Діючі речовини: лінагліптин
Тражента 5 мг таблетки, вкриті оболонкою
Показання Для чого використовується Траєнта? Для чого це?
Тражента містить діючу речовину лінагліптин, що належить до класу ліків, які називаються «пероральними протидіабетиками». Пероральні протидіабетичні засоби застосовуються для лікування високого рівня цукру в крові.
Ці ліки діють, допомагаючи організму знизити рівень цукру в крові. Trajenta застосовується при «цукровому діабеті 2 типу» у дорослих, якщо захворювання неможливо адекватно контролювати за допомогою пероральних протидіабетичних препаратів (метформіну або сульфонілсечовини) або лише за допомогою дієти та фізичних вправ. Траєнту можна застосовувати разом з іншими протидіабетичними препаратами (інсулін, метформін або сульфонілсечовини, наприклад, глімепірид, гліпізид).
Важливо, щоб ви продовжували дотримуватись порад, які ви отримуєте від лікаря або медсестри щодо дієти та фізичних вправ.
Протипоказання Коли Траєнту не слід застосовувати
Не приймайте Trajenta
- якщо у вас алергія на лінагліптин або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Траженту
Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж приймати Траженту, якщо:
- мають цукровий діабет 1 типу (організм не виробляє інсулін) або діабетичний кетоацидоз (ускладнення діабету з високим рівнем цукру в крові, швидкою втратою ваги, нудотою або блювотою). Траєнту не слід використовувати для лікування цих станів.
- якщо ви приймаєте протидіабетичний препарат, відомий як «сульфонілсечовина» (наприклад, глімепірид, гліпізид), ваш лікар може прийняти рішення зменшити дозу сульфонілсечовини, якщо ви приймаєте його разом з Траєнтою, щоб уникнути занадто низького рівня цукру в крові.
- мали алергічні реакції на будь -які інші ліки, які ви приймаєте, щоб контролювати кількість цукру в крові.
- мають захворювання підшлункової залози або перенесли його в минулому.
Якщо ви відчуваєте симптоми гострого панкреатиту, такі як постійні та сильні болі в животі, вам слід звернутися до лікаря.
Характерні для діабету ураження шкіри є поширеним ускладненням цього захворювання. Радимо дотримуватися рекомендацій, наданих лікарем або медсестрою щодо догляду за шкірою та стопами.
Діти та підлітки
Trajenta не рекомендується дітям та підліткам до 18 років.
Літні громадяни
Досвід у пацієнтів старше 80 років обмежений
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Trajenta
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Зокрема, ви повинні повідомити свого лікаря, якщо ви приймаєте ліки, що містять будь -який з наступних активних інгредієнтів:
- Карбамазепін, фенобарбітал або фенітоїн. Вони можуть бути використані для контролю нападів або хронічного болю.
- Рифампіцин. Це антибіотик, який використовується для лікування таких інфекцій, як туберкульоз.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат. Бажано уникати прийому Траженти, якщо ви вагітні. Невідомо, чи небезпечна траєнта для плоду.
Невідомо, чи проникає Тражента у грудне молоко людини.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Trajenta не має відомого впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Прийом Trajenta у поєднанні з ліками, що називаються сульфонілсечовинами та / або інсуліном, може спричинити занадто низький рівень цукру в крові (гіпоглікемію), що може вплинути на вашу здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами або працювати без захисних бар’єрів.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Траженту: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза Trajenta - одна таблетка 5 мг один раз на день.
Ви можете приймати Траженту незалежно від їжі.
Ваш лікар може призначити Траєнту в комбінації з іншими пероральними протидіабетичними препаратами. Не забувайте приймати всі ліки за призначенням лікаря, щоб отримати найкращі результати для вашого здоров’я.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Trajenta
Якщо ви прийняли більше Trajenta, ніж слід
Якщо ви прийняли більше Траєнти, ніж слід, негайно зверніться до лікаря.
Якщо ви забули прийняти Траженту
- Якщо ви забули прийняти дозу Trajenta, прийміть її, як тільки пригадаєте. Однак, якщо настав час для наступної дози, пропустіть пропущену дозу.
- Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Ніколи не приймайте дві дози в один день.
Якщо ви припините використання Trajenta
Не припиняйте використання Trajenta без попередньої консультації з лікарем. Рівень цукру в крові може підвищитися після припинення прийому Траженти.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Тражента
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Деякі симптоми потребують негайної медичної допомоги
Вам слід припинити прийом Trajenta і негайно звернутися до лікаря, якщо у Вас виникнуть такі симптоми низького рівня цукру в крові: тремтіння, пітливість, тривога, помутніння зору, поколювання губ, блідість, зміна настрою або сплутаність свідомості (гіпоглікемія). Гіпоглікемія (частота: дуже поширена, може вражати більш ніж 1 з 10 осіб) - відомий побічний ефект від комбінації Траєнти з метформіном та сульфонілсечовиною.
