Mabthera - Пакувальна листівка

Показання Протипоказання Застереження щодо застосування Взаємодії Попередження Дозування та спосіб застосування Небажані ефекти Термін придатності та зберігання

Діючі речовини: ритуксимаб

MabThera 100 мг концентрат для розчину для інфузій

Вставки для упаковки Mabthera доступні для розмірів упаковок:

• MabThera 100 мг концентрат для розчину для інфузій
• MabThera 500 мг концентрат для розчину для інфузій
• MabThera 1400 мг розчин для підшкірної ін’єкції

Показання Для чого використовується Мабтера? Для чого це?

Що таке MabThera

MabThera містить активну речовину "ритуксимаб", тип білка, що називається "моноклональним антитілом", яке зв'язується з поверхнею певних білих кров'яних клітин, званих лімфоцитами В. Коли ритуксимаб зв'язується з поверхнею цих клітин, він гине.

Для чого використовується MabThera

MabThera можна використовувати для лікування багатьох різних станів у дорослих. Ваш лікар може призначити Мабтера для лікування:

а) Неходжкінська лімфома

Неходжкінська лімфома-це захворювання лімфатичної тканини (частина імунної системи), що включає В-лімфоцити, особливий тип лейкоцитів.

MabThera можна призначати як монотерапію (окремо) або з іншими лікарськими засобами, які разом називаються «хіміотерапія».

У пацієнтів, лікування яких виявилося ефективним, MabThera можна використовувати як підтримуючу терапію протягом 2 років після завершення початкового лікування.

б) Хронічний лімфатичний лейкоз

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ) - найпоширеніша форма лейкемії дорослих. ХЛЛ включає особливий лімфоцит, В -клітину, яка бере початок у кістковому мозку і дозріває в лімфатичних вузлах. У пацієнтів з ХЛЛ занадто багато аномальних лімфоцитів, які стають ними накопичуються переважно в кістковому мозку та крові.Проростання цих аномальних лімфоцитів В є причиною симптомів, які ви можете мати. MabThera у поєднанні з хіміотерапією руйнує ці клітини, які поступово видаляються з організму біологічними процесами.

в) ревматоїдний артрит

MabThera використовується для лікування ревматоїдного артриту.Ревматоїдний артрит - це захворювання, яке вражає суглоби. В -лімфоцити відповідають за деякі симптоми, які у вас є. MabThera використовується для лікування ревматоїдного артриту у людей, які випробували інші ліки, але перестали працювати, не працювали належним чином або викликали побічні ефекти. MabThera зазвичай приймають разом з іншим ліками, які називаються метотрексатом. MabThera уповільнює пошкодження суглобів, викликане ревматоїдним артритом і збільшує здатність виконувати звичайні повсякденні дії.

Найкраща відповідь на MabThera спостерігалася у тих, у кого позитивний аналіз крові на ревматоїдний фактор (RF) та / або антициклічний цитрулінований пептид (анти-CCP). Обидва тести зазвичай позитивні при ревматоїдному артриті і допомагають підтвердити діагноз.

г) Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом

MabThera використовується для індукції ремісії гранулематозу з поліангіїтом (формально називається хворобою Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом у поєднанні з глюкокортикоїдами. але можуть впливати і на інші органи. Лімфоцити В беруть участь у виникненні цих станів.

Протипоказання Коли Мабтера не слід застосовувати

Не приймайте MabThera:

• якщо у вас алергія на ритуксимаб, інші білки, подібні до ритуксимабу, або на будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6);
• якщо у вас зараз "важка активна інфекція;
• якщо ваша імунна система ослаблена;
• якщо у вас важка серцева недостатність або важка неконтрольована хвороба серця і у вас ревматоїдний артрит, гранулематоз з поліангіїтом або мікроскопічний поліангіїт.

Не приймайте MabThera, якщо що -небудь із зазначеного вище стосується Вас. Якщо ви не впевнені, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж приймати Мабтера.

Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Mabthera

Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж приймати MabThera:

• якщо у вас була інфекція гепатиту в минулому або може бути заразною, оскільки в невеликій кількості випадків MabThera може викликати повторну активацію гепатиту В, що в дуже рідкісних випадках може призвести до летального результату. Пацієнти з анамнезом інфекції гепатиту В будуть уважно спостерігатися лікарем на предмет виявлення будь -яких ознак цієї інфекції;
• якщо ви коли -небудь мали проблеми з серцем (наприклад, стенокардію, серцебиття або серцеву недостатність) або мали проблеми з диханням.

Якщо що -небудь із вищезазначеного стосується Вас (або якщо Ви не впевнені), перед тим, як Вам призначити Мабтера, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою.

Якщо у вас ревматоїдний артрит, гранулематоз з поліангіїтом або мікроскопічний поліангіїт, зверніться до лікаря

• якщо ви думаєте, що у вас інфекція, навіть легка, як застуда. Клітини, на які впливає MabThera, використовуються для боротьби з інфекціями, і вам потрібно зачекати, поки інфекція буде усунена, перш ніж приймати MabThera. Також повідомте свого лікаря, якщо у вас були численні інфекції в минулому або якщо ви страждаєте від важких інфекцій;
• якщо ви вважаєте, що вам найближчим часом потрібні щеплення, включаючи щеплення, необхідні для поїздки в інші країни. Ваш лікар розгляне, чи можна робити щеплення перед тим, як приймати Мабтера.

Діти та підлітки

Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж давати цей препарат, якщо ви або ваша дитина віком до 18 років, оскільки наразі не надто багато інформації щодо застосування препарату Мабтера у дітей та підлітків.

Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Мабтера

Повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли приймати будь-які інші ліки, включаючи ліки без рецепта та рослинні, оскільки MabThera може вплинути на дію деяких ліків і навпаки.

Зокрема, повідомте свого лікаря:

• якщо ви приймаєте ліки для лікування гіпертонії. Вас можуть попросити припинити прийом цих ліків за 12 годин до прийому препарату Мабтера, оскільки у деяких людей спостерігається зниження артеріального тиску під час прийому препарату Мабтера;
• якщо ви раніше приймали ліки, що впливають на імунну систему, - наприклад, хіміотерапію або імуносупресивні ліки.

Якщо що -небудь з перерахованого вище стосується вас (або якщо ви не впевнені), поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж вам дадуть Мабтера.

Попередження Важливо знати, що:

Вагітність, грудне вигодовування та фертильність

Ви повинні повідомити свого лікаря або медсестру, якщо ви вагітні, підозрюєте або плануєте завагітніти, оскільки MabThera може проникнути через плаценту і вплинути на дитину.

Якщо є ймовірність того, що ви можете завагітніти, вам і вашому партнеру потрібно буде використовувати ефективні засоби контрацепції під час терапії препаратом Мабтера та протягом 12 місяців після останнього лікування препаратом Мабтера.

MabThera може проникати у грудне молоко, тому ви не повинні годувати груддю під час лікування цим препаратом, а також протягом 12 місяців після останнього лікування MabThera.

Водіння автомобіля та роботу з машинами

Невідомо, чи впливає MabThera на здатність керувати автомобілем та працювати з інструментами чи машинами.

Дозування та спосіб застосування Як використовувати Mabthera: Дозування

Адміністрування

Лікар або медсестра, які мають досвід застосування цього препарату, дадуть вам MabThera. Вони будуть уважно стежити за вами під час введення цього препарату для виявлення будь -яких побічних ефектів.

MabThera завжди буде вводитися у вигляді краплинної інфузії у вену (внутрішньовенна інфузія).

Ліки, що вводяться перед кожною інфузією препарату Мабтера

Перед введенням препарату MabThera вам будуть призначені інші ліки (премедикація), щоб уникнути або зменшити появу можливих побічних ефектів.

Скільки і як часто ви будете отримувати терапію

а) Якщо Ви проходите лікування від неходжкінських лімфом

• Якщо вам дають тільки MabThera

MabThera буде даватися вам раз на тиждень протягом 4 тижнів. Можливі повторні курси лікування препаратом Мабтера.

