Діючі речовини: Сорафеніб
Нексавар таблетки, вкриті оболонкою, 200 мг
Чому використовується Нексавар? Для чого це?
Нексавар використовується для лікування гепатокарциноми.
Нексавар також використовується для лікування раку нирки (прогресуюча нирково -клітинна карцинома), коли він знаходиться на запущеній стадії і коли стандартна терапія не допомогла зупинити його або вважається непридатною.
Нексавар використовується для лікування раку щитовидної залози (диференційований рак щитовидної залози).
Нексавар є так званим інгібітором мультикіназ. Він працює, уповільнюючи темпи росту ракових клітин і блокуючи кровопостачання, що дозволяє раковим клітинам рости.
Протипоказання Коли Нексавар не слід застосовувати
Не приймайте Нексавар
- якщо у вас алергія на сорафеніб або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Нексавар
Перед тим, як приймати Нексавар, поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом.
Особливо обережно з Nexavar
- Якщо виникають проблеми зі шкірою. Нексавар може викликати висипання та шкірні реакції, особливо на руках і ногах. Зазвичай ці наслідки може лікувати лікар. В іншому випадку лікар може припинити лікування або зовсім припинити його.
- Якщо у вас високий кров'яний тиск. Нексавар може викликати підвищення артеріального тиску; Ваш лікар буде регулярно перевіряти Ваш артеріальний тиск і може призначити ліки для лікування високого тиску.
- Якщо у вас проблеми з кровотечею або якщо ви приймаєте варфарин або фенпрокомон. Лікування препаратом Нексавар може призвести до збільшення ризику кровотечі. Якщо ви приймаєте варфарин або фенпрокомон, ліки, що розріджують кров для запобігання утворенню тромбів, може підвищитися ризик кровотечі.
- Якщо у вас болі в грудях або проблеми з серцем. Ваш лікар може вирішити припинити лікування або повністю його припинити.
- Якщо у вас є серцеві розлади, такі як «порушення електричного сигналу, що називається« подовженням QT ».
- Якщо ви збираєтесь робити або щойно зробили операцію. Нексавар може вплинути на загоєння ран. Якщо ви збираєтесь на операцію, ваше лікування препаратом Нексавар, ймовірно, буде припинено. Тоді ваш лікар вирішить, коли приймати його назад.
- Якщо Ви отримуєте лікування іринотеканом або доцетакселом, які також є ліками від раку, Нексавар може посилити ефекти та особливо побічні ефекти цих ліків.
- Якщо ви приймаєте неоміцин або інші антибіотики. Ефективність Nexavar може бути знижена - якщо у вас тяжка печінкова недостатність. Ви можете посилити побічні ефекти під час прийому цього препарату.
- Якщо у вас знижена функція нирок. Ваш лікар буде контролювати ваш водно -електролітний баланс.
- Родючість. Нексавар може знизити фертильність як у чоловіків, так і у жінок. Якщо це стосується вас, зверніться до лікаря.
- Під час лікування може виникнути перфорація шлунково -кишкового тракту (див. Розділ 4: Можливі побічні ефекти). У цьому випадку лікар припинить лікування.
- Якщо у вас рак щитовидної залози, ваш лікар перевірить рівень кальцію та гормонів щитовидної залози у вашій крові.
Скажіть своєму лікарю, якщо що -небудь із зазначеного стосується вас. Вам може знадобитися лікування цих проблем, або ваш лікар може змінити дозу Нексавару або зовсім припинити лікування (див. Також розділ 4: Можливі побічні ефекти).
Діти та підлітки
Нексавар ще не вивчався у дітей та підлітків.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Нексавару
Деякі ліки можуть впливати на Нексавар або впливати на нього. Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли приймати будь -які ліки з цього списку або будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта:
- Рифампіцин, неоміцин або інші ліки, що використовуються для лікування інфекцій (антибіотики)
- Hypericum perforatum, також відомий як «звіробій», трав’яний засіб від депресії
- Фенітоїн, карбамазепін або фенобарбітал, лікування епілепсії та інших захворювань
- Дексаметазон, кортикостероїд, який використовується при різних захворюваннях
- Варфарин або фенпрокомон, антикоагулянти, що використовуються для запобігання утворенню тромбів
- Доксорубіцин, капецитабін, доцетаксел, паклітаксел та іринотекан, які використовуються при лікуванні раку.
- Дигоксин, що використовується для лікування легкої або помірної серцевої недостатності
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Уникайте вагітності під час лікування препаратом Нексавар. Якщо ви дітородного віку, ви повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час лікування препаратом Нексавар. Якщо ви завагітніли під час лікування препаратом Нексавар, негайно повідомте лікаря, який прийме рішення про продовження або припинення лікування.
Не слід годувати дитину груддю під час лікування препаратом Нексавар, оскільки цей препарат може перешкоджати росту та розвитку вашої дитини.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Немає підстав вважати, що Nexavar вплине на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Нексавар: дозування
Рекомендована доза Nexavar для дорослих - дві таблетки по 200 мг двічі на день.
Вони відповідають добовій дозі 800 мг або чотирьом таблеткам на день. Приймайте таблетки Нексавар зі склянкою води, між прийомами їжі або з їжею з низьким або середнім вмістом жиру. Не приймайте цей препарат з дуже жирною їжею, оскільки це може знизити їх ефективність. Якщо ви плануєте їсти дуже жирну їжу, приймайте таблетки принаймні за 1 годину до або через 2 години після обіду. Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо ви не впевнені, зверніться до лікаря або фармацевта.
Важливо приймати цей препарат щодня приблизно в один і той же час для підтримки постійної концентрації в крові.
Цей лікарський засіб зазвичай приймають до тих пір, поки відзначаються клінічні переваги та відсутні нестерпні побічні ефекти.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Нексавару
Якщо ви прийняли більше Нексавару, ніж слід
Негайно повідомте лікаря, якщо ви або хтось інший прийняв більшу дозу, ніж призначена. Вживання занадто великої кількості препарату Нексавар підвищує ймовірність або серйозність побічних ефектів, особливо діареї та шкірних реакцій. Ваш лікар може сказати вам припинити прийом цього ліки.
Якщо ви забули прийняти Нексавар
Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її, як тільки пригадаєте. Якщо у вашої наступної дози зовсім мало часу, забудьте пропущену дозу і продовжуйте приймати частоту
Побічні ефекти Які побічні ефекти Nexavar
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Це ліки також може змінити результати деяких аналізів крові.