У деяких пацієнтів спостерігалися алергічні реакції (гіперчутливість; частота невідома), які можуть бути серйозними і включати хрипи та задишку (гіперреактивність бронхів; частота невідома). Деякі пацієнти відчували висип (частота нечаста), кропив’янку (частота рідкісна) та набряк обличчя, губ, язика та горла, що може спричинити утруднення дихання або ковтання (ангіоневротичний набряк; частота рідкісна). Якщо Ви відчуваєте будь -які ознаки захворювання, згадані вище, припиніть прийом Траженти та негайно зверніться до лікаря, який може призначити ліки для лікування алергічної реакції та інші ліки від діабету.
У деяких пацієнтів спостерігалося запалення підшлункової залози (панкреатит; частота невідома, неможливо оцінити за наявними даними).
ПРИПИНІТЬ прийом Trajenta і негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який з таких серйозних побічних ефектів:
- Сильні та постійні болі в животі (область живота), які можуть впливати на спину, а також нудота і блювота, оскільки це можуть бути ознаками запалення підшлункової залози (панкреатит).
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при одночасному застосуванні Траєнти:
- Нечасті (можуть виникнути до 1 на 100 осіб): запалення носа або горла (назофарингіт), кашель, підвищення рівня ферменту амілази у плазмі крові.
- Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними): алергічні реакції (гіперчутливість).
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час прийому Траєнти та метформіну:
- Нечасто: запалення носа або горла (назофарингіт), алергічні реакції (гіперчутливість), кашель.
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при прийомі Траєнти та інсуліну:
- Нечасто: запалення носа або горла (назофарингіт), кашель, панкреатит, запор, підвищення рівня ферменту амілази у плазмі крові.
- Невідомо: алергічні реакції (гіперчутливість).
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при прийомі Траєнти, метформіну та сульфонілсечовини:
- Невідомо: запалення носа або горла (назофарингіт), алергічні реакції (гіперчутливість), кашель, підвищення рівня ферменту амілази у плазмі крові.
Інші побічні ефекти Trajenta включають:
- Невідомо: утворення пухирів на шкірі (бульозний пемфігоїд).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, яким ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не використовуйте Trajenta, якщо ви помітили, що упаковка пошкоджена або має ознаки втручання.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Trajenta
- Діюча речовина - лінагліптин. Кожна таблетка, вкрита оболонкою (таблетка), містить 5 мг лінагліптину
- Інші інгредієнти: ядро таблетки: маніт, прежелатинизований крохмаль, кукурудзяний крохмаль, коповідон, стеарат магнію Плівкове покриття: гіпромелоза, діоксид титану (E171), тальк, макрогол, червоний оксид заліза (E172)
Опис того, як виглядає Trajenta, та вміст упаковки
- Таблетки Trajenta 5 мг мають світло-червоні круглі таблетки, вкриті плівковою оболонкою, діаметром 8 мм, з тисненням "D5" з одного боку та емблемою Boehringer Ingelheim з іншого.
- Trajenta випускається в алюмінієвих / алюмінієвих перфорованих одиничних дозах. В упаковках містяться таблетки 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 та 120 x 1.
Не всі розміри упаковок можуть продаватися у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки TRAJENTA 5 мг, покриті плівкою
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, дивіться у розділі 4.8.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 5 мг лінагліптину.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Кругла, світло-червона таблетка, вкрита плівковою оболонкою, діаметром 8 мм, з тисненням "D5" на одній стороні та емблемою Boehringer Ingelheim на іншій.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Trajenta показаний для лікування цукрового діабету 2 типу для поліпшення контролю глюкози в крові у дорослих:
як монотерапія
• у пацієнтів, які не мають належного контролю за допомогою лише дієти та фізичних вправ, і для яких метформін недоцільний через непереносимість або протипоказаний через ниркову недостатність.
як комбінована терапія
• у поєднанні з метформіном, коли дієта та фізичні вправи разом із самим метформіном не забезпечують належного глікемічного контролю.
• у поєднанні з сульфонілсечовиною та метформіном, коли дієта та фізичні вправи разом із комбінованою терапією цими двома ліками не забезпечують належного глікемічного контролю.
• у поєднанні з інсуліном, з метформіном або без нього, коли цей режим монотерапії разом з дієтою та фізичними вправами не забезпечує належного глікемічного контролю.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Доза лінагліптину становить 5 мг 1 раз на добу. При додаванні лінагліптину до метформіну слід підтримувати дозу метформіну та одночасно вводити лінагліптин. При одночасному застосуванні лінагліптину з сульфонілсечовиною або інсуліном для зменшення ризику гіпоглікемії може бути розглянута нижча доза сульфонілсечовини або інсуліну (див. Розділ 4.4).
Особливі популяції
Пацієнти з нирковою недостатністю
Пацієнтам з нирковою недостатністю коригувати дозу Trajenta не потрібно.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Фармакокінетичні дослідження показують, що корекція дози не потрібна пацієнтам з печінковою недостатністю, але клінічний досвід у цих пацієнтів відсутній.
Літні громадяни
Коригування дози не залежить від віку.
Однак клінічний досвід у пацієнтів віком> 80 років обмежений, тому слід бути обережним у лікуванні цієї популяції.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність лінагліптину у дітей та підлітків ще не встановлені.
Немає даних.