• Якщо вам призначають Мабтера разом з хіміотерапією

Ви отримаєте MabThera того ж дня, коли отримаєте хіміотерапію; їх введення зазвичай відбувається кожні 3 тижні максимум 8 разів

• Якщо ви добре реагуєте на лікування, MabThera може бути призначена вам як підтримуюча терапія кожні 2–3 місяці протягом двох років. Виходячи з вашої реакції на ліки, ваш лікар може змінити цей режим введення.

б) якщо ви лікуєтесь від хронічного лімфолейкозу

Якщо ви проходите лікування MabThera в поєднанні з хіміотерапією, ви отримаєте інфузії MabThera в день 0 першого циклу, а потім 1 день кожного циклу загалом протягом 6 циклів. Кожен цикл триває 28 днів. Після інфузії препарату Мабтера слід призначати хіміотерапію. Ваш лікар вирішить, чи слід вам отримувати супутню підтримуючу терапію.

в) якщо ви лікуєтесь від ревматоїдного артриту

Кожен цикл лікування складається з двох окремих інфузій, які вводяться з інтервалом у 2 тижні між собою. Можливі повторні курси лікування препаратом Мабтера. Виходячи з ознак та симптомів вашого захворювання, ваш лікар вирішить, коли вам проводити подальші курси. Це може статися за кілька місяців.

г) Якщо ви лікуєтесь від гранулематозу з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом

Лікування препаратом MabThera передбачає чотири окремі інфузії, що вводяться з інтервалом у тиждень. Перед початком лікування препаратом Мабтера® вводять кортикостероїди шляхом ін’єкцій. Ваш лікар може розпочати пероральне введення кортикостероїдів у будь -який час для лікування вашого стану.

Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.

Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Мабтера

Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.

Більшість побічних ефектів є легкими або помірними, але в деяких випадках вони можуть бути важкими і вимагати лікування. Рідко деякі з цих реакцій мали летальний результат.

Реакції на інфузію

Під час або протягом перших 2 годин після першої інфузії у вас може виникнути лихоманка, озноб та тремор.Рідше у деяких пацієнтів можуть виникати біль у місці інфузії, утворення пухирів, свербіж шкіри, нездужання, втома, головний біль, утруднене дихання, набряк язика або горла, подразнення або нежить, блювота, відчуття тепла або тепла. Серцебиття, серцевий напад або зменшення за кількістю тромбоцитів. Якщо у вас хвороба серця або стенокардія, ці реакції можуть погіршитися. Якщо ви відчуваєте будь -який із цих симптомів, негайно повідомте людині, яка вводить вам інфузію, оскільки швидкість інфузії може бути сповільнена або припинена. Може знадобитися додаткове лікування, наприклад, антигістамінним препаратом або парацетамолом. Коли ці симптоми зникнуть або покращити, інфузію можна відновити. Ці реакції рідше виникають після другої інфузії. Ваш лікар може вирішити припинити лікування препаратом Мабтера, якщо ці реакції важкі.

Інфекції

Негайно повідомте лікаря, якщо у вас є ознаки інфекції, включаючи:

• лихоманка, кашель, біль у горлі, печіння при сечовипусканні, слабкість або загальне погане самопочуття;
• втрата пам’яті, проблемне мислення, утруднення при ходьбі або втрата зору - це може бути наслідком дуже рідкісної “серйозної інфекції, яка мала летальний результат (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія або ПМЛ). Під час лікування препаратом MabThera ви можете легше розвинути інфекції.
• Часто це простудні захворювання, але були випадки пневмонії або інфекцій сечовивідних шляхів. Ці стани перелічені у "списку" нижче "Інші небажані ефекти".

Якщо ви лікуєтесь від ревматоїдного артриту, ви також знайдете цю інформацію в картці оповіщення пацієнта, яку вам надасть лікар. Важливо, щоб ви мали при собі цю картку попередження та показали її члену своєї родини чи комусь іншому інакше подбайте про неї.

Шкірні реакції

Дуже рідко можуть виникати важкі шкірні реакції з утворенням пухирів, які можуть бути небезпечними для життя. Почервоніння, часто пов’язане з пухирями, може з’явитися на шкірі або слизових оболонках, наприклад у ротовій порожнині, в області статевих органів або в повіках, і може бути присутнім температура. Негайно повідомте лікаря, якщо у вас виникли будь -які з цих симптомів.

Інші побічні ефекти

а) Якщо Ви проходите лікування від неходжкінських лімфом або хронічного лімфолейкозу

Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб):

• бактеріальні або вірусні інфекції, бронхіт
• низька кількість лейкоцитів, з лихоманкою або без неї, або тромбоцитів (клітин крові)
• нудота
• ділянки облисіння на шкірі голови, озноб, головний біль
• зниження імунної системи - через зменшення кількості певних антитіл, які називаються «імуноглобулінами» (IgG) у крові, які допомагають організму захистити себе від інфекцій.

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):

• інфекції крові (сепсис), пневмонія, оперізуючий лишай, застуда, бронхіальна інфекція, грибкові інфекції, інфекції невідомого походження, синусит, гепатит В
• низька кількість еритроцитів (анемія), низька кількість всіх клітин крові
• алергічні реакції (гіперчутливість)
• високий рівень цукру в крові, втрата ваги, набряки обличчя та тіла, високий рівень «ферменту« ЛДГ »у крові, низький рівень кальцію в крові
• ненормальні відчуття на шкірі - такі як оніміння, поколювання, поколювання, печіння, відчуття розтягнутості шкіри, зниження відчуття дотику
• відчуття неспокою, труднощі з засипанням
• виражене почервоніння обличчя та інших ділянок шкіри внаслідок розширення судин
• запаморочення або тривога
• підвищена сльозотеча, проблеми зі слізними протоками, запалення очей (кон’юнктивіт)
• безперервний дзвін у вухах, біль у вусі
• проблеми з серцем - наприклад, серцевий напад, нерегулярний або прискорений пульс
• високий або низький кров'яний тиск (зниження артеріального тиску, особливо стоячи)
• скорочення м’язів у дихальних шляхах, що викликає хрипи (бронхоспазм), запалення, подразнення в легенях, горлі та пазухах, задишку, нежить
• блювота, діарея, біль у шлунку, подразнення або виразка горла та рота, проблеми з ковтанням, запор, розлад травлення
• порушення харчування: недостатнє споживання їжі призводить до втрати ваги
• кропив’янка, підвищена пітливість, нічна пітливість
• м’язові проблеми - такі як скутість м’язів, біль у суглобах або м’язах, біль у спині та шиї
• загальне нездужання, неспокій або втома, тремтіння, ознаки грипу
• поліорганна недостатність.

Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):

• проблеми зі згортанням крові, зниження вироблення еритроцитів та посилення руйнування еритроцитів (гемолітична та апластична анемія), набряк або збільшення лімфатичних вузлів
• знижений настрій та втрата інтересу чи задоволення від занять, нервозність
• проблеми, пов’язані зі смаком - наприклад, зміни смакових відчуттів
• проблеми з серцем - такі як уповільнення серцевого ритму або біль у грудях (стенокардія)
• астма, недостатня кількість кисню, що надходить до органів організму
• здуття живота.

Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 осіб):

• короткочасне збільшення кількості певних типів антитіл (імуноглобулінів - IgM) у крові, хімічна зміна крові через розпад вмираючих ракових клітин
• пошкодження нервів рук і ніг, параліч обличчя
• серцева недостатність
• запалення кровоносних судин, включаючи ті, що викликають шкірні симптоми
• дихальна недостатність
• пошкодження стінок кишечника (перфорація)
• серйозні проблеми зі шкірою з утворенням пухирів, потенційно смертельні. Почервоніння, часто пов’язане з пухирями, може з’явитися на шкірі або слизових оболонках, наприклад, у роті, на статевих органах або повіках, і може бути присутнім температура.
• ниркова недостатність
• сильна втрата зору.

Невідомо (частота виникнення цих побічних ефектів невідома):

• негайне скорочення лейкоцитів
• скорочення кількості тромбоцитів незабаром після інфузії - оборотний стан, але в рідкісних випадках небезпечний для життя
• втрата слуху, втрата інших почуттів.