Дуже поширені:
може вразити більш ніж 1 з 10 осіб
- діарея
- нездужання (нудота)
- відчуття слабкості або втоми (втома)
- біль (включаючи біль у роті, животі, головний біль, біль у кістках, біль при раку)
- випадання волосся (алопеція)
- почервоніння або біль у долонях або підошвах ніг (шкірна реакція рук-ніг)
- свербіж або висип
- Він смикався
- кровотеча (включаючи крововилив у мозок, стінки кишечника та дихальні шляхи)
- високий кров'яний тиск або підвищення артеріального тиску (гіпертонія)
- інфекції
- втрата апетиту (анорексія)
- запор
- біль у суглобах (артралгія)
- лихоманка
- втрата ваги
- сухість шкіри
Поширені:
може вразити до 1 з 10 осіб
- грипоподібна хвороба
- розлад травлення (диспепсія)
- утруднене ковтання (дисфагія)
- запалення або сухість у роті, біль у мові (стоматит та запалення слизової оболонки)
- низький рівень кальцію в крові (гіпокальціємія)
- низький рівень калію в крові (гіпокаліємія)
- м’язовий біль (міалгія)
- порушення чутливості пальців рук і ніг, включаючи поколювання та оніміння (периферична сенсорна нейропатія)
- депресія
- проблеми з ерекцією (імпотенція)
- зміни голосу (дисфонія)
- прищі
- запалена, суха або лущиться шкіра (дерматит, лущення шкіри)
- серцева недостатність
- серцевий напад (інфаркт міокарда) або біль у грудях
- шум у вухах (дзвін у вухах)
- ниркова недостатність
- високий рівень білка в сечі (протеїнурія)
- загальна слабкість або втрата сили (астенія)
- зменшення кількості лейкоцитів (лейкопенія та нейтропенія)
- зменшення кількості еритроцитів (анемія)
- низька кількість тромбоцитів у крові (тромбоцитопенія)
- запалення волосяних фолікулів (фолікуліт)
- зниження активності щитовидної залози (гіпотиреоз)
- низький рівень натрію в крові (гіпонатріємія)
- зміни смаку (дисгевзія)
- почервоніння обличчя та часто інших ділянок шкіри (почервоніння)
- нежить (нежить)
- печія (гастроезофагеальна рефлюксна хвороба)
- рак шкіри (кератоакантома / плоскоклітинний рак шкіри)
- потовщення зовнішнього шару шкіри (гіперкератоз)
- раптове мимовільне скорочення м’язів (м’язові спазми)
Нечасто:
може вразити до 1 на 100 осіб
- запалення шлунка (гастрит)
- біль у животі (животі) внаслідок панкреатиту, запалення жовчного міхура та / або жовчних проток
- пожовтіння шкіри або очей (жовтяниця), спричинене високим вмістом жовчних пігментів (гіпербілірубінемія)
- реакції алергічного типу (включаючи шкірні реакції та кропив’янку)
- зневоднення
- збільшення грудей (гінекомастія)
- утруднене дихання (захворювання легенів)
- екзема
- надмірна активність щитовидної залози (гіпертиреоз)
- множинні висипання на шкірі (мультиформна еритема)
- гіпертонія
- перфорація шлунково -кишкового тракту
- оборотний набряк у задній частині мозку, який може бути пов’язаний з головним болем, зміною свідомості, судомами та зоровими симптомами, включаючи втрату зору (задня оборотна лейкоенцефалопатія)
- раптова, важка алергічна реакція (анафілактична реакція)
Рідкісні:
може вразити до 1 з 1000 осіб
- алергічна реакція з набряком шкіри (наприклад, обличчя, язика), що може спричинити утруднення дихання та ковтання (ангіоневротичний набряк)
- аномальний серцевий ритм (подовження інтервалу QT)
- Запалення печінки, яке може спричинити нудоту, блювоту, біль у животі та жовтяницю (медикаментозний гепатит)
- «висип, схожа на сонячні опіки на шкірі, яка раніше зазнавала променевої терапії, і може бути важкою (актинічний дерматит)
- важкі реакції шкіри та / або слизових оболонок, які можуть включати хворобливі пухирі та лихоманку, з відшаруванням великих ділянок шкіри (синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз)
- аномальне пошкодження м’язів, яке може призвести до проблем з нирками (рабдоміоліз)
- пошкодження нирок, що спричиняє втрату великої кількості білка в сечі (нефротичний синдром)
- запалення кровоносних судин шкіри, яке може проявлятися у вигляді висипу (лейкоцитокластичний васкуліт)
Невідомо:
частоту неможливо оцінити за наявними даними
- порушення роботи мозку, що може бути пов'язано, наприклад, з сонливістю, змінами в поведінці або сплутаністю свідомості (енцефалопатія)
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці після EXP та на кожному блістері після EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Не зберігайте цей препарат при температурі вище 25 ° C.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Нексавар
- Діюча речовина - сорафеніб. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг сорафенібу (у вигляді тозилату).
- Інші інгредієнти: Ядро таблетки: кроскармелоза натрію, целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, лаурилсульфат натрію та стеарат магнію. Покриття таблеток: гіпромелоза, макрогол, діоксид титану (E 171) та червоний оксид заліза (E 172)
Як виглядає Нексавар та вміст упаковки
Нексавар 200 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, червоного кольору і круглі, з хрестиком Баєра з одного боку та "200" з іншого боку. Вони представлені у картонній упаковці по 112 таблеток, що містять чотири прозорі календарні блістери по 28 таблеток у кожній.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
NEXAVAR 200 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг сорафенібу (у вигляді тозилату).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Червоні, круглі, двоопуклі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, позначені хрестом Байєра з одного боку та "200" з іншого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Гепатокарцинома
Нексавар призначений для лікування гепатоцелюлярної карциноми (див. Розділ 5.1).
Нирково -клітинна карцинома
Нексавар показаний для лікування пацієнтів з прогресуючою нирково-клітинною карциномою, які не пройшли попередню терапію інтерфероном альфа або інтерлейкіном-2, або які вважаються непридатними для такої терапії.
Диференційований рак щитовидної залози
Нексавар призначений для лікування пацієнтів з місцево -поширеним або метастатичним, прогресуючим, радіойод -рефрактерним диференційованим раком щитовидної залози (папілярний / фолікулярний / клітина Гюртля).
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом Нексавар повинно проходити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинної терапії.
Дозування
Рекомендована доза Нексавару для дорослих становить 400 мг сорафенібу (дві таблетки по 200 мг) двічі на день (що еквівалентно загальній добовій дозі 800 мг).
Лікування слід продовжувати до тих пір, поки спостерігається клінічна користь, або до появи неприйнятних токсичних речовин.
Корекція дозування
Лікування підозрюваних побічних реакцій може вимагати тимчасової перерви або зменшення дози терапії сорафенібом.
Коли під час лікування гепатоцелюлярної карциноми потрібно зменшення дози (гепатоцелюлярну карциному, HCC) та нирково -клітинний рак (нирково -клітинний рак(RCC), дозу Нексавару слід зменшити до двох таблеток сорафенібу по 200 мг один раз на день (див. Розділ 4.4).
Коли під час лікування диференційованого раку щитовидної залози потрібно зменшити дозу (диференційована карцинома щитовидної залози(DTC), дозу Нексавару слід зменшити до 600 мг сорафенібу на день у розділених дозах (дві таблетки по 200 мг та одна таблетка 200 мг з інтервалом у дванадцять годин).