Спосіб введення
Траженту можна приймати з їжею або без неї в будь -який час доби. Якщо дозу пропущено, її слід прийняти, як тільки пацієнт це згадає. Подвійну дозу не слід приймати в той же день.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Загальні
Trajenta не слід застосовувати пацієнтам з діабетом 1 типу або для лікування діабетичного кетоацидозу.
Гіпоглікемія
Монотерапія лінагліптином показала порівнянну "частоту гіпоглікемії з плацебо. У клінічних дослідженнях з лінагліптином у складі комбінованої терапії з лікарськими засобами, для яких невідомо, що вони спричиняють гіпоглікемію (метформін), показники гіпоглікемії, про які повідомлялося при прийомі лінаглітпіну, були подібними до тих, що повідомлялися у пацієнтів, які приймали лінагліптин. плацебо.
Коли лінагліптин додавали до сульфонілсечовини (метформін як фонова терапія), частота гіпоглікемії збільшувалася порівняно з плацебо (див. Розділ 4.8).
Відомо, що сульфонілсечовини та інсулін спричиняють гіпоглікемію. Тому рекомендується бути обережним при застосуванні лінагліптину у поєднанні з сульфонілсечовиною та / або інсуліном. Може бути розглянуто зниження дози сульфонілсечовини або інсуліну (див.
Панкреатит
Під час постмаркетингового застосування лінагліптину спонтанно повідомлялося про побічні реакції гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту: сильний, постійний біль у животі. Панкреатит. При підозрі на панкреатит лікування препаратом Тражента слід припинити.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Оцінка взаємодій в пробірці
Лінагліптин є слабким конкурентом і слабким або помірним інгібітором ізоферменту CYP3A4 на основі механізму, але не інгібує інші ізоферменти CYP. Він не є індуктором ізоферментів CYP.
Лінагліптин є субстратом Р-глікопротеїну і інгібує опосередкований Пглікопротеїном транспорт дигоксину
з малою потужністю. На основі цих результатів та досліджень взаємодії в природних умовах, вважається, що лінагліптин не викликає взаємодії з іншими субстратами P-gp.
Оцінка взаємодій в природних умовах
Вплив інших лікарських засобів на лінагліптин
Описані нижче клінічні дані свідчать про те, що ризик клінічно значущих взаємодій, спричинених одночасним застосуванням лікарських засобів, є низьким.
Метформін: Одночасне застосування 850 мг метформіну у багаторазових дозах тричі на день з 10 мг лінагліптину один раз на день не суттєво змінило фармакокінетику лінагліптину у здорових добровольців.
Сульфонілсечовини: одночасне застосування одноразової дози глібенкламіду (глібуриду) 1,75 мг не впливало на рівноважну фармакокінетику лінагліптину 5 мг.
Ритонавір: Одночасне застосування одноразової пероральної дози лінагліптину та пероральних доз 200 мг ритонавіру, потужного інгібітора Р-глікопротеїну та CYP3A4, збільшило AUC та Cmax лінагліптину приблизно у два та три рази. більш ніж 1% у терапевтичній дозі лінагліптину збільшувалися у 4-5 разів після одночасного застосування з ритонавіром. Моделювання рівноважної плазмової концентрації лінагліптину з ритонавіром та без нього показало, що підвищена експозиція не пов’язана із збільшенням накопичення. Ці зміни у фармакокінетиці лінагліптину не вважаються клінічно значущими. Тому взаємодії не очікуються. Клінічно значущі з іншими інгібіторами Р-глікопротеїну та CYP3A4.
Рифампіцин: багаторазове одночасне застосування лінагліптину 5 мг з рифампіцином, потужним індуктором Р-глікопротеїну та CYP3A4, призвело до зменшення AUC та Cmax лінагліптину відповідно на 39,6% та 43,8%. нижче за течією. Тому повна ефективність лінагліптину в поєднанні з сильними індукторами P-gp може бути не досягнута, особливо якщо вони застосовуються тривалий час. Одночасне застосування з іншими потужними індукторами Р-глікопротеїну та CYP3A4, такими як карбамазепін, фенобарбітал та фенітоїн, не вивчалося.
Вплив лінагліптину на інші лікарські засоби
Як описано нижче, у клінічних дослідженнях лінагліптин не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, варфарину, дигоксину або оральних контрацептивів. в природних умовах низька схильність до взаємодії з субстратами лікарських засобів CYP3A4, CYP2C9, CYP2C8, P-глікопротеїну та транспортером органічних катіонів (OCT).
Метформін: Одночасне введення декількох добових доз 10 мг лінагліптину з 850 мг субстрату ОКТ метформіну не мало відповідного впливу на фармакокінетику метформіну у здорових добровольців. Отже, лінагліптин не є інгібітором ОКТ-транспорту.
Сульфонілсечовини: Одночасне застосування кількох пероральних доз лінагліптину 5 мг та одноразової пероральної дози 1,75 мг глібенкламіду (глібуриду) призвело до клінічно незначного зменшення AUC та Cmax глібенкламіду на 14%. Оскільки глібенкламід переважно метаболізується CYP2C9, ці дані також підтверджують висновок, що лінагліптин не є інгібітором CYP2C9. Клінічно значущих взаємодій не очікується з іншими сульфонілсечовинами (наприклад, з гліпізидом, толбутамідом та глімепіридом), які, як і глібенкламід, переважно виводяться за допомогою CYP2C9.