б) якщо ви лікуєтесь від ревматоїдного артриту

Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб):

• інфекції, такі як пневмонія (бактеріальна)
• біль при сечовипусканні (інфекція сечовивідних шляхів)
• алергічні реакції, які можуть виникнути під час інфузії, але можуть виникнути до 24 годин після інфузії
• зміни артеріального тиску, нудота, висип, лихоманка, свербіж, нежить або закладеність носа, чхання, тремтіння, прискорене серцебиття та втома
• головний біль
• зміни в лабораторних дослідженнях, необхідних лікарем. Вони включають зменшення кількості певних специфічних білків у крові (імуноглобулінів), які допомагають захиститися від інфекції.

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):

• інфекції, такі як запалення бронхів (бронхіт)
• відчуття болю та наповненості за носом, щоками та очима (синусит), біль у животі, блювота та діарея, проблеми з диханням
• грибкова інфекція стопи (мікоза стопи)
• високий рівень холестерину в крові
• ненормальні відчуття на шкірі, такі як оніміння, поколювання, поколювання або печіння, радикуліт, мігрень, запаморочення
• втрата волосся
• тривога, депресія
• розлад травлення, діарея, кислотний рефлюкс, подразнення та / або виразка горла та рота
• біль у животі, спині, м’язах та / або суглобах.

Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):

• надмірна затримка рідини на обличчі та тілі
• запалення, подразнення та / або напруга в легенях, горлі, кашель
• шкірні реакції, включаючи кропив’янку, свербіж, висип
• алергічні реакції, включаючи хрипи або задишку, набряк обличчя та язика, колапс.

Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 осіб):

• комплекс симптомів, що виникають протягом кількох тижнів після введення препарату MabThera, включаючи реакції алергічного типу, такі як висип, свербіж, хворобливі суглоби, набряклі лімфатичні залози та лихоманка
• важкі шкірні реакції з утворенням пухирів, які можуть бути небезпечними для життя. Почервоніння, часто пов’язане з пухирями, може з’явитися на шкірі або слизових оболонках, наприклад у роті, в області статевих органів або в повіках, і може бути присутнім температура.

Інші рідко повідомляються побічні ефекти від лікування MabThera включають зменшення кількості лейкоцитів (нейтрофілів), які використовуються для боротьби з інфекціями. Деякі інфекції можуть бути серйозними (див. Інформацію про інфекції в цьому розділі).

в) Якщо ви лікуєтесь від гранулематозу з поліангіїтом або від мікроскопічного поліангіїту

Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб):

• інфекції, такі як інфекції легенів, інфекції сечовивідних шляхів (хворобливе сечовипускання), застуда та герпетична інфекція
• алергічні реакції, які можуть виникнути під час інфузії, але можуть виникнути до 24 годин після інфузії
• діарея
• кашель або задишка
• носова кровотеча
• підвищення артеріального тиску
• біль у суглобах або спині
• посмикування або тремтіння м’язів
• відчуття запаморочення
• тремтіння (тремтіння, часто в руках)
• порушення сну (безсоння)
• набряк кистей і щиколоток.

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):

• порушення травлення
• запор
• шкірні висипання, включаючи прищі або плями
• почервоніння або почервоніння шкіри
• закладеність носа
• скутість м’язів або м’язові болі
• біль у м’язах або руках або ногах
• низька кількість еритроцитів (анемія)
• низька кількість тромбоцитів у крові збільшення кількості калію в крові
• зміни ритму серця або частоти серцевих скорочень швидше, ніж зазвичай.

Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 осіб):

• важкі шкірні реакції з утворенням пухирів, які можуть бути небезпечними для життя. Почервоніння, часто пов’язане з пухирями, може з’явитися на шкірі або слизових оболонках, наприклад, у роті, на статевих органах або повіках, і може бути присутнім температура.
• рецидив попередньої інфекції гепатиту В.

MabThera також може викликати зміни в лабораторних дослідженнях, необхідних вашим лікарем.

Якщо ви приймаєте Мабтера разом з іншими ліками, деякі побічні ефекти, які ви відчуваєте, можуть бути спричинені іншими ліками.

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта чи медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, які ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього препарату.

Термін придатності та утримання

Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.

Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.

Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C). Зберігайте контейнер у зовнішній упаковці для захисту від світла.

Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

Що містить MabThera

• Діючою речовиною препарату Мабтера є ритуксимаб. Флакон містить 100 мг ритуксимабу (10 мг / мл).
• Інші інгредієнти: цитрат натрію, полісорбат 80, хлорид натрію, гідроксид натрію, соляна кислота та вода для ін’єкцій.

Як виглядає MabThera та вміст упаковки

MabThera - прозорий і безбарвний розчин, що поставляється у вигляді концентрату для розчину для інфузій. Флакони по 10 мл доступні в упаковках по 2 флакони.

Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.

Додаткову інформацію про Mabthera можна знайти у вкладці "Короткий опис характеристик". 01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ 02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА 04.0 КЛІНІЧНІ ДАНІ 04.1 Терапевтичні показання 04.2 Дозування та спосіб введення 04.3 Протипоказання 04.4 Особливі попередження та відповідні запобіжні заходи при застосуванні 04.5 Взаємодії з іншими лікарськими засобами04 та інші та лактація 0,47 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами 0,8 зберігання 06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки 06.6 Інструкція з використання та поводження 07.0 ВЛАСНИК УСІХ РОЗРОБНИКІВ "РОЗМІЩЕННЯ НА РИНКУ08.0 НОМЕР ДОЗВІЛЛЯ" РОЗМІЩЕННЯ НА РИНКУ09.0 ДАТА ПР РОЗРОБЛЕННЯ ІМА АБО ОНОВЛЕННЯ РОЗРОБЛЕННЯ 10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ 11.0 ДЛЯ РАДІОФАРМЕТИЧНИХ ЛІКАРСТВ, ПОВНІ ДАНІ ДОЗИМЕТРІЇ ВНУТРІШНІХ РАДІАЦІЙ 12.0 ДЛЯ РАДІОФАРМАТИКІВ,ДОДАТКОВІ ДЕТАЛЬНІ ІНСТРУКЦІЇ З ВЗАЄМНОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ

01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ

Концентрат MABTHERA 100 мг для розчину для інфузій

02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожен мл містить 10 мг ритуксимабу.

Кожен флакон містить 100 мг ритуксимабу.

Ритуксимаб - це генетично сконструйоване химерне моноклональне антитіло миші / людини, що складається з глікозильованого імуноглобуліну з константними ділянками людського IgG1 та послідовностями варіабельних областей мишачого легкого та важкого ланцюгів.

Антитіло виробляється з використанням суспензійної культури клітин ссавців (яєчник китайського хом'яка) і очищається за допомогою афінної хроматографії та іонного обміну, включаючи специфічні процедури інактивації та видалення вірусу.

Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Концентрат для розчину для інфузій.

Прозора і безбарвна рідина.

04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

04.1 Терапевтичні показання

MabThera показаний дорослим за такими показаннями:

Неходжкінська лімфома (НХЛ)

MabThera призначений для лікування пацієнтів, які раніше не лікувалися з фолікулярною лімфомою III-IV стадії, у поєднанні з хіміотерапією.

Підтримуюча терапія MabThera показана для лікування пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які реагують на індукційну терапію.

Монотерапія MabThera показана для лікування пацієнтів з фолікулярною лімфомою III-IV стадії, які мають хіміорезистентність або перебувають у другому або наступному рецидиві після хіміотерапії.

MabThera показаний для лікування пацієнтів з CD20-позитивною дифузною великою В-клітинною неходжкінською лімфомою у поєднанні з хіміотерапією CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин, преднізолон).

Хронічний лімфолейкоз (ХЛЛ)

MabThera у поєднанні з хіміотерапією показаний для лікування пацієнтів з раніше нелікованими та рецидивуючими / рефрактерними хронічними лімфолейкозами. Дані щодо ефективності та безпеки доступні лише для пацієнтів, які раніше отримували моноклональні антитіла, включаючи MabThera, або для пацієнтів, які не піддавалися попередньому лікуванню MabThera плюс хіміотерапія.

Додаткову інформацію див. У розділі 5.1.

Ревматоїдний артрит

MabThera у поєднанні з метотрексатом показаний для лікування важкого активного ревматоїдного артриту у дорослих пацієнтів, які продемонстрували «неадекватну відповідь або» непереносимість інших антиревматичних препаратів, що модифікують хворобу (DMARD), включаючи один або кілька інгібіторів фактора некрозу пухлини (TNF).