Якщо потрібно подальше зменшення дози, Нексавар можна зменшити до 400 мг сорафенібу на день у розділених дозах (дві таблетки по 200 мг з інтервалом у дванадцять годин), а при необхідності-ще до однієї таблетки 200 мг один раз на день Після поліпшення негематологічного стану побічні реакції, дозу Нексавару можна збільшити.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність Nexavar у дітей старшого віку та підлітків
Літнє населення
Для літнього населення (пацієнтів старше 65 років) коригування дози не потрібне.
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю коригування дози не потрібне. Дані щодо пацієнтів на діалізі відсутні (див. Розділ 5.2).
Пацієнтам з ризиком ниркової недостатності доцільно контролювати водно -електролітний баланс.
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з печінковою недостатністю А або В (легкого та помірного ступеня) за шкалою Чайлд -П’ю (легкого та помірного ступеня) печінкова корекція не потрібна. Немає даних про пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю за шкалою Чарльза П’ю (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Спосіб введення
Для перорального застосування
Сорафеніб слід вводити між прийомами їжі або з їжею з низьким або помірним вмістом жиру. Якщо пацієнт має намір вживати їжу з високим вмістом жиру, таблетки сорафенібу слід приймати принаймні за одну годину до їди або через дві години. Таблетки слід ковтати, запиваючи склянкою води.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Дерматологічна токсичність
Реакція шкіри рук-ніг (долонно-підошовна еритродизестезія) e висип є найбільш поширеними побічними реакціями на сорафеніб. Висип і реакція на шкіру рук і ніг зазвичай 1 і 2 ступеня, згідно з i Загальні критерії токсичності (CTC), і зазвичай з’являються протягом перших шести тижнів лікування сорафенібом. Лікування дерматологічної токсичності може включати місцеву терапію для полегшення симптомів, тимчасове припинення лікування та / або зміну дози сорафенібу, або у важких або тривалих випадках остаточне припинення його застосування (див. Розділ 4.8).
Гіпертонія
У пацієнтів, які отримували сорафеніб, спостерігалася вища частота артеріальної гіпертензії, яка зазвичай була легкою до помірної, виникала на ранніх стадіях лікування та відповідала стандартній антигіпертензивній терапії. Артеріальний тиск слід регулярно контролювати і при необхідності лікувати відповідно до сучасної медичної практики. У разі важкої або стійкої гіпертензії або гіпертонічного кризу, незважаючи на початок антигіпертензивної терапії, рекомендується розглянути можливість остаточного припинення застосування сорафенібу (див. Розділ 4.8).
Крововилив
Ризик кровотечі може збільшитися після введення сорафенібу. Якщо епізод кровотечі потребує медичного втручання, рекомендується розглянути можливість остаточного припинення застосування сорафенібу (див. Розділ 4.8).
Ішемія серця та / або інфаркт
У подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні (дослідження 1, див. Розділ 5.1) частота інфаркту серця або ішемії на початку лікування була вищою у групі сорафенібу (4,9%), ніж у групі лікування. У дослідженні 3 (див. Розділ 5.1) частота інфаркту серця або ішемії, що почалася після лікування, становила 2,7% у пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 1,3% у пацієнтів, які отримували плацебо. Пацієнти з нестабільною ішемічною хворобою серця або з нещодавнім інфарктом міокарда були виключені з цих досліджень. Необхідно тимчасово або назавжди припинити лікування сорафенібом у пацієнтів, у яких розвивається серцева ішемія та / або інфаркт (див. Розділ 4.8).
Подовження інтервалу QT
Було показано, що сорафеніб подовжує інтервал QT / QTc (див. Розділ 5.1), що може призвести до збільшення ризику шлуночкової аритмії. Синдром, пацієнти, які отримують високу кумулятивну дозу антрациклінів, пацієнти, які приймають певні антиаритмічні препарати або інші препарати, що можуть призвести до подовження інтервалу QT, та ті, що мають електролітні порушення, наприклад, гіпокаліємію, гіпокальціємію або гіпомагніємію. під час лікування слід проводити вимірювання електролітів (магнію, калію та кальцію).
Перфорація шлунково -кишкового тракту
Перфорація шлунково -кишкового тракту - нечаста подія, про яку повідомлялося менше ніж у 1% пацієнтів, які приймали сорафеніб. У деяких випадках не було зв’язку з очевидною внутрішньочеревною пухлиною. У разі перфорації шлунково -кишкового тракту введення сорафенібу слід припинити (див. Розділ 4.8).
Порушення функції печінки
Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (C за Чайлдом П’ю) відсутні. У таких пацієнтів експозиція може бути збільшена, оскільки сорафеніб виводиться переважно через печінку (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Одночасний прийом варфарину
Рідкісні епізоди кровотечі або збільшення МНВ (Міжнародна нормалізована
Співвідношення) були зареєстровані у деяких пацієнтів, які приймали варфарин під час терапії сорафенібом. Пацієнтів, які перебувають на терапії варфарином або фенпрокумоном, слід регулярно контролювати на предмет зміни протромбінового часу, МНВ або клінічно значущих епізодів кровотеч (див. Розділи 4.5 та 4.8).
Ускладнення при загоєнні ран
Офіційних досліджень впливу сорафенібу на загоєння ран не проводилося. Тимчасове припинення лікування сорафенібом рекомендується з запобіжних причин у пацієнтів, які перенесли важку операцію. Клінічний досвід щодо відновлення терапії після важкої операції обмежений. Тому рішення про відновлення терапії сорафенібом після важкої операції має ґрунтуватися на клінічній оцінці адекватного загоєння ран.
Літнє населення
Повідомлялося про випадки ниркової недостатності. Тому слід розглянути можливість моніторингу функції нирок.
Взаємодія між препаратами
Рекомендується бути обережним при введенні сорафенібу з речовинами, які метаболізуються та / або виводяться переважно шляхом UGT1A1 (наприклад, іринотекан) або UGT1A9 (див. Розділ 4.5).
Рекомендується обережність у разі одночасного застосування сорафенібу та доцетакселу (див. Розділ 4.5).
Поєднання з неоміцином або іншими антибіотиками, здатними викликати серйозні екологічні порушення в мікрофлорі ШКТ, може призвести до зниження біодоступності сорафенібу (див. Розділ 4.5). Перед початком слід оцінити ризик зниження концентрації сорафенібу в плазмі крові. курс лікування антибіотиками.
Вища смертність спостерігалася у пацієнтів з плоскоклітинним раком легенів, які отримували сорафеніб у поєднанні з хіміотерапією на основі платини.
У двох рандомізованих клінічних випробуваннях, які вивчали пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (Недрібноклітинний рак легенів, NSCLC), коефіцієнт ризику (HR) для загальної виживаності у підгрупі пацієнтів з плоскоклітинним раком легенів становив 1,81 (95% ДІ 1,19, 2,74) у пацієнтів, які отримували сорафеніб на додаток до терапії паклітакселом / карбоплатином та 1,22 (95% ДІ 0,82; 1,80) у пацієнтів, які отримували сорафеніб на додаток до терапії гемцитабіном / цисплатином. Переважної причини смерті не спостерігалося, однак у пацієнтів, які отримували сорафеніб на додаток до терапії на основі платини, спостерігалася підвищена частота дихальної недостатності, кровотечі та інфекції.