Дигоксин: Одночасне застосування декількох доз 5 мг лінагліптину з багаторазовими дозами 0,25 мг дигоксину не впливало на фармакокінетику дигоксину у здорових добровольців. Тому лінагліптин не є інгібітором транспорту в природних умовах опосередкований Р-глікопротеїном.
Варфарин: Багаторазові добові дози 5 мг лінагліптину не змінювали фармакокінетику двох S (-) або R (+) енантіомерів субстрату CYP2C9 варфарину при одноразовій дозі.
Симвастатин: Кілька добових доз лінагліптину у здорових добровольців мали мінімальний вплив на рівноважну фармакокінетику субстрату CYP3A4 симвастатину. Після щоденного введення більш ніж терапевтичної дози 10 мг лінагліптину у поєднанні з 40 мг симвастатину протягом 6 днів AUC симвастатину в плазмі крові збільшувався на 34%, а Cmax у плазмі крові - на 10%.
Оральні контрацептиви: Одночасне застосування з 5 мг лінагліптину не змінювало фармакокінетику левоноргестрелу або етинілестрадіолу у рівноважному стані.
04.6 Вагітність та годування груддю
Вагітність
Застосування лінагліптину у вагітних жінок не досліджувалося. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). У якості запобіжного заходу бажано уникати застосування Траженти під час вагітності.
Час годування
Наявні фармакокінетичні дані у тварин показали екскрецію лінагліптину / метаболітів у молоко.Не можна виключити ризик для дитини, що знаходиться на грудному вигодовуванні. Рішення про те, чи припиняти годування груддю, чи припиняти / уникати терапії Тражентою, має прийматись з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі терапії для жінки.
Родючість
Дослідження щодо впливу Траєнти на фертильність людини не проводилися. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на фертильність (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Trajenta не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Однак пацієнтів слід попередити про ризик гіпоглікемії, особливо у поєднанні з сульфонілсечовиною та / або інсуліном.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку Trajenta оцінювали загалом у 6 602 пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу; з них 5 955 пацієнтів отримували цільову дозу 5 мг.
У плацебо-контрольовані дослідження було включено 6666 пацієнтів, а 4302 пацієнтам було призначено терапевтичну дозу 5 мг лінагліптину. 3964 пацієнта отримували лінагліптин у дозі 5 мг один раз на день протягом ≥ 12 тижнів.
У сукупному аналізі плацебо-контрольованих досліджень загальна частота побічних ефектів у пацієнтів, які отримували плацебо, була такою ж, як у пацієнтів, які отримували лінагліптин у дозі 5 мг (63,1% проти 60,3%).
Припинення терапії через побічні ефекти було більшим у пацієнтів, які отримували плацебо, ніж у тих, хто отримував лінагліптин у дозі 5 мг (4,4% проти 3,3%).
Найчастіше повідомлялося про побічну реакцію - гіпоглікемію, яка спостерігалася у 14,6% пацієнтів, які отримували потрійну комбіновану терапію, лінагліптин плюс метформін та сульфонілсечовину, порівняно з 7,6% у пацієнтів, які отримували плацебо.
У плацебо-контрольованих дослідженнях 6,2% пацієнтів відчували "гіпоглікемію" як побічну реакцію на лінагліптин. З них 5,1% були легкими, 1,0% помірними і 0,1% були класифіковані як важкі. Випадки панкреатиту реєструвалися частіше у пацієнтів, рандомізованих до лінагліптину (5 випадків у 4 302 пацієнтів, які отримували лінагліптин, проти 1 події у 2 364 пацієнтів, які отримували плацебо) ).
Таблиця побічних реакцій
Через вплив фонової терапії на побічні реакції (наприклад, гіпоглікемію), побічні реакції були проаналізовані та показані відповідно до відповідних схем лікування (монотерапія, на додаток до метформіну, на додаток до метформіну та сульфонілсечовини та на додаток до інсуліну).
Плацебо-контрольовані дослідження включали дослідження, в яких лінагліптин вводили у вигляді
• короткочасна монотерапія до 4 тижнів
• монотерапія тривалістю ≥ 12 тижнів
• на додаток до метформіну
• крім метформіну + сульфонілсечовини
• на додаток до інсуліну з метформіном або без нього
Побічні реакції, класифіковані за класом системних органів та термінологією MedDRA, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували лінагліптин у дозі 5 мг у подвійних сліпих дослідженнях, як монотерапію або як додаткову терапію, представлені у таблиці нижче відповідно до терапевтичної схеми (див. Таблицю 1 ).
Побічні реакції перераховані за абсолютною частотою. Частоти визначаються як дуже поширені (≥1 / 10), загальні (≥1 / 100,
Таблиця 1 Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували лінагліптин у дозі 5 мг на добу у вигляді монотерапії або додаткової терапії (частота, встановлена шляхом об’єднаного аналізу плацебо-контрольованих досліджень) у клінічних дослідженнях та у постмаркетинговому досвіді
* На основі постмаркетингового досвіду
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Симптоми
Під час контрольованих клінічних досліджень у здорових добровольців одноразові дози до 600 мг лінагліптину (що еквівалентно 120 -кратній рекомендованій дозі) зазвичай добре переносилися. Немає досвіду застосування доз вище 600 мг у людей.