Було показано, що MabThera зменшує швидкість прогресування пошкоджень суглобів за оцінками рентгенівських променів та покращує фізичні функції при одночасному застосуванні з метотрексатом.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічний поліангіїт

MabThera у поєднанні з глюкокортикоїдами показаний для індукції ремісії у дорослих пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом (Вегенера) (GPA) та важким активним мікроскопічним поліангіїтом (MPA).

04.2 Дозування та спосіб введення

MabThera слід вводити під ретельним наглядом досвідченого медичного працівника та в оточенні з безпосереднім доступом реанімаційного обладнання (див. Розділ 4.4).

Перед кожним введенням препарату Мабтера® слід завжди приймати премедикацію із жарознижувальним препаратом та антигістамінним засобом, наприклад, парацетамолом та димедролом.

Пацієнтам з неходжкінськими лімфомами та хронічним лімфолейкозом (ХЛЛ) слід розглянути можливість премедикації глюкокортикоїдами, якщо Мабтера не застосовується у комбінації з хіміотерапією, що містить глюкокортикоїди.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом премедикацію внутрішньовенним введенням 100 мг метилпреднізолону слід завершити за 30 хвилин до інфузії препарату Мабтера, щоб зменшити частоту та тяжкість інфузійних реакцій (ВСД).

Пацієнтам, які страждають на гранулематоз з поліангіїтом (хвороби Вегенера) або мікроскопічним поліангіїтом, рекомендується внутрішньовенне введення метилпреднізолону у дозі 1000 мг на добу за 1–3 дні до першої інфузії препарату Мабтера (останню дозу метилпреднізолону можна ввести в той же день як перша інфузія препарату Мабтера) Після цього слід застосувати пероральний преднізолон у дозі 1 мг / кг / добу (80 мг / добу не слід перевищувати, а зменшити його слід якомога швидше залежно від клінічного стану) протягом та після лікування MabThera.

Дозування

& EGRAVE; Важливо перевірити етикетку лікарського засобу, щоб переконатися, що пацієнту вводять відповідний препарат (внутрішньовенний або підшкірний) відповідно до приписів.

Неходжкінська лімфома

Фолікулярна неходжкінська лімфома

Асоціативна терапія

Рекомендована доза MabThera у поєднанні з хіміотерапією для індукційного лікування раніше нелікованих або рецидивуючих / рефрактерних пацієнтів з фолікулярною лімфомою становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла за цикл до 8 циклів.

MabThera слід вводити в 1 день кожного циклу хіміотерапії, після внутрішньовенного введення. глюкокортикоїдний компонент хіміотерапії, якщо є.

Підтримуюча терапія

• Нелікована раніше фолікулярна лімфома

Рекомендована доза MabThera, яка використовується як підтримуюче лікування для пацієнтів з фолікулярною лімфомою, які раніше не лікувалися, які відповіли на індукційне лікування, становить: 375 мг / м2 площі поверхні тіла раз на два місяці (починаючи з 2 місяців після останньої дози терапії). Індукція) до захворювання прогресування або максимум на два роки.

• Рецидивна / рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза MabThera, що використовується як підтримуюче лікування для пацієнтів з рецидивною / стійкою фолікулярною лімфомою, які відповіли на індукційне лікування, становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла раз на 3 місяці (починаючи з 3 місяців після останньої дози терапії). прогресування захворювання або максимум протягом двох років.

Монотерапія

• Рецидивна / рефрактерна фолікулярна лімфома

Рекомендована доза монотерапії MabThera, яка використовується як індукційне лікування для дорослих пацієнтів з фолікулярною лімфомою III-IV стадії, які мають хіміорезистентність або мають другий або наступний рецидив після хіміотерапії, становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться внутрішньовенно. раз на тиждень протягом чотирьох тижнів.

Для повторного лікування монотерапією MabThera для пацієнтів, які відповіли на попереднє лікування монотерапією MabThera при рецидивуючій / рефрактерній фолікулярній лімфомі, рекомендована доза становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів (див. Розділ 5.1. ).

Дифузна велика В-клітинна неходжкінська лімфома

MabThera необхідно використовувати в поєднанні з хіміотерапією CHOP. Рекомендована доза становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться в 1 день кожного циклу хіміотерапії протягом 8 циклів після внутрішньовенної інфузії глюкокортикоїдного компонента CHOP. Безпека та ефективність MabThera у поєднанні з іншими хіміотерапевтичними засобами при дифузній великій В-клітинній неходжкінській лімфомі ще не встановлені.

Корекція дози під час лікування

Не рекомендується зменшувати дозу препарату Мабтера. При одночасному застосуванні препарату Мабтера з хіміотерапією слід застосовувати стандартні дози для хіміотерапевтичних препаратів.

Хронічний лімфолейкоз

Пацієнтам з ХЛЛ рекомендується профілактика з адекватною гідратацією та введенням урикостатів, починаючи за 48 годин до початку терапії, щоб зменшити ризик розвитку синдрому лізису пухлини. 100 мг преднізолону внутрішньовенно безпосередньо перед інфузією MabThera для зменшення швидкості та тяжкості гострих інфузійних реакцій та / або синдрому вивільнення цитокінів.

Рекомендована доза MabThera у поєднанні з хіміотерапією у раніше нелікованих та рецидивуючих / рефрактерних пацієнтів становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла, наведеної на 0 -й день першого циклу лікування, після чого 500 мг / м2 площі поверхні тіла, що наводиться на 1 -й день кожного наступного цикл протягом 6 загальних циклів. Після інфузії препарату Мабтера слід призначати хіміотерапію.

Ревматоїдний артрит

Пацієнтам, які отримують MabThera, слід видавати картку попередження пацієнта при кожній інфузії.

Курс MabThera складається з двох внутрішньовенних інфузій по 1000 мг кожна. Рекомендована доза MabThera становить 1000 мг шляхом внутрішньовенної інфузії, після чого через 2 тижні проводиться повторна внутрішньовенна інфузія 1000 мг.

Необхідність подальшого лікування слід оцінити через 24 тижні після попереднього циклу. Повторне лікування слід проводити в цей час, якщо залишкова активність захворювання зберігається, інакше повторне лікування слід відкласти, доки знову не з’явиться залишкова хвороба.

Наявні дані свідчать про те, що клінічна відповідь зазвичай досягається протягом 16-24 тижнів після початкового курсу лікування. Пацієнтам, які не бачать терапевтичної користі протягом цього періоду часу, слід ретельно продумати, чи продовжувати терапію.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічний поліангіїт

Пацієнтам, які отримують препарат Мабтера, слід видавати картку попередження пацієнта при кожній інфузії.

Рекомендована доза MabThera для індукційної терапії ремісії гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом становить 375 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводиться внутрішньовенною інфузією один раз на тиждень протягом 4 тижнів (4 загальні інфузії).

Пацієнтам з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом під час та після лікування препаратом Мабтера рекомендується профілактика пневмонії. Pneumocystis jiroveci, (PCP), відповідно.

Особливі популяції

Педіатричне населення

Безпека та ефективність препарату Мабтера у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені.

Пацієнти літнього віку

Пацієнтам літнього віку (віком> 65 років) коригувати дозування не потрібно.

Спосіб введення

Приготований розчин MabThera слід вводити шляхом внутрішньовенної інфузії через спеціальну лінію. Його не слід вводити у вигляді внутрішньовенного введення або болюсно. Пацієнти повинні бути ретельно обстежені на предмет початку синдрому вивільнення цитокінів (див. Розділ 4.4) .Пацієнтам, у яких розвиваються важкі реакції, особливо важка задишка, бронхоспазм або гіпоксія, слід негайно припинити інфузію. Пацієнтів з неходжкінськими лімфомами слід потім оцінити на наявність синдрому лізису пухлини шляхом проведення відповідних лабораторних досліджень та на наявність легеневої інфільтрації за допомогою рентгенографії грудної клітки. У всіх пацієнтів інфузію не слід відновлювати до повного зникнення всіх симптоми та нормалізація лабораторних показників та рентген грудної клітки. Тільки після цього інфузію можна відновити з початковою швидкістю, зменшеною вдвічі порівняно з попередньою. Якщо ті ж серйозні побічні реакції знову виникнуть, рішення про припинення лікування слід ретельно обміркувати для кожного конкретного випадку.