Застереження щодо патології
Диференційована карцинома щитовидної залози (DTC)
Перед початком лікування лікарям рекомендується ретельно оцінити прогноз пацієнта на основі максимального розміру ураження (див. Розділ 5.1), симптомів, пов’язаних із захворюванням (див. Розділ 5.1) та швидкості прогресування.
Лікування підозрюваних побічних реакцій на ліки може вимагати «тимчасової перерви або зменшення дози терапії сорафенібом. У дослідженні 5 (див. Розділ 5.1) 37% пацієнтів тимчасово припинили терапію і 35% зменшили дозу вже на початку 1 -го курсу лікування сорафенібом.
Зниження дози було лише частково ефективним для купірування побічних реакцій. Тому рекомендується повторна оцінка користі та ризику з урахуванням протипухлинної активності та переносимості.
Крововилив у DTC
Через потенційний ризик кровотечі, трахеальну, бронхіальну та стравохідну інфільтрацію слід лікувати місцевою терапією перед введенням сорафенібу пацієнтам з DTC.
Гіпокальціємія у DTC
При застосуванні сорафенібу у пацієнтів з DTC рекомендується ретельний моніторинг рівня кальцію в крові. У клінічних випробуваннях гіпокальціємія була частішою та важчою у пацієнтів з DTC, особливо у пацієнтів з анамнезом гіпопаратиреозу, порівняно з пацієнтами з нирково -клітинною карциномою або гепатокарциномою. Гіпокальціємія 3 та 4 ступеня проявлялася у 6,8% та 3,4% пацієнти з DTC, які отримували сорафеніб (див. розділ 4.8). Важку гіпокальціємію слід виправити, щоб запобігти таким ускладненням, як подовження інтервалу QT або torsades de pointes (див. Розділ про подовження інтервалу QT).
Пригнічення ТТГ у DTC
У дослідженні 5 (див. Розділ 5.1) спостерігалося підвищення рівня ТТГ більш ніж на 0,5 мОд / л у пацієнтів, які отримували сорафеніб. При застосуванні сорафенібу у пацієнтів з DTC рекомендується ретельний моніторинг рівня ТТГ.
Нирково -клітинна карцинома
Пацієнти високого ризику, визначені прогностичною групою MSKCC (Меморіальний онкологічний центр Слоуна Кеттерінга), не були включені до клінічного дослідження III фази щодо нирково-клітинної карциноми (див. дослідження 1 у розділі 5.1), і співвідношення користі та ризику у цих пацієнтів не встановлено.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Індуктори метаболічних ферментів
Введення рифампіцину протягом 5 днів до введення одноразової дози сорафенібу призвело до середнього зниження AUC сорафенібу на 37%. Інші індуктори CYP3A4 та / або глюкуронідації (наприклад, hypericum perforatum також відомий як "звіробій", фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал та дексаметазон) може збільшити метаболізм сорафенібу і тим самим зменшити його концентрацію.
Інгібітори CYP3A4
Кетоконазол, потужний інгібітор CYP3A4, що вводиться один раз на день протягом 7 днів здоровим чоловікам -добровольцям, не змінював середньої AUC одноразової дози сорафенібу 50 мг. Ці дані свідчать про те, що клінічна фармакокінетична взаємодія сорафенібу з інгібіторами CYP3A4 малоймовірна.
Субстрати CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9
В пробірці сорафеніб інгібує CYP2B6, CYP2C8 та CYP2C9 з майже однаковою дією. Однак у клінічних фармакокінетичних дослідженнях одночасне застосування сорафенібу 400 мг двічі на день з циклофосфамідом, субстратом CYP2B6, або паклітакселом, субстратом CYP2C8, не призвело до клінічно значущого пригнічення. Ці дані свідчать про те, що сорафеніб у рекомендованій дозі 400 мг двічі на день, може не бути інгібітором в природних умовах CYP2B6 або CYP2C8.
Крім того, одночасне лікування сорафенібом та варфарином, субстратом CYP2C9, не призвело до зміни середнього значення PT-INR порівняно з плацебо. Тому також існує ризик "гальмування" в природних умовах клінічно значущий CYP2C9 сорафенібом можна вважати низьким. Однак у пацієнтів, які приймають варфарин або фенпрокумон, слід регулярно контролювати МНВ (див. Розділ 4.4).
Субстрати CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19
Одночасне застосування сорафенібу та мідазоламу, декстрометорфану чи омепразолу, які є субстратами для цитохромів CYP3A4, CYP2D6 та CYP2C19, відповідно не впливало на вплив цих агентів. Це свідчить про те, що сорафеніб не є ні інгібітором, ні індуктором цих ізоферментів. цитохрому Р450, тому клінічні фармакокінетичні взаємодії сорафенібу з субстратами цих ферментів малоймовірні.
Підкладки UGT1A1 та UGT1A9
В пробірці, сорафеніб інгібував глюкуронізацію за допомогою UGT1A1 та UGT1A9. Клінічна значимість цього висновку невідома (див. Нижче та розділ 4.4).
Освіта в пробірці про індукцію ферментів системи CYP
Активність CYP1A2 та CYP3A4 не змінювалася після впливу сорафенібу на культури гепатоцитів людини, що свідчить про те, що сорафеніб навряд чи буде індуктором CYP1A2 та CYP3A4.
Субстрати для P-gp
В пробірці, було показано, що сорафеніб інгібує транспортний білок р-глікопротеїн (P-gp). У разі супутнього лікування сорафенібом не можна виключити збільшення концентрації субстратів P-gp у плазмі, таких як дигоксин.
Асоціація з іншими протипухлинними засобами
У клінічних дослідженнях сорафеніб вводили разом з низкою інших протипухлинних засобів у їх загальноприйнятій дозуванні, включаючи гемцитабін, цисплатин, оксаліплатин, паклітаксел, карбоплатин, капецитабін, доксорубіцин, іринотекан, доцетаксел та циклофосфамід. Сорафеніб не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику гемцитабіну, цисплатину, карбоплатину, оксаліплатину або циклофосфаміду.
Паклітаксел / карбоплатин
• Введення паклітакселу (225 мг / м2) та карбоплатину (AUC = 6) із сорафенібом (≤ 400 мг двічі на день) з 3-денною перервою в застосуванні сорафенібу (попередні два дні та день введення паклітакселу / карбоплатину) ), не мали значного впливу на фармакокінетику паклітакселу.
• Одночасне застосування паклітакселу (225 мг / м2, 1 раз на 3 тижні) та карбоплатину (AUC = 6) із сорафенібом (400 мг двічі на день без переривання прийому сорафенібу) призвело до збільшення експозиції сорафенібу на 47%, на 29% збільшення експозиції паклітакселу та 50% збільшення експозиції паклітакселу 6-ОН.На фармакокінетику карбоплатину це не вплинуло.
Ці дані вказують на те, що коригування дози не потрібне при одночасному застосуванні паклітакселу та карбоплатину із сорафенібом з 3-денною перервою в застосуванні сорафенібу (за два дні до та за день введення паклітакселу / карбоплатину). Зверніть увагу на клінічну значимість збільшення експозиції сорафенібу та паклітакселу незабаром після одночасного застосування сорафенібу без переривання дозування.