Терапія
У разі передозування доцільно застосовувати звичайні допоміжні заходи, наприклад, видалення абсорбованого матеріалу зі шлунково -кишкового тракту, звернення до клінічного моніторингу та, при необхідності, введення клінічних заходів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Ліки, що застосовуються при цукровому діабеті, інгібітори дипептидилпептидази 4 (DPP-4), код АТС: A10BH05.
Механізм дії
Лінагліптин є інгібітором ферменту DPP-4 (дипептидилпептидази 4, EC 3.4.14.5), ферменту, який бере участь у інактивації інкретинових гормонів GLP-1 та GIP (глюкагоноподібний пептид-1, глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид) . Ці гормони швидко руйнуються ферментом DPP-4. Обидва інкретину беруть участь у фізіологічній регуляції гомеостазу глюкози. Інкретини виділяються на низькому вихідному рівні протягом дня, а рівень підвищується одразу після їжі. GLP-1 та GIP збільшують біосинтез інсуліну та його секрецію з бета-клітин підшлункової залози за наявності нормального та підвищеного рівня інсуліну, глюкози в крові. Крім того, GLP-1 також зменшує секрецію глюкагону з альфа-клітин підшлункової залози, що призводить до зменшення печінкової продукції глюкози. Лінагліптин дуже ефективно зв'язується з DPP-4 у зворотному порядку і, отже, призводить до стійкого підвищення та подовження активного рівня інкретину. Лінагліптин залежно від глюкози збільшує секрецію інсуліну та зменшує секрецію глюкагону, що призводить до загального поліпшення гомеостазу глюкози. Лінагліптин вибірково зв’язується з ДПП-4 і проявляється в пробірці вибірковість> 10 000 разів більша, ніж у DPP-8 або DPP-9.
Клінічна ефективність та безпека
Було проведено вісім рандомізованих контрольованих досліджень фази III, в яких брали участь 5 239 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, з них 3 319 отримували лінагліптин для оцінки його ефективності та безпеки. Ці дослідження включали 929 пацієнтів у віці чи віці. Більше 65 років, які приймали лінагліптин. при нирковій недостатності, а 143 пацієнти з помірною нирковою недостатністю також приймали лінагліптин. Лінагліптин, що приймався один раз на день, спричинив клінічно значущі поліпшення контролю глікемії, без клінічно значущих змін маси тіла. Подібне зниження глікозильованого гемоглобіну A1c (HbA1c) було виявлено у всіх підгрупах, у тому числі пов'язані зі статтю, віком, нирковою недостатністю та індексом маси тіла (ІМТ). Вищий вихідний рівень HbA1c був пов'язаний з більшим зниженням HbA1c. У об’єднаних дослідженнях була значна різниця у зниженні HbA1c між азіатськими пацієнтами (0,8%) та кавказькими пацієнтами (0,5%).
Лінагліптин як монотерапія у пацієнтів, які не можуть лікуватися метформіном
Ефективність та безпеку лінагліптину як монотерапії оцінювали у 24-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Лікування лінагліптином у дозі 5 мг 1 раз на добу призвело до значного покращення рівня HbA1c (зміна -0,69% порівняно з плацебо) у пацієнтів із вихідний рівень HbA1c приблизно 8%. Лінагліптин також продемонстрував значне покращення рівня глюкози натще (ФПГ) та 2-годинної глюкози після їди (ППГ) порівняно з плацебо. Частота гіпоглікемії, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була такою ж, як і у пацієнтів лікували плацебо.
Ефективність та безпеку монотерапії лінагліптином також оцінювали у 18-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні у пацієнтів, для яких терапія метформією недоцільна через непереносимість або протипоказана до причини ниркової недостатності. Лінагліптин спричинив значне поліпшення рівня HbA1c (зміна -0,57% порівняно з плацебо), у порівнянні з середнім вихідним рівнем HbA1c 8,09%. Лінагліптин також показав значне поліпшення рівня глюкози натще (ФПГ) у порівнянні з плацебо. аналогічно такому у пацієнтів, які отримували плацебо.
Лінагліптин у додатковій комбінованій терапії з метформіном
Ефективність та безпеку лінагліптину у комбінації з метформіном оцінювали у 24-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Лінагліптин призвів до значного поліпшення рівня HbA1c (-0,64% -на зміна порівняно з плацебо). Від середнього вихідного рівня HbA1c 8% Лінагліптин також продемонстрував значне поліпшення рівня глюкози в плазмі крові натще (ФПГ) та 2-годинної глюкози після їди (ППГ) порівняно з плацебо. Частота гіпоглікемії, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була такою ж, як у пацієнтів, які отримували плацебо.