Легкі або помірні реакції, пов'язані з інфузією (ВРД) (див. Розділ 4.8), як правило, реагують на зменшення швидкості інфузії. У міру поліпшення симптомів швидкість інфузії може бути збільшена.

Перша інфузія

Рекомендована початкова швидкість інфузії становить 50 мг / год; після перших 30 хвилин його можна збільшувати з кроком 50 мг / год кожні 30 хвилин, максимум до 400 мг / год.

Подальші вливання

За всіма ознаками

Подальші дози MabThera можна вводити з початковою швидкістю інфузії 100 мг / год і збільшувати на 100 мг / год з інтервалами 30 хвилин, максимум до 400 мг / год.

Тільки для ревматоїдного артриту

Альтернативна схема для більш швидкого введення наступних інфузій

Якщо при першій або наступних інфузіях у дозі 1000 мг MabThera відповідно до стандартної схеми інфузій пацієнти не відчували важкої реакції, пов’язаної з інфузією, другу та наступні інфузії можна вводити швидше, з тією ж швидкістю концентрація попередніх настоїв (4 мг / мл на об’єм 250 мл).

Почніть інфузію зі швидкістю 250 мг / год протягом перших 30 хвилин, а потім - 600 мг / год протягом наступних 90 хвилин.

Швидшу інфузію не слід вводити пацієнтам з клінічно значущими серцево -судинними захворюваннями, включаючи аритмії, або у яких у минулому були важкі реакції на інфузію ритуксимабу або будь -яку попередню біологічну терапію.

04.3 Протипоказання

Протипоказання до застосування при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі

Підвищена чутливість до активної речовини, мишачих білків або до будь -якої іншої допоміжної речовини, перерахованої у розділі 6.1.

Активні, важкі інфекції (див. Розділ 4.4).

Пацієнти з важким імунодефіцитом.

Протипоказання до застосування при ревматоїдному артриті, при гранулематозі з поліангіїтом та мікроскопічному поліангіїті

Підвищена чутливість до активної речовини, мишачих білків або до будь -якої іншої допоміжної речовини, перерахованої у розділі 6.1.

Активні, важкі інфекції (див. Розділ 4.4).

Пацієнти з важким імунодефіцитом.

Важка серцева недостатність (IV клас Нью -Йоркської асоціації серця) або тяжка, неконтрольована хвороба серця (див. Розділ 4.4 щодо інших серцевих порушень).

04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання

Для поліпшення простежуваності біологічних лікарських засобів назву препарату MabThera слід чітко записати в обліку пацієнтів.

Прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія

Всім пацієнтам, які проходять лікування MabThera з приводу ревматоїдного артриту, гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічного поліангіїту, необхідно при кожній інфузії надавати картку попередження пацієнта. Картка попередження містить важливу інформацію про безпеку пацієнтів щодо потенційно серйозних інфекцій, включаючи прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ).

Повідомлялося про дуже рідкісні летальні випадки ПМЛ після застосування препарату Мабтера. Пацієнтів слід регулярно контролювати на наявність будь -яких нових або погіршення неврологічних симптомів або на ознаки, що свідчать про ПМЛ. Діагноз ПМЛ був виключений. Лікар повинен оцінити пацієнта, щоб визначити, чи симптоми свідчать про неврологічну дисфункцію, і, якщо так, то чи ці симптоми, ймовірно, свідчать про ПМЛ. Необхідно звернутися до невролога за клінічними показаннями.

Якщо є сумніви, слід розглянути подальшу оцінку, включаючи тести, такі як МРТ, переважно з контрастом, тестування ліквору для оцінки ДНК вірусу JC, та повторні неврологічні оцінки.

Лікарі повинні бути особливо уважними до симптомів, що свідчать про ПМЛ, які пацієнт може не помітити (наприклад, когнітивні, неврологічні або психіатричні симптоми). Пацієнту також слід порадити повідомити свого партнера або опікуна про лікування, оскільки вони можуть помітити симптоми, про які пацієнт не знає.

Якщо у пацієнта розвивається ПМЛ, введення препарату Мабтера слід назавжди припинити.

Після відновлення імунної системи у пацієнтів з імунодефіцитом з ПМЛ було відзначено стабілізацію або поліпшення стану. Невідомо, чи ранне виявлення ПМЛ та припинення терапії MabThera призведуть до подібної стабілізації або поліпшення стану.

Неходжкінська лімфома та хронічний лімфолейкоз

Реакції, пов’язані з інфузією

MabThera асоціюється з реакціями, пов’язаними з інфузією, які потенційно пов’язані з вивільненням цитокінів та / або інших хімічних медіаторів. Синдром вивільнення цитокінів може клінічно не відрізнятися від гострих реакцій гіперчутливості.

Цей набір реакцій, який включає синдром вивільнення цитокінів, синдром лізису пухлини, анафілактичні реакції та реакції гіперчутливості, описаний нижче. Ці реакції конкретно не пов'язані зі способом введення MabThera і можуть спостерігатися в обох препаратах.

Під час постмаркетингового застосування препарату для внутрішньовенного введення MabThera повідомлялося про серйозні та смертельні реакції, пов'язані з інфузією, які починалися протягом 30 хвилин до 2 годин після початку першої. IV інфузія MabThera. Ці реакції характеризувалися легеневими подіями та деякими випадки включали швидкий лізис пухлини та симптоми синдрому лізису пухлини, а також лихоманку, озноб, тремтіння, гіпотензію, кропив’янку, ангіоневротичний набряк та інші симптоми (див. розділ 4.8).

Синдром вираженого вивільнення цитокінів характеризується важкою задишкою, часто супроводжуваною бронхоспазмом та гіпоксією, а також лихоманкою, ознобом, тремтінням, кропив’янкою та ангіоневротичним набряком. Цей синдром може бути пов'язаний з деякими особливостями синдрому лізису пухлини, такими як гіперурикемія, гіперкаліємія, гіпокальціємія, гіперфосфатемія, гостра ниркова недостатність, підвищена концентрація лактатдегідрогенази (ЛДГ) і може бути пов'язана з гострою дихальною недостатністю та смертю. Гостра дихальна недостатність може супроводжуватися такими подіями, як інтерстиціальна інфільтрація легень або набряк легенів, помітні на рентгені грудної клітки. Синдром часто виникає протягом однієї-двох годин після початку першої інфузії. Пацієнти з анамнезом легеневої недостатності або інфільтрації пухлини легенів можуть мати підвищений ризик поганих результатів, і до них слід ставитися з більшою обережністю. Пацієнтам, у яких розвивається синдром вивільнення цитокінів, слід негайно припинити інфузію (див. Розділ 4.2) та призначити агресивне симптоматичне лікування. Оскільки за початковим поліпшенням клінічних симптомів може супроводжуватися погіршення, цих пацієнтів слід ретельно контролювати до синдрому пухлинного лізису та легенева інфільтрація усувається або виключається.

Подальше лікування пацієнтів після повного усунення симптомів та ознак рідко призводило до рецидиву важкого синдрому вивільнення цитокінів.

Пацієнтів з високим пухлинним навантаженням або з великою кількістю (≥ 25 x 109 / л) циркулюючих неопластичних клітин, таких як пацієнти з ХЛЛ, які можуть мати підвищений ризик розвитку особливо важкого синдрому вивільнення цитокінів, слід лікувати з особливою обережністю. За цими пацієнтами слід дуже уважно спостерігати протягом першої інфузії. У таких пацієнтів слід розглянути можливість зменшення швидкості інфузії для першої інфузії або розділення дози протягом двох днів протягом першого циклу та кожного наступного циклу, якщо кількість лімфоцитів все ще> 25 х 109 / л.

Інфузійні побічні реакції всіх видів (включаючи синдром вивільнення цитокінів, що супроводжується гіпотензією та бронхоспазмом у 10% пацієнтів) спостерігалися у 77% пацієнтів, які отримували MabThera (див. Розділ 4.8). Ці симптоми, як правило, оборотні. інфузії MabThera та при введенні жарознижувальних препаратів, антигістамінних препаратів, а іноді і кисню, внутрішньовенних фізіологічних розчинів або бронхолітиків, а також глюкокортикоїдів, якщо це необхідно. Щодо важких реакцій, див.