Капецитабін
Одночасне застосування капецитабіну (750-1050 мг / м2 двічі на день, 1-14 днів кожні 21 день) та сорафенібу (200 або 400 мг двічі на день без переривання прийому) не призвело до значних змін у експозиції сорафенібу, але Збільшення експозиції капецитабіну на 50% та збільшення експозиції 5-ФУ на 0-52%. Клінічна значимість цих невеликих, помірних збільшенням експозиції 5-ФУ невідома. Капецитабін та 5-ФУ при одночасному застосуванні з сорафенібом
Доксорубіцин / Іринотекан
Одночасне лікування сорафенібом призвело до збільшення AUC доксорубіцину на 21%. При одночасному застосуванні з іринотеканом, метаболіт якого SN-38 згодом метаболізується шляхом UGT1A1, спостерігалося збільшення AUC SN-38 на 67-120%. 26 - 42% в AUC іринотекану ". Клінічна значимість цих даних невідома (див. Розділ 4.4).
Доцетаксел
Доцетаксел (доза 75 або 100 мг / м2 кожні 21 день), що вводиться одночасно з сорафенібом (200 мг або 400 мг двічі на день у 2–19 день 21-денного курсу терапії з перервою на 3 дні, що відповідає доцетакселу) введення) призвело до збільшення AUC та Cmax доцетакселу відповідно на 36-80% та 16-32% .При одночасному застосуванні із сорафенібом та доцетакселом рекомендується бути обережним (див. розділ 4.4).
Асоціація з іншими агентами
Неоміцин
Поєднання з неоміцином, несистемним протимікробним засобом, що використовується для викорінення шлунково-кишкової флори, перешкоджає ентерогепатичній рециркуляції сорафенібу (див. Розділ 5.2, «Біотрансформація та метаболізм»), що призводить до зменшення впливу сорафенібу. У здорових добровольців, які отримували лікування неоміцином протягом 5 днів середня експозиція сорафенібу зменшилася на 54%. Вплив інших антибіотиків не вивчався, але, швидше за все, буде залежати від їх здатності впливати на мікроорганізми з активністю глюкуронідази.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Немає даних про застосування сорафенібу у вагітних жінок. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи вади розвитку (див. Розділ 5.3). Було показано, що сорафеніб та його метаболіти проникають через плаценту у щурів. І очікується, що сорафеніб спричинить шкідливі наслідки Сорафеніб не слід застосовувати під час вагітності, якщо це не є явною необхідністю, і лише після ретельного обдумування потреб матері та ризику для плода.
Жінки дітородного віку під час лікування повинні використовувати ефективні засоби контрацепції.
Час годування
Невідомо, чи виділяється сорафеніб у жіноче молоко. У тварин сорафеніб та / або його метаболіти виділяються з молоком. Оскільки сорафеніб може погіршити ріст та розвиток новонародженого (див. Розділ 5.3), жінкам слід припинити грудне вигодовування під час лікування сорафенібом.
Родючість
Дослідження на тваринах показують, що сорафеніб може погіршити фертильність чоловіків і жінок (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати автомобілем або працювати з механізмами не проводилося. Немає підстав вважати, що сорафеніб впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Найважливішими серйозними побічними реакціями були ішемія та інфаркт міокарда, перфорація шлунково -кишкового тракту, лікарський гепатит, крововилив та гіпертонія або гіпертонічний криз.
Найбільш поширеними побічними реакціями були діарея, астенія, алопеція, інфекція, шкірні реакції рук і ніг (відповідні в MedDRA «синдрому долонно-підошовної еритродизестезії») та висип.
Побічні реакції, про які повідомлялося під час різних клінічних випробувань або постмаркетингового застосування, перераховані в таблиці 1, відсортовані за MedDRA та частотою. Частоти визначаються таким чином: дуже часто (≥1 / 10), часто (≥1 / 100,
У кожному класі частоти небажані ефекти представлені в порядку спадання за ступенем тяжкості.
Таблиця 1: Загальні побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів у різних клінічних дослідженнях або при постмаркетинговому застосуванні.
* Побічні реакції можуть бути небезпечними для життя або смертельними. Ці події є або рідкісними, або рідше, ніж рідкісні.
** Реакція шкіри рук і ніг відповідає синдрому долонно-підошовної еритродизестезії у MedDRA
Дізнайтеся більше про деякі побічні реакції
Застійна серцева недостатність
у клінічному дослідженні, спонсорованому компанією, застійна серцева недостатність повідомлялася як побічна подія у 1,9% пацієнтів, які отримували сорафеніб (N = 2276). У дослідженні 11213 (RCC) побічні ефекти, що супроводжуються застійною серцевою недостатністю, були зареєстровані у 1,7% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 0,7% пацієнтів, які отримували плацебо. У дослідженні 100554 (HCC) такі події були зареєстровані у 0,99% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 1,1% пацієнтів, які отримували плацебо.
Додаткова інформація для особливих груп населення
У клінічних дослідженнях деякі побічні реакції на лікарські засоби, такі як реакція шкіри рук і ніг, діарея, алопеція, втрата ваги, гіпертонія, гіпокальціємія та кератоакантома / плоскоклітинний рак шкіри, мали значно вищу частоту у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози порівняно з пацієнтами включені в дослідження ниркової або гепатоцелюлярної клітинної карциноми.
Зміни лабораторних досліджень у пацієнтів з ГХК (дослідження 3) та РКК (дослідження 1)
Дуже часто повідомлялося про збільшення ліпази та амілази. Підвищення ліпази 3 або 4 ступеня Загальні критерії токсичностіПобічні дії (CTCAE) траплялися у 11% та 9% пацієнтів у групі сорафенібу у дослідженні 1 (RCC) та дослідженні 3 (HCC) відповідно, проти 7% та 9% пацієнтів у групі сорафенібу. Підвищення рівня 4 амілази спостерігалося у 1% та 2% пацієнтів у групі сорафенібу у дослідженні 1 та дослідженні 3 відповідно, проти 3% пацієнтів у обох групах плацебо.Клінічний панкреатит був зареєстрований у 2 з 451 пацієнта, які отримували лікування сорафенібом (ступінь 4 CTCAE) у дослідженні 1, у 1 з 297 пацієнтів, які отримували сорафеніб (ступінь 2 CTCAE) у дослідженні 3, і у 1 з 451 пацієнта (клас 2 CTCAE) з плацебо у дослідженні 1.
Гіпофосфатемія є дуже поширеним лабораторним результатом і спостерігалася у 45% та 35% пацієнтів, які отримували сорафеніб у дослідженні 1 та дослідженні 3 відповідно, проти 12% та 11% пацієнтів, які отримували плацебо відповідно. Гіпофосфатемія 3 ступеня CTCAE (1-2 мг / дл) спостерігалася у дослідженні 1 у 13% пацієнтів, які отримували сорафеніб, і у 3% пацієнтів, які отримували плацебо, тоді як у дослідженні 3 це траплялося у 11% пацієнтів, які отримували сорафеніб та у 2% пацієнтів, які отримували плацебо
Лабораторні відхилення 3 або 4 ступеня CTCAE, включаючи лімфопенію та нейтропенію, спостерігалися у ≥ 5% пацієнтів, які отримували сорафеніб.