Лінагліптин у складі додаткової комбінованої терапії з метформіном та сульфонілсечовиною
Було проведено 24-тижневе плацебо-контрольоване дослідження для оцінки ефективності та безпеки застосування лінагліптину у дозі 5 мг порівняно з плацебо у пацієнтів, у яких недостатньо контролювали комбінацію метформіну та сульфонілсечовини. Лінагліптин призвів до значного поліпшення рівня HbA1c (зміна на -0,62% порівняно з плацебо), у порівнянні з середнім вихідним показником HbA1c у 8,14%. Лінагліптин також показав значне поліпшення рівня глюкози в крові натще (ФПГ) та 2-годинного прийому їжі після прийому їжі (ППГ) у порівнянні з плацебо .
Лінагліптин у комбінованій терапії з інсуліном
Ефективність та безпеку лінагліптину у дозі 5 мг у комбінації з окремим інсуліном або у комбінації з метформіном та / або піоглітазоном оцінювали у 24-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні. Лінагліптин спричинив значне покращення артеріального тиску. (порівняно з плацебо), із середнього вихідного рівня HbA1c 8,3%. Лінагліптин також призвів до значного покращення рівня глюкози натще (ФПГ), і більша частка пацієнтів досягла цільової маси тіла HbA1c між групами. Вплив на ліпіди плазми крові був незначним. гіпоглікемія, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була подібною до такої у пацієнтів, які отримували плацебо (лінагліптин 22,2%; плацебо 21,2%).
Дані за 24 місяці про лінагліптин у комбінованій терапії з метформіном проти глімепіриду
У дослідженні, яке порівнювало ефективність і безпеку додавання 5 мг лінагліптину або глімепіриду (середня доза 3 мг) до одного метформіну, у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії середнє зниження HbA1c становило - 0,16% з лінагліптином (середній вихідний рівень HbA1c 7,69% ) та -0,36% з глімепіридом (середній вихідний рівень HbA1c 7,69%), із середньою різницею у лікуванні 0,20% (97,5% ДІ: 0,09; 0,299). Частота гіпоглікемії у групі лінагліптину (7,5%) була значно нижчою, ніж у групі глімепіриду (36,1%). Пацієнти, які отримували лінагліптин, показали значне середнє зменшення маси тіла від вихідного рівня порівняно зі значним збільшенням маси тіла у пацієнтів, які отримували глімепірид (-1,39 проти +1,29 кг).
Лінагліптин у комбінованій терапії у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю, 12-тижневі плацебо-контрольовані дані (стабільна фонова терапія) та 40-тижневе подовження, контрольоване плацебо (змінна фонова терапія)
Ефективність та безпеку лінагліптину також оцінювали у хворих на цукровий діабет 2 типу з тяжкою нирковою недостатністю у 12-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, в якому фонова гіпоглікемічна терапія зберігалася стабільною Більшість пацієнтів (80,5%) отримували інсулін як фоновий терапії окремо або в комбінації з іншими пероральними протидіабетичними засобами, такими як сульфонілсечовина, глінід та піоглітазон.
Після цього було проведено додатковий 40-тижневий період спостереження за лікуванням, протягом якого дозволялося коригування дози протидіабетичних лікарських засобів.
Лінагліптин призвів до значного поліпшення рівня HbA1c (зміна -0,59% порівняно з плацебо після 12 тижнів), у порівнянні з середнім вихідним показником HbA1c 8,2%. Спостережувана різниця у рівні HbA1c порівняно з плацебо становила -0,72% через 52 тижні.
Суттєвих відмінностей у масі тіла між групами не було. Частота гіпоглікемії, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували лінагліптин, була вищою, ніж у пацієнтів, які отримували плацебо, через збільшення безсимптомної гіпоглікемії.
Лінагліптин у комбінованій терапії у людей похилого віку (≥ 70 років) з діабетом 2 типу
Ефективність та безпеку лінагліптину у літніх людей (≥ 70 років) з діабетом 2 типу оцінювали у 24-тижневому подвійному сліпому дослідженні. Пацієнти отримували метформін та / або сульфонілсечовину та / або інсулін як фонову терапію. продукти зберігалися стабільними протягом перших 12 тижнів, після чого було дозволено коригувати дозу. Лінагліптин спричинив значне поліпшення рівня HbA1c (зміна -0,64% порівняно з плацебо через 24 тижні) із середнього вихідного рівня HbA1c 7,8%. глюкози в плазмі крові натще (ФПГ) порівняно з плацебо. Тенденції у масі тіла не суттєво відрізнялися між групами.
Серцево -судинний ризик
У незалежно оціненому проспективному метааналізі серцево-судинних подій 19 клінічних випробувань (тривалістю від 18 тижнів до 24 місяців), у яких брали участь 9459 пацієнтів з діабетом 2 типу, лікування лінагліптином не було пов’язане зі збільшенням серцево-судинного ризику. Первинна кінцева точка, що включає: поява події або часу до першої події серцево-судинної смерті, нефатальний інфаркт міокарда, нефатальний інсульт або госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії, не була значно нижчою для лінагліптину, ніж у групі порівняння, що лікувалася. комбінація активної речовини та плацебо [коефіцієнт небезпеки 0,78 (95% довірчий інтервал 0,55; 1,12)]. Всього в групі лінагліптину відбулося 60 первинних подій, а в групах порівняння - 62. На сьогодні немає даних про підвищений серцево -судинний ризик, проте кількість подій у клінічних випробуваннях виключає остаточні висновки.Однак серцево -судинні події були подібними між лінагліптином та плацебо (1,03% з лінагліптином проти 1,35% з плацебо).