Повідомлялося про анафілактичні та інші реакції гіперчутливості у пацієнтів після внутрішньовенного введення білків. На відміну від синдрому вивільнення цитокінів, реакції гіперчутливості зазвичай виникають протягом декількох хвилин після початку інфузії. У разі алергічної реакції під час введення препарату Мабтера, лікарські засоби для лікування реакцій гіперчутливості, напр. для негайного застосування повинні бути доступні адреналін (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди. Клінічні прояви анафілаксії можуть виглядати подібними до клінічних проявів синдрому вивільнення цитокінів (описано вище). Повідомлялося про реакції, спричинені гіперчутливістю, рідше, ніж реакції, пов'язані з вивільненням цитокінів.

Додатковими реакціями, про які повідомлялося в деяких випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія. Під час введення препарату Мабтера може виникнути артеріальна гіпотензія, тому слід розглянути можливість припинення прийому антигіпертензивних лікарських засобів за 12 годин до інфузії препарату Мабтера.

Серцеві розлади

Випадки стенокардії, серцевої аритмії, такі як тремтіння та фібриляція передсердь, серцева недостатність та / або інфаркт міокарда, мали місце у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера. Тому за пацієнтами з анамнезом серцевих захворювань та / або кардіотоксичною хіміотерапією слід ретельно спостерігати.

Гематологічна токсичність

Хоча MabThera сама по собі не є мієлосупресивною, слід бути особливо обережним при розгляді лікування пацієнтів з аутологічними нейтрофілами тромбоцитів кісткового мозку та інших груп ризику з імовірно порушенням функції кісткового мозку без індукування мієлотоксичності.

Під час терапії препаратом Мабтера® необхідно регулярно проводити повний аналіз крові, включаючи показники нейтрофілів та тромбоцитів.

Інфекції

Під час лікування MabThera можуть виникнути серйозні інфекції, включаючи летальний результат (див. Розділ 4.8).

MabThera не слід застосовувати пацієнтам з важкими активними інфекціями (наприклад, туберкульозом, сепсисом та умовно -патогенними інфекціями, див. Розділ 4.3).

Лікарі повинні бути обережними, коли розглядають можливість застосування препарату Мабтера® пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі або з основними станами, які можуть ще більше схилити пацієнтів до серйозних інфекцій (див. Розділ 4.8).

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В у пацієнтів, які отримували MabThera, включаючи повідомлення про фульмінантний гепатит із летальним результатом. Більшість з цих суб’єктів також отримували цитотоксичну хіміотерапію. Обмежена інформація, отримана в ході дослідження у пацієнтів з рецидивуючим / рефрактерним ХЛЛ, свідчить про те, що лікування MabThera може також погіршити результат первинної інфекції гепатиту B. Перед початком лікування MabThera слід проводити скринінг на вірус гепатиту В (HBV). найменше включати дозування HBsAg та HBcAb. Ці тести потім можна доповнити іншими відповідними маркерами відповідно до місцевих вказівок. Пацієнтів з активною інфекцією гепатиту В не слід лікувати препаратом MabThera. Пацієнтів з позитивною серологією гепатиту В (як HBsAg, так і HBcAb) слід оцінити лікарем -гепатологом до початку лікування, і за цим слід контролювати та контролювати відповідно до місцевих клінічних стандартів, щоб запобігти повторній активації гепатиту В.

Під час постмаркетингового застосування препарату Мабтера при НХЛ та ХЛЛ повідомлялося про дуже поодинокі випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ). Більшість пацієнтів отримували Мабтера у комбінації з хіміотерапією або у рамках програми трансплантації гемопоетичних стовбурових клітин.

Імунізація

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії MabThera не вивчалася для пацієнтів з НХЛ та ХЛЛ, і вакцинація вакцинами з живими вірусами не рекомендується. Пацієнти, які отримують MabThera, можуть отримати щеплення від вірусу. У нерандомізованому дослідженні пацієнти з рецидивом НХЛ низького ступеня тяжкості, які отримували монотерапію MabThera у порівнянні з нелікованими здоровими добровольцями, мали меншу частоту відповідей на вакцинацію антигенами, що стимулюють правця (16% проти 81%) та Неоантигени гемоціаніну Keyhole Limpet (KLH) (4% проти 76% при оцінці> 2-кратного збільшення титру антитіл). Очікується, що ХЛЛ матиме подібні результати, враховуючи схожість між цими двома захворюваннями, проте це не було оцінено клінічними дослідженнями . дотерапевтичні антитіла проти антигенної панелі (Streptococcus pneumoniae, грип А, паротит, краснуха, вітряна віспа) підтримувався протягом щонайменше 6 місяців після лікування MabThera.

Шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні шкірні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона, деякі з летальним результатом (див. Розділ 4.8). У разі виникнення таких подій, при підозрі на стосунки з препаратом Мабтера, лікування слід назавжди припинити. Ревматоїдний артрит, гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічний поліангіїт.

Населення з ревматоїдним артритом, які не отримували метотрексат (МТХ)

Застосування препарату Мабтера не рекомендується пацієнтам, які раніше не отримували МТХ, оскільки сприятливого співвідношення користь-ризик не встановлено.

Реакції, пов’язані з інфузією

MabThera асоціюється з інфузійними реакціями (IRR), які можуть бути пов'язані з вивільненням цитокінів та / або інших хімічних медіаторів. Перед кожною інфузією MabThera пацієнтам завжди слід вводити премедикацію знеболюючими / жарознижувальними препаратами та антигістамінними препаратами. з ревматоїдним артритом перед кожною інфузією препарату Мабтера® слід завжди вводити премедикацію глюкокортикоїдами, щоб зменшити частоту та тяжкість ВСД (див. розділи 4.2 та 4.8).

У постмаркетингових умовах у пацієнтів з ревматоїдним артритом повідомлялося про серйозні випадки ВСД з летальним результатом.

При лікуванні ревматоїдного артриту більшість реакцій, пов’язаних з інфузією, у клінічних випробуваннях мали легку та помірну інтенсивність. Найбільш поширеними симптомами були алергічні реакції, такі як головний біль, свербіж, подразнення горла, почервоніння, висип, кропив’янка, гіпертонія та пірексія. Загалом, частка пацієнтів, які зазнали певної інфузійної реакції, була більшою після першої інфузії, ніж після другої в будь -якому циклі лікування.Частота ВСД зменшувалася на наступних курсах (див. Повідомлені реакції, як правило, були оборотними: зменшення швидкості інфузії або припинення прийому препарату Мабтера та прийом жарознижуючих, антигістамінних препаратів, а іноді і кисню, внутрішньовенного введення фізіологічного розчину або бронхолітиків, а також глюкокортикоїдів, якщо це необхідно. станами та тими, у кого були попередні серцево -легеневі побічні реакції. Залежно від тяжкості ВСД та необхідного втручання тимчасово або назавжди припиніть введення препарату Мабтера. У більшості випадків інфузію можна відновити, зменшивши швидкість до 50% (наприклад, від 100 мг / год до 50 мг / год), коли симптоми повністю зникнуть.

Ліки для лікування реакцій гіперчутливості, наприклад. адреналін (адреналін), антигістамінні препарати та глюкокортикоїди повинні бути доступні для негайного застосування у разі виникнення алергічних реакцій під час застосування препарату Мабтера.

Немає даних про безпеку застосування MabThera у пацієнтів із помірною серцевою недостатністю (клас III за NYHA) або важкими неконтрольованими захворюваннями серця.У пацієнтів, які отримували препарат Мабтера, раніше спостерігалися симптоми серцевої ішемії, такі як стенокардія, як і симптоми фібриляції і тріпотіння передсердь. попередні реакції на серцево-легеневі побічні дії, ризик серцево-судинних ускладнень, спричинених інфузійними реакціями, слід розглянути перед початком лікування MabThera, а пацієнтів слід ретельно контролювати під час введення. Настій MabThera.