Гіпокальціємія спостерігалася у 12% та 26,5% пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з 7,5% та 14,8% пацієнтів у групі плацебо у дослідженні 1 та дослідженні 3 відповідно. Випадки гіпокальціємії були легкими (ступінь CTCAE 1 та 2). Гіпокальціємія CTCAE 3 ступеня (6,0 - 7,0 мг / дл) спостерігалася у 1,1% та 1,8% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та у 0,2% та 1,1% пацієнтів у групі плацебо, а також гіпокальціємія CTCAE 4 ступеня (
У дослідженнях 1 та 3 зниження калію спостерігалося у 5,4% та 9,5% пацієнтів, які отримували сорафеніб відповідно, порівняно з 0,7% та 5,9% пацієнтів, які отримували плацебо. Більшість випадків гіпокаліємії були легкими (ступінь CTCAE 1). У цих дослідженнях гіпокаліємія CTCAE 3 ступеня спостерігалася у 1,1% та 0,4% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 0,2% та 0,7% пацієнтів у групі плацебо. Випадки гіпокаліємії CTCAE 4 ступеня.
Зміни лабораторних досліджень у пацієнтів з DTC (дослідження 5)
Гіпокальціємія спостерігалася у 35,7% пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з 11,0% пацієнтів у групі плацебо. Більшість випадків гіпокальціємії були легкими по тяжкості. Гіпокальціємія CTCAE 3 ступеня виникала у 6,8% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 1,9% пацієнтів у групі плацебо, тоді як гіпокальціємія CTCAE 4 ступеня-у 3,4% пацієнтів, які отримували сорафеніб, та у 1,0% пацієнтів у групі плацебо.
Інші клінічно значущі лабораторні зміни, що спостерігаються у дослідженні 5, наведені в таблиці 2.
Таблиця 2: Виниклі після лікування лабораторні аномалії, про які повідомлялося у пацієнтів з DTC (дослідження 5) у подвійній сліпій фазі
* Загальні термінологічні критерії несприятливих подій (CTCAE), версія 3.0
** Етіологія гіпофосфатемії, пов’язаної з сорафенібом, невідома.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють безперервно контролювати співвідношення користь / ризик лікарського засобу. : www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
Специфічних методів лікування у разі передозування сорафенібом немає. Найвища клінічно вивчена доза сорафенібу становить 800 мг двічі на день. Побічними явищами, що спостерігалися після застосування цієї дози, були переважно діарея та дерматологічні реакції. При підозрі на передозування застосування сорафенібу слід припинити і при необхідності розпочати підтримуючу терапію.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби, інгібітори протеїнкінази.
Код ATC: L01XE05.
Сорафеніб-інгібітор кінази, який продемонстрував як антипроліферативні, так і антиангіогенні властивості в пробірці та в природних умовах.
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти
Сорафеніб - інгібітор кінази, який пригнічує проліферацію ракових клітин в пробірці. Сорафеніб пригнічує ріст широкого спектра пухлин людини, трансплантованих мишам-атимікам, що також призводить до зменшення пухлинного ангіогенезу. 3) і в кровоносних судинах пухлини (CRAF, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-ß). Кінази RAF-це серин / треонінкінази, тоді як c-KIT, FLT-3, VEGFR-2, VEGFR-3 та PDGFR-Ã-рецепторні тирозинкінази.
Клінічна ефективність
Безпеку та клінічну ефективність сорафенібу вивчали у пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (гепатоцелюлярну карциному(HCC), у пацієнтів з прогресуючою нирково -клітинною карциномою (нирково -клітинний рак, RCC) та у пацієнтів з диференційованим раком щитовидної залози (диференційована карцинома щитовидної залози, DTC).
Гепатокарцинома
Дослідження 3 (дослідження 100554) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим, міжнародним клінічним дослідженням ІІІ фази для 602 пацієнтів з гепатоцелюлярним раком. Вихідні демографічні показники та характеристики захворювання були порівнянними між групами сорафенібу та плацебо щодо класифікації Естонської кооперативної онкологічної групи (ECOG) (ступінь 0: 54% проти 54%; ступінь 1: 38% проти 39%; ступінь 2: 8% проти 7%), до класифікації TNM (етап I:
Дослідження було закрито після того, як запланований проміжний аналіз загального виживання (ОС) перевищив заздалегідь визначену межу ефективності. Цей аналіз ОС показав статистично значуще збільшення ОС у пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (ЧСС: 0,69, р = 0,00058, див. Таблицю 3).
У цьому дослідженні дані щодо пацієнтів з печінковою недостатністю В за шкалою Чайлд -П’ю обмежені, і до них було включено лише одного пацієнта за шкалою Чарльза -П’ю.
Таблиця 3: Результати ефективності дослідження 3 (дослідження 100554) при гепатокарциномі
CI = Довірчий інтервал, HR = Коефіцієнт небезпеки (сорафеніб у порівнянні з плацебо)
* статистично значуще, оскільки значення p було нижче граничної межі відсічення O ", встановленої на рівні 0,0077
** незалежний рентгенологічний огляд
Друге, міжнародне, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження III фази (дослідження 4, 11849) оцінило клінічну користь сорафенібу у 226 пацієнтів з прогресуючим раком печінки. Це дослідження, проведене в Китаї, Кореї та Тайвані, підтвердило результати дослідження 3 щодо сприятливого співвідношення користь-ризик сорафенібу (HR (OS): 0,68, p = 0,01414).
У попередньо визначених факторах стратифікації (класифікація ECOG, наявність або відсутність макроскопічної судинної інвазії та / або позапечінкового поширення пухлини) у дослідженнях 3 та 4 показники ЧСС були послідовно на користь сорафенібу порівняно з плацебо. Дослідницький аналіз підгруп припустив менш виражений ефект лікування у пацієнтів з віддаленими метастазами вже на початку.
Нирково -клітинна карцинома
Переносимість та ефективність сорафенібу при лікуванні прогресуючої нирково -клітинної карциноми (РКК) були вивчені у двох клінічних дослідженнях:
Дослідження 1 (дослідження 11213) було багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим клінічним дослідженням III фази у 903 пацієнтів. Були включені лише пацієнти з чіткоклітинними пухлинами нирок та з низьким та середнім фактором ризику відповідно до MSKCC. The кінцева точкапервинними були загальна виживаність (ОС, загалом виживання) і виживання без прогресування захворювання (PFS, Прогресування Безкоштовно Виживання).
Приблизно у половини пацієнтів загальний стан дорівнював 0 за шкалою ECOG, а половина пацієнтів належала до прогностичної групи з низьким показником за класифікацією MSKCC.