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання надсилати результати досліджень з лінагліптином в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції при цукровому діабеті 2 типу (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетика лінагліптину була детально охарактеризована як у здорових добровольців, так і у пацієнтів з цукровим діабетом 2. Після перорального прийому 5 мг здоровим пацієнтам або добровольцям лінагліптин швидко всмоктувався з максимальною концентрацією у плазмі (середній Tmax) через 1,5 години після прийом дози.
Концентрація лінагліптину в плазмі трифазно зменшується з тривалим термінальним періодом напіввиведення (кінцевий період напіввиведення для лінагліптину більше 100 годин), що здебільшого пов'язано з близьким насичувальним зв'язуванням лінагліптину з ДПП-4, що не сприяє накопичення ліків ..
Ефективний період напіввиведення для накопичення лінагліптину, визначений після перорального введення кількох доз лінагліптину 5 мг, становить приблизно 12 годин. Після одноразового прийому 5 мг лінагліптину рівноважна концентрація у плазмі крові досягається третьою дозою. AUC лінагліптину у плазмі крові збільшилася приблизно на 33%після встановлення рівноважних доз 5 мг відносно першої дози. Коефіцієнти зміни AUC внутрішньоодиничного та міжіндивідуального лінагліптину були низькими (відповідно 12,6%та 28,5%).Оскільки зв'язування лінагліптину з ДПП-4 залежить від концентрації, фармакокінетика лінагліптину на основі загальної експозиції не є лінійною; насправді загальна AUC лінагліптину в плазмі крові була збільшена меншою мірою, ніж пропорційність дозі. "AUC незв'язаного препарату. Фармакокінетика лінагліптину, як правило, була однаковою у здорових осіб та у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Поглинання
Абсолютна біодоступність лінагліптину становить приблизно 30%. Одночасне вживання їжі з високим вмістом жиру та лінаглітпіну збільшило час досягнення Cmax на 2 години та зменшило Cmax на 15%, але ніякого впливу на AUC0-72h не спостерігалося. можна вводити з їжею або без їжі.
Розповсюдження
В результаті зв'язування з тканинами середній видимий об'єм розподілу у рівноважному стані після одноразової внутрішньовенної дози 5 мг лінагліптину у здорових добровольців становить приблизно 1110 літрів, що свідчить про те, що лінагліптин широко розподіляється по тканинах. Зв’язування лінагліптину з білками плазми крові залежить від концентрації і зменшується приблизно з 99% при 1 нмоль / л до 75-89% при ≥ 30 нмоль / л, що відображає насичення зв'язування ДПП-4 із збільшенням концентрації лінагліптину При високих концентраціях, де DPP- 4 повністю насичений, 70-80% лінагліптину зв'язується з білками плазми, відмінними від DPP-4, тому 30-20% міститься у вільній плазмі.
Біотрансформація
Після пероральної дози [14C] лінагліптину перорально приблизно 5% радіоактивності виводилося з сечею. Метаболізм відіграє підпорядковану роль у виведенні лінагліптину.Основний метаболіт був виявлений при відносній експозиції лінагліптину у рівноважному стані 13,3%, який був фармакологічно неактивним і тому не сприяє пригніченню активності лінагліптину у плазмі крові DPP-4.
Ліквідація
Після пероральної дози [14C] лінагліптину здоровим пацієнтам приблизно 85%введеної радіоактивності виводилося з фекаліями (80%) або сечею (5%) протягом 4 днів після введення. Рівноважний нирковий кліренс становив близько 70 мл / хв.
Особливі популяції
Ниркова недостатність
Було проведено відкрите багаторазове дослідження для оцінки фармакокінетики лінагліптину (доза 5 мг) у пацієнтів із різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими суб’єктами контролю. У дослідження були включені пацієнти з нирковою недостатністю, класифіковані на основі кліренсу креатиніну як легкі (від 50 до гемодіалізу. Крім того, пацієнти з СД2 та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну оцінювали за допомогою цілодобових вимірювань креатиніну в сечі або оцінювали за креатиніном у сироватці крові). на основі формули Коккрофта-Голта:
CrCl = (140 - вік) x вага / 72 x сироватковий креатинін [x 0,85 для пацієнтів жіночої статі], де вік виражений у роках, вага у кг та креатинін сироватки в мг / дл.
У рівноважному стані експозиція лінагліптину у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю була подібною до такої у здорових осіб. При помірній нирковій недостатності спостерігалося помірне збільшення експозиції в 1,7 рази порівняно з контролем. збільшився приблизно в 1,4 рази порівняно з пацієнтами з СД2 з нормальною функцією нирок. Прогнози щодо стаціонарного значення AUC лінагліптину у пацієнтів із ШОЕ вказували на експозицію, подібну до такої у пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю. Крім того, не очікується, що лінагліптин буде терапевтично значною мірою виведений шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу. Тому корекція дози лінагліптину не потрібна пацієнтам з будь -яким ступенем ниркової недостатності.