ВСД у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом були подібними до тих, що спостерігалися у клінічних дослідженнях у пацієнтів з ревматоїдним артритом (див. Розділ 4.8).

Серцеві розлади

Випадки стенокардії, серцевої аритмії, такі як тремтіння та фібриляція передсердь, серцева недостатність та / або інфаркт міокарда, мали місце у пацієнтів, які отримували препарат Мабтера. Тому за пацієнтами, які мають в анамнезі серцеві захворювання, слід ретельно спостерігати (див. "Реакції, пов'язані з інфузією" вище).

Інфекції

Виходячи з механізму дії MabThera та знань про те, що В -клітини відіграють важливу роль у підтримці нормальної імунної відповіді, пацієнти мають підвищений ризик інфекцій після терапії MabThera (див. Розділ 5.1). Під час Терапія MabThera (див. Розділ 4.8). MabThera не можна призначати пацієнтам з важкою активною інфекцією (наприклад, туберкульозом, сепсисом та умовно -патогенними інфекціями, див. Розділ 4.3) або пацієнтам із сильним імунодефіцитом.

(наприклад, де значення CD4 або CD8 дуже низькі). Лікарі повинні бути обережними, коли розглядають можливість застосування препарату Мабтера® пацієнтам з рецидивуючими або хронічними інфекціями в анамнезі або з основними станами, які можуть ще більше схилити пацієнтів до серйозних інфекцій, наприклад до гіпогаммаглобулінемії (див. Розділ 4.8). Імуноглобуліни визначають перед початком лікування препаратом Мабтера.

Пацієнтів, які відчувають ознаки та симптоми інфекції після лікування препаратом Мабтера, слід негайно оцінити та адекватно пролікувати. Перед початком подальшого курсу лікування препаратом Мабтера® пацієнтів слід повторно оцінити на предмет можливого ризику інфекцій.

Повідомлялося про дуже рідкісні випадки летальної прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) після застосування препарату Мабтера для лікування ревматоїдного артриту та аутоімунних захворювань, включаючи системний червоний вовчак (СЧВ) та васкуліт.

Інфекція гепатиту В.

Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, у тому числі зі смертельним результатом, у пацієнтів з ревматоїдним артритом, гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували Мабтера.

Скринінг на вірус гепатиту В (ВГВ) слід проводити у всіх пацієнтів перед початком лікування препаратом Мабтера та включати принаймні тести на HBsAg та HBcAb. Ці тести можна доповнити іншими відповідними маркерами відповідно до місцевих рекомендацій. Пацієнти з активним гепатитом Інфекцію В не слід лікувати препаратом Мабтера. Пацієнти з позитивною серологією гепатиту В (як HBsAg, так і HBcAb) повинні проходити обстеження у лікаря -гепатолога, їх слід контролювати та контролювати відповідно до місцевих клінічних стандартів, щоб запобігти повторній активації гепатиту В.

Пізній початок нейтропенії

Вимірюйте нейтрофіли перед кожним курсом лікування MabThera та через регулярні проміжки часу до 6 місяців після припинення лікування та у разі ознак або симптомів інфекції (див. Розділ 4.8).

Шкірні реакції

Повідомлялося про серйозні шкірні реакції, такі як токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та синдром Стівенса-Джонсона, деякі з летальним результатом (див. Розділ 4.8). У разі виникнення таких подій, при підозрі на стосунки з препаратом Мабтера, лікування слід назавжди припинити.

Імунізація

Лікарі повинні переглянути стан вакцинації пацієнта та дотримуватися чинних вказівок щодо імунізації перед початком терапії MabThera.Вакцинацію слід завершити принаймні за 4 тижні до першого введення MabThera.

Безпека імунізації живими вірусними вакцинами після терапії препаратом Мабтера не вивчалася, тому вакцинація живими вірусними вакцинами не рекомендується під час терапії препаратом Мабтера або в період виснаження периферичних В -клітин.

Пацієнти, які отримують MabThera, можуть отримати щеплення від неживих вірусів. Однак частоту відповідей на вакцини проти неживих вірусів можна зменшити. У рандомізованому дослідженні пацієнти з ревматоїдним артритом, які отримували лікування MabThera та метотрексатом, мали подібні показники відповіді з тими у пацієнтів, які отримували тільки метотрексат до посилювальних антигенів правця (39% проти 42%), знизили показники до полісахаридної вакцини. Пневмокок (43% проти 82% принаймні 2 серотипи проти пневмококових антитіл) та неоантігени KLH (47% проти 93%), якщо їх вводити через 6 місяців після прийому MabThera. Якщо під час терапії MabThera потрібні щеплення від неживих вірусів, їх слід завершити принаймні за 4 тижні до початку наступного курсу MabThera.

У "світовому досвіді повторного лікування MabThera протягом одного року" в умовах "ревматоїдного артриту" відсоток пацієнтів з позитивними титрами антитіл проти S. pneumoniae, грип, паротит, краснуха, вітряна віспа та правцевий токсин, як правило, були подібними до вихідних показників.

Одночасне / послідовне застосування інших DMARD у лікуванні ревматоїдного артриту

Не рекомендується одночасне застосування препарату Мабтера та протиревматичної терапії, крім тих, що зазначені у показаннях та дозуванні для лікування ревматоїдного артриту.

Дані клінічних випробувань обмежені, щоб повною мірою оцінити безпеку послідовного застосування інших препаратів DMARDs (включаючи інгібітори ФНП та інші біопрепарати) (див. Розділ 4.5). Доступні дані вказують на те, що частота клінічно значущих інфекцій не змінюється, якщо застосовувати цю терапію. застосовується у пацієнтів, які раніше лікувалися препаратом Мабтера; однак пацієнти повинні уважно спостерігатися за ознаками інфекції, якщо після терапії препаратом Мабтера застосовуються біологічні агенти та / або ДМАРД.

Новоутворення

Імуномодулюючі препарати можуть збільшити ризик раку. Виходячи з обмеженого досвіду застосування препарату Мабтера у пацієнтів з ревматоїдним артритом (див. Розділ 4.8), нинішні дані, здається, не свідчать про підвищений ризик злоякісної пухлини. Однак наразі неможливо виключити можливий ризик розвитку солідних пухлин.

04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Наразі є обмежені дані про можливі лікарські взаємодії з MabThera.

Схоже, що у пацієнтів із ХЛЛ одночасне застосування з MabThera не впливає на фармакокінетику флударабіну або циклофосфаміду. Крім того, немає явного впливу флударабіну та циклофосфаміду на фармакокінетику препарату Мабтера.

Одночасне застосування з метотрексатом не впливало на фармакокінетику препарату Мабтера у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

Пацієнти, які виробили антимишачі або антихімерні антитіла (HAMA / HACA), можуть мати алергічні реакції або реакції гіперчутливості при лікуванні іншими діагностичними або терапевтичними моноклональними антитілами.

У пацієнтів з ревматоїдним артритом 283 пацієнти згодом отримували біологічну терапію DMARD після MabThera. У цих пацієнтів частота клінічно значущих інфекцій під час терапії MabThera становила 6,01 на 100 пацієнто-років порівняно з 4,97 на 100 пацієнт-років після біологічного лікування DMARD.

04.6 Вагітність та лактація

Контрацепція у чоловіків і жінок

Оскільки ритуксимаб має тривалий час утримання у пацієнтів з виснаженням В-клітин, жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні методи контрацепції під час лікування та протягом 12 місяців після завершення терапії препаратом Мабтера.

Вагітність

Відомо, що імуноглобуліни IgG проникають через плацентарний бар’єр.

Рівні В -клітин у немовлят після експозиції матері MabThera не оцінювались у клінічних дослідженнях. Немає адекватних та добре контрольованих даних досліджень на вагітних, проте повідомлялося про тимчасове виснаження В-клітин та лімфоцитопенію у немовлят, народжених від матерів, які зазнали впливу MabThera під час вагітності. Подібні ефекти спостерігалися у дослідженнях на тваринах (див. Розділ 5.3). З цієї причини MabThera не слід призначати вагітним жінкам, якщо тільки можлива користь не перевищує потенційний ризик.