PFS оцінювали за критеріями RECIST із сліпим незалежним рентгенологічним оглядом. Аналіз PFS був проведений на 342 події у 769 пацієнтів. Середнє значення PFS становило 167 днів у пацієнтів, які отримували сорафеніб, порівняно з 84 днями у пацієнтів, які отримували плацебо (HR = 0,44; 95% ДІ: 0,35 - 0,55; p
"Аналіз" проміжний (другий аналіз проміжний) для загального виживання (загалом виживання) було проведено на 367 смертей у 903 пацієнтів. Номінальне значення альфа для цього аналізу становило 0,0094. Середня виживаність становила 19,3 місяця у пацієнтів, які отримували сорафеніб, у порівнянні з 15,9 місяців у пацієнтів, рандомізованих до плацебо (ЧСС = 0,77; 95% ДІ: 0,63-0,95; р = 0,015). На момент аналізу приблизно 200 пацієнтів перейшли з групи плацебо на групу сорафенібу.
Дослідження 2 було дослідженням Фази II із рандомізованим припиненням лікування у пацієнтів з метастатичним раком, включаючи РКД. Пацієнтів зі стабільним захворюванням та на терапії сорафенібом було рандомізовано до групи плацебо або до продовження терапії сорафенібом. ПФС у пацієнтів із РКС був значно більшим (163 днів) у пацієнтів, які отримували сорафеніб, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо (41 день) (р = 0,0001, ЧСС = 0,29).
Диференційований рак щитовидної залози (DTC)
Дослідження 5 (дослідження 14295) було міжнародним, багатоцентровим, рандомізованим, подвійним сліпим, плацебо-контрольованим дослідженням фази III, проведеним у 417 пацієнтів з місцево прогресуючим або метастатичним радіойодрефрактерним DTC. Первинною кінцевою точкою дослідження було визначення виживання без прогресування захворювання (PFS), визначене шляхом сліпої незалежної рентгенологічної оцінки на основі критеріїв RECIST. Вторинні кінцеві точки включали загальну виживаність (ОС), рівень реакції пухлини та тривалість відповіді. Після прогресування пацієнти могли отримувати відкритий сорафеніб.
Пацієнти були включені до дослідження, якщо вони прогресували протягом 14 місяців до зарахування і якщо у них був DTC, стійкий до радіойоду (радіоактивний йод, RAI). DTC, стійкий до RAI, визначався як наявність не йодоусилюющего ураження при сцинтиграфії RAI, або кумулятивне введення RAI ≥ 22,2 GBq, або прогресування після лікування RAI протягом попередніх 16 місяців. Зарахування або після двох процедур з RAI, проведених максимальна відстань 16 місяців один від одного.
Вихідні демографічні показники та характеристики пацієнтів були добре збалансовані в двох групах лікування. Метастази були в легенях у 86%, у лімфатичних вузлах у 51% та у кістках у 27% пацієнтів. Середня сукупна активність радіойоду, введена до зарахування, становила приблизно 14,8 ГБк. Більшість пацієнтів мали папілярну карциному (56,8%), потім фолікулярну (25,4%) та слабодиференційовану карциному (9,6%).
Середній час до ПФС становив 10,8 місяців у групі сорафенібу порівняно з 5,8 місяців у групі плацебо. (HR = 0,587; 95% довірчий інтервал (ДІ): 0,454, 0,758; p одностороннє
Вплив сорафенібу на ПФС був постійним, незалежно від географічного регіону, віку старше 60 років або менше, статі, гістології та наявності чи відсутності кісткових метастазів.
В загальному аналізі виживання, проведеному через 9 місяців після граничної дати для остаточного аналізу PFS, не було статистично значущої різниці в загальній виживаності між групами лікування (HR 0,884; ДІ 95 %: 0,633; 1,236, односторонній p- значення 0,236). Медіана OS не була досягнута у групі сорафенібу, тоді як у групі плацебо вона становила 36,5 місяців. Сто п’ятдесят сім пацієнтів (75%), рандомізованих у групу плацебо, і 61 пацієнт (30%), рандомізований до сорафенібу, отримували відкриту терапію сорафенібом.
Середня тривалість терапії у подвійній сліпій фазі становила 46 тижнів (діапазон 0,3-135) для пацієнтів, які отримували сорафеніб, та 28 тижнів (діапазон 1,7-132) для пацієнтів, які отримували плацебо.
Повної відповіді не спостерігалося (повна відповідь, CR) відповідно до критеріїв RECIST. Загальний коефіцієнт відповіді (CR + часткова відповідь, часткова відповідь (PR)), визначений незалежною рентгенологічною оцінкою, був вищим у групі сорафенібу (24 пацієнти, 12,2%) порівняно з групою плацебо (1 пацієнт, 0,5%), p односторонній
Пост-пост-аналіз підгруп на основі максимального розміру пухлини показав ефект лікування ПФС на користь сорафенібу порівняно з плацебо у пацієнтів з максимальним розміром ураження пухлини 1,5 см і більше (ЧСС 0,54 (95% ДІ: 0,41-0,71)) , тоді як кількісно менший ефект був зафіксований у пацієнтів з максимальним розміром ураження пухлини менше 1,5 см (ЧСС 0,87 (95% ДІ: 0,40 -1,89)).
Пост-хок аналіз, заснований на симптомах, пов'язаних з раком щитовидної залози, присутніх у вихідних умовах, показав ефект лікування ПФС на користь сорафенібу порівняно з плацебо як у симптоматичних, так і безсимптомних пацієнтів. 0,72) для пацієнтів із вихідними симптомами та 0,60 (95% ДІ: 0,45 - 0,81) для пацієнтів без симптомів у базальних станах.
Подовження інтервалу QT
У клінічному фармакологічному дослідженні QT / QTc вимірювали у 31 пацієнта на початку (до лікування) та після лікування. Після 28-денного циклу лікування, під час максимальної концентрації сорафенібу, QTcB було продовжено на 4 ± 19 мсек, а QTcF на 9 ± 18 мсек, порівняно з вихідним показником для групи плацебо. Під час моніторингу ЕКГ після лікування жоден пацієнт не показав значення QTcB або QTcF> 500 мсек (див. Розділ 4.4).
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання подавати результати досліджень у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо раку нирок та ниркових мисок (за винятком нефробластоми, нефробластоматозу, ясноклітинної саркоми, мезобластної нефроми, медулярної раку нирки та рабдоїдної пухлини нирки) і карцинома печінки та внутрішньопечінкової жовчної протоки (за винятком гепатобластоми) та диференційована карцинома щитовидної залози (див. розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Поглинання та розподіл
Після введення таблеток сорафенібу середня відносна біодоступність становить 38 - 49% у порівнянні з пероральним розчином. Абсолютна біодоступність невідома. Після перорального застосування сорафеніб досягає пікових рівнів у плазмі крові приблизно через 3 години. При прийомі їжі з високим вмістом жиру всмоктування сорафенібу зменшується приблизно на 30% порівняно з прийомом натщесерце.
Середні Cmax і AUC зростають менш ніж пропорційно при дозах вище 400 мг двічі на день. Зв’язування сорафенібу з білками плазми крові в пробірці становить 99,5%.