Печінкова недостатність
У пацієнтів без діабету з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю (за класифікацією Чайлд-П’ю) середні AUC та Cmax лінагліптину були подібними до показників їх здорового контролю після введення декількох доз лінагліптину 5 мг. Лінагліптин пропонується пацієнтам з діабетом з легкою, помірною та тяжкою печінковою недостатністю.
Індекс маси тіла (ІМТ)
На основі ІМТ коригування дози не потрібне. У популяційному фармакокінетичному аналізі даних фази I та фази II індекс маси тіла не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину. Клінічні дослідження до реєстрації були проведені зі значеннями ІМТ до 40 кг / м2.
Секс
Не потрібно коригувати дозування залежно від статі. У популяційному фармакокінетичному аналізі даних фази I та фази II стать не мала клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину.
Літні громадяни
Не потрібно коригувати дозування у залежності від віку до 80 років, оскільки вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику лінагліптину в популяційному фармакокінетичному аналізі даних фази I та фази II. Літні пацієнти (65-80 років, найстаршому пацієнту було 78 років ) мали концентрації лінагліптину у плазмі крові, порівнянні з концентраціями у молодих пацієнтів.
Педіатричне населення
Дослідження, що характеризують фармакокінетику лінагліптину у педіатричних пацієнтів, ще не проводилися.
Гонка
Коригування дози не залежить від раси. У складеному аналізі наявних фармакокінетичних даних, включаючи пацієнтів кавказького, латиноамериканського, африканського та азіатського походження, раса не мала явного впливу на концентрацію лінагліптину в плазмі крові. Крім того, фармакокінетичні характеристики лінагліптину були подібними у клінічних дослідженнях. Фаза I, присвячена здоровим Японські, китайські та кавказькі добровольці.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Печінка, нирки та шлунково -кишковий тракт є основними органами -токсичними речовинами для мишей та щурів при повторних дозах лінагліптину, що в 300 разів перевищує вплив людини.
У щурів вплив на репродуктивні органи, щитовидну залозу та лімфатичні органи спостерігався на рівнях, що перевищували вплив людини в 1500 разів. У собак у середніх дозах спостерігалися сильні псевдоалергічні реакції, які вторинні у зв’язку з серцево-судинними змінами вважалися специфічними. Нирки, шлунок, репродуктивні органи, тимус, селезінка та лімфатичні вузли були органами -мішенями щодо токсичності у мавп Cynomolgus на рівні, що перевищує експозицію людини в 450 разів. На рівні, що перевищує 100 -кратне опромінення людини, основним результатом у цих мавп було подразнення шлунка.
Лінагліптин та його основні метаболіти не виявляють генотоксичного потенціалу.
2-річні дослідження пероральної канцерогенності на щурах та мишах не показали жодних доказів канцерогенності у самців щурів або мишей. Лише у самок мишей спостерігалася значно вища частота злоякісної лімфоми при найвищій дозі (> 200 разів вища від людини), але вона не вважається важливою для людини (пояснення: захворюваність не пов'язана з лікуванням, але через велику мінливість на основі цих досліджень немає занепокоєння щодо канцерогенності людини.
NOAEL для фертильності, раннього ембріонального розвитку та тератогенності у щурів був встановлений у> 900 разів більше, ніж експозиція на людину. Не спостерігалося тератогенних ефектів у кроликів при> 1000-кратному впливі на людину. NOAEL, що в 78 разів перевищував вплив людини, був отриманий для ембріонально-плодової токсичності у кроликів, а для материнської токсичності NOAEL був у 2,1-кратному впливу людини.
Тому вважається, що лінагліптин не впливає на репродукцію при терапевтичному впливі на людину.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета
Маніт
Крохмаль попередньо желатинований (з кукурудзи)
Кукурудзяний крохмаль
Коповідон
Стеарат магнію
Покривна плівка
Гіпромелоза
Діоксид титану (E171)
Талк
Макрогол
Червоний оксид заліза (E172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Алюміній / алюмінієві перфоровані одиничні дози блістери, у картонній упаковці, що містить 10 x 1, 14 x 1, 28 x 1, 30 x 1, 56 x 1, 60 x 1, 84 x 1, 90 x 1, 98 x 1, 100 x 1 та таблетки, вкриті оболонкою 120 х 1.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Boehringer Ingelheim International GmbH
Бінгера, 173
D-55216 Інгельхайм-на-Рейні
Німеччина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
EU/1/11/707/001 (10 таблеток)
041401011
EU/1/11/707/002 (14 таблеток)
041401023
EU/1/11/707/003 (28 таблеток)
041401035
EU/1/11/707/004 (30 таблеток)
041401047
EU/1/11/707/005 (56 таблеток)
041401050
EU/1/11/707/006 (60 таблеток)
041401062
EU/1/11/707/007 (84 таблетки)
041401074
EU/1/11/707/008 (90 таблеток)
041401086
EU/1/11/707/009 (98 таблеток)
041401098
EU/1/11/707/010 (100 таблеток)
041401100
EU/1/11/707/011 (120 таблеток)
041401112
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 24 серпня 2011 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE вересень 2014 р