Повторне введення сорафенібу протягом 7 днів призводило до накопичення у 2,5–7 разів порівняно з одноразовим введенням. Рівноважний стан сорафенібу досягається протягом 7 днів із співвідношенням середніх пікових та мінімальних концентрацій у плазмі крові менше 2.
Рівноважні концентрації сорафенібу, що вводився по 400 мг двічі на день, визначалися у пацієнтів з DTC, RCC та HCC. всі типи пухлин Причина такої більш високої концентрації у пацієнтів з DTC невідома.
Біотрансформація та елімінація
Період напіввиведення сорафенібу становить приблизно 25-48 годин. Сорафеніб метаболізується переважно в печінці за допомогою окисного метаболізму, опосередкованого CYP3A4, та опосередкованого UGT1A9 глюкуроно-кон'югації. Кон'югований сорафеніб може вивільнятися в шлунково -кишковому тракті за рахунок глюкуронідазної активності деяких бактерій, що дозволяє реабсорбувати некон'югований активний інгредієнт. Сполучення з неоміцином впливало на цей процес, зменшуючи середню біодоступність сорафенібу на 54%.
На сорафеніб припадає приблизно 70 - 85% аналітів, що циркулюють у стаціонарній плазмі. Виявлено вісім метаболітів сорафенібу, п’ять з яких виявлено у плазмі крові. Основний метаболіт сорафенібу, що циркулює у плазмі, піридин N-оксид, виявляє потенціюв пробірці схожий на сорафеніб. На цей метаболіт припадає приблизно 9 - 16% аналітів, що циркулюють у рівноважному стані.
Після перорального введення дози 100 мг розчину сорафенібу 96% дози було відновлено протягом 14 днів: 77% у калі та 19% у сечі у вигляді метаболітів глюкуронату. Незмінений сорафеніб, що становить 51% дози, був виявлений у калі, але не в сечі, що свідчить про те, що жовчовиділення неметаболізованої активної речовини може сприяти виведенню сорафенібу.
Фармакокінетика окремих категорій пацієнтів
Аналіз демографічних даних показав, що немає кореляції між фармакокінетикою та віком (до 65 років), статтю або масою тіла.
Педіатричне населення
Досліджень для перевірки фармакокінетики сорафенібу у педіатричних пацієнтів не проводилося.
Гонка
Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці між кавказькими та азіатськими суб’єктами немає.
Порушення функції нирок
У чотирьох клінічних дослідженнях Фази I рівноважна експозиція сорафенібу у пацієнтів з легкою або помірною нирковою недостатністю була подібною до такої у пацієнтів з нормальною функцією нирок. вплив сорафенібу та функція нирок у пацієнтів з нормальною функцією нирок або нирковою недостатністю легкого, середнього та тяжкого ступеня. Немає даних про пацієнтів, які потребують діалізу.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з гепатоцелюлярною карциномою (HCC) а при печінковій недостатності, оціненій як А або В за Чайлд-П’ю (від легкої до помірної), значення експозиції були порівнянними та знаходилися в межах діапазону, що спостерігався у пацієнтів без печінкової недостатності. Фармакокінетика сорафенібу у пацієнтів А та В за Чайлд-П’ю без ГЦК була подібною до такої у здорових добровольців. Немає даних щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (C за Чайлдом-П’ю). Сорафеніб виводиться переважно через печінку, і у цієї групи пацієнтів може бути збільшена експозиція.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Доклінічний профіль безпеки сорафенібу оцінювали у мишей, щурів, собак та кроликів.
Дослідження токсичності при повторних дозах виявили зміни в різних органах (дегенерація та регенерація) при експозиції, меншій від доз, що використовуються в клінічних дослідженнях (на основі порівняння AUC).
Після неодноразового дозування молодим та зростаючим собакам вплив на кістки та зуби спостерігався при експозиції, меншій від доз, що використовувалися у клінічних дослідженнях. Ці ефекти полягали в нерівномірному потовщенні зростаючої пластинки стегнової кістки, медулярній гіпоплазії поблизу змінених ростових пластинок та зміні складу дентину. Подібні ефекти не були викликані у дорослої собаки.
Була проведена стандартна програма досліджень генотоксичності, і були отримані позитивні результати, оскільки в одному аналізі було відзначено збільшення хромосомних структурних аберацій. в пробірці в клітинах ссавців (яєчники китайського хом'яка) для вимірювання кластогенності за наявності метаболічної активації. Сорафеніб не був генотоксичним у тесті Еймса чи мікроядерному тесті в природних умовах в миші. Проміжний продукт виробничого процесу, який також присутній у кінцевій активній речовині (in vitro на бактеріальних клітинах (тест Еймса). Крім того, партія сорафенібу, випробувана у стандартній генотоксичній батареї, включала 0,34% ПАПЕ.
Дослідження канцерогенності із сорафенібом не проводилися.
Жодних конкретних досліджень на сорафенібі на тваринах для оцінки впливу на фертильність не проводилося. Однак слід очікувати несприятливого впливу на фертильність у чоловіків та жінок, оскільки дослідження на повторних дозах на тваринах показали зміни у репродуктивних органах самців та жінок при експозиції, меншій від доз, що використовувалися у клінічних випробуваннях (на основі AUC). Зміни зазвичай полягали у ознаки дегенерації та уповільненого розвитку яєчок, придатків яєчок, передміхурової залози та насіннєвих бульбашок у щурів. У самки щурів виявлявся центральний некроз жовтих тіл та блокада розвитку фолікулів у яєчниках. У собак виявлялася канальцева дегенерація в яєчниках.
Було показано, що сорафеніб є ембріотоксичним та тератогенним при введенні щурам та кроликам при експозиції, меншій від доз, що використовуються у клінічних дослідженнях. Спостережувані ефекти включали зменшення маси тіла матері та плода, збільшення кількості резорбцій плода та збільшення кількості зовнішніх та вісцеральних вад розвитку.
Дослідження оцінки екологічного ризику показали, що сорафеніб тозилат потенційно стійкий, біоакумулюється та токсичний для навколишнього середовища. Інформація про оцінку екологічного ризику міститься у Європейському звіті про громадську оцінку (EPAR) щодо цього лікарського засобу (див. Розділ 6.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета:
Кроскармелоза натрію
Мікрокристалічна целюлоза
Гіпромелоза
Лаурилсульфат натрію
Стеарат магнію
Покриття планшета:
Гіпромелоза
Макрогол
Діоксид титану (E 171)
Червоний оксид заліза (E 172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Картонна коробка, що містить 112 таблеток, вкритих плівковою оболонкою (4 х 28), у прозорому блістері (PP / алюміній).
06.6 Інструкції з використання та поводження
Цей лікарський засіб може становити потенційний ризик для навколишнього середовища. Невикористаний лікарський засіб та відходи, отримані з цього лікарського засобу, повинні бути утилізовані відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Bayer Pharma AG
13342 Берлін
Німеччина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/06/342/001
037154010
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 19 липня 2006 року
Дата останнього оновлення: 21 липня 2011 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
05/2014