Грудне вигодовування

Невідомо, чи виділяється ритуксимаб у жіноче молоко. Однак, оскільки материнський IgG виділяється у жіноче молоко, а ритуксимаб був виявлений у молоці годуючих мавп, жінки не повинні годувати грудьми під час лікування препаратом Мабтера та протягом 12 місяців після лікування препаратом Мабтера.

Родючість

Дослідження на тваринах не виявили шкідливого впливу ритуксимабу на репродуктивні органи.

04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Досліджень щодо впливу препарату MabThera на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося, хоча фармакологічна активність та побічні реакції, про які повідомлялося на сьогоднішній день, свідчать про те, що MabThera не має або має незначний вплив на здатність керувати транспортними засобами та керувати транспортними засобами.

04.8 Побічні ефекти

Досвід лікування неходжкінських лімфом та хронічного лімфолейкозу

Короткий опис профілю безпеки

Загальний профіль безпеки MabThera при неходжкінській лімфомі та хронічному лімфолейкозі лежить на основі даних пацієнтів у клінічних дослідженнях та постмаркетинговому нагляді. Цих пацієнтів лікували MabThera як монотерапію (як індукційне лікування або як постіндукційне підтримуюче лікування) або у поєднанні з хіміотерапією.

Найчастіше спостерігалися побічні реакції на лікарські засоби (НЛР) у пацієнтів, які отримували MabThera, - це ВСД, які виникали у більшості пацієнтів під час першої інфузії. Частота симптомів, пов'язаних з інфузією, значно зменшується при наступних інфузіях і становить менше 1% після восьми доз MabThera.

Інфекційні події (переважно бактеріальні та вірусні) мали місце приблизно у 30-55% пацієнтів з НХЛ, які проходили клінічні випробування, та приблизно у 30-50% пацієнтів із ХЛЛ, які проходили клінічні випробування. Найбільш часто повідомлялися або спостерігалися серйозні побічні реакції на лікарські засоби:

• ВСД (включаючи синдром вивільнення цитокінів та синдром лізису пухлини), див. Розділ 4.4.

• Інфекції, див. Розділ 4.4.

• Серцево -судинні події, див. Розділ 4.4.

Інші серйозні побічні реакції, про які повідомлялося, включають реактивацію гепатиту В та ПМЛ (див. Розділ 4.4).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Частота небажаних ефектів, про які повідомлялося при застосуванні MabThera окремо або в поєднанні з хіміотерапією, наведена у Таблиці 1. У кожному класі частоти небажані ефекти перелічені у порядку зменшення їх вираженості. Частота визначається як дуже часта (≥ 1/10), поширена ( ≥ 1/100 до

Побічні реакції, виявлені лише під час постмаркетингового спостереження та частоту яких неможливо оцінити, перераховані у розділі "невідомо".

Таблиця 1 Побічні реакції, про які повідомлялося під час клінічних випробувань або під час постмаркетингового спостереження у пацієнтів із НХЛ та ХЛЛ, які отримували MabThera як монотерапію / підтримуючу терапію або у поєднанні з хіміотерапією

Класифікація систем органів Дуже поширені поширені Нечасто Рідкісні Дуже рідкісний Невідомо Інфекції та інвазії бактеріальні інфекції, вірусні інфекції, + бронхіт сепсис, + пневмонія, + фебрильна інфекція, + оперізуючий герпес, + інфекції дихальних шляхів, грибкові інфекції, інфекції невідомої етіології, + гострий бронхіт, + гайморит, гепатит В1 важкі вірусні інфекції2,Pneumocystis jirovecii PML Порушення з боку крові та лімфатичної системи нейтропенія, лейкопенія, + фебрильна нейтропенія, + тромбоцитопенія анемія, + панцитопенія, + гранулоцитопенія порушення згортання крові, апластична анемія, гемолітична анемія, лімфаденопатії тимчасове збільшення сироваткового рівня IgM & SUP3; пізня нейтропенія 3 Порушення імунної системи реакції, пов’язані з інфузією, ангіоневротичний набряк гіперчутливість анафілаксія синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів4, сироваткова хвороба гостра оборотна інфузійна тромбоцитопенія 4 Порушення обміну речовин і харчування гіперглікемія, втрата ваги, периферичні набряки, набряки обличчя, підвищення ЛДГ, гіпокальціємія Психічні розлади депресія, нервозність Розлади нервової системи парестезії, гіпестезії, збудження, безсоння, розширення судин, запаморочення, тривога дисгевзія периферична нейропатія, параліч лицьового нерва 5 нейропатія черепно -мозкових нервів, втрата інших органів чуття 5 Очні розлади розлади сльозотечі, кон’юнктивіт важка втрата зору 5 Патологія вуха і лабіринт Шум у вухах, біль у вухах втрата слуху 5 Кардіопатологи + інфаркт міокарда 4 і 6, аритмія, + фібриляція передсердь, тахікардія, + хвороби серця + лівошлуночкова недостатність, + надшлуночкова тахікардія, + шлуночкова тахікардія, + стенокардія, + ішемія міокарда, брадикардія важкі хвороби серця 4 та 6 серцева недостатність 4 і 6 Судинні патології гіпертонія, ортостатична гіпотензія, гіпотензія васкуліт (особливо шкірний), лейкоцитокластичний васкуліт бл Порушення дихання, грудної клітки та середостіння бронхоспазм 4, порушення дихання, біль у грудях, задишка, посилений кашель, риніт астма, облітеруючий бронхіоліт, захворювання легенів, гіпоксія інтерстиціальна хвороба легенів 7 дихальна недостатність 4 легеневі інфільтрати Патологіягастроінтестіну ім нудота блювота, діарея, біль у животі, дисфагія, стоматит, запор, диспепсія, анорексія, подразнення горла розширення живота перфорація шлунково -кишкового тракту 7 Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини свербіж, висип, + алопеція кропив’янка, пітливість, нічна пітливість, + шкірні розлади важкі бульозні шкірні реакції, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) 7 З боку опорно -рухового апарату, сполучної тканини та кісток Гіпертонус, міалгія, артралгія, біль у спині, біль у шиї, біль Ниркові та сечові розлади ниркова недостатність 4 Загальні розлади та стан на місці введення лихоманка, озноб, астенія, головний біль пухлинний біль, почервоніння, нездужання, синдром застуди, + втома, + озноб, + поліорганна недостатність4 біль у місці інфузії Екзамідіагностика зниження рівня IgG Для кожного продукту частота ґрунтувалася на реакціях будь -якого ступеня (від легкого до тяжкого), за винятком пунктів з позначкою "+", де частота базувалася лише на важких реакціях (≥ 3 ступеня відповідно до загальних критеріїв токсичності NCI). Повідомляється лише про найвищу частоту, що спостерігається у дослідженнях. 1 Включає реактивацію та первинні інфекції; частота на основі режиму R-FC при рецидивній / рефрактерній ХЛЛ. 2 Див. Також розділ "Інфекції" нижче. 3 Див. Також розділ "Гематологічні побічні реакції" нижче. 4 Див. Також розділ реакцій, пов'язаних з інфузією, нижче. Летальні випадки повідомляються рідко. 5 Ознаки та симптоми нейропатії черепно -мозкових нервів. Це сталося в різний час протягом кількох місяців після завершення терапії MabThera. 6 В основному спостерігається у пацієнтів з попередніми захворюваннями серця та / або кардіотоксичною хіміотерапією і в основному пов’язано з реакціями, пов’язаними з інфузією. 7 Включаючи летальні випадки.

Під час клінічних випробувань такі терміни повідомлялися як побічні явища; проте повідомлялося про гематологічну токсичність, нейтропенічну інфекцію, інфекцію сечовивідних шляхів, порушення чутливості, пірексію з подібною або нижчою частотою у групах MabThera порівняно з контрольними групами.

Характерні ознаки та симптоми реакції, пов’язаної з інфузією, були зареєстровані у більш ніж 50% пацієнтів у клінічних дослідженнях і спостерігалися переважно під час першої інфузії, зазвичай протягом перших двох годин. Ці симптоми включають переважно лихоманку, озноб та скутість. Інші симптоми включають почервоніння, ангіоневротичний набряк, бронхоспазм, блювоту, нудоту, кропив’янку / висип, втому, головний біль, подразнення горла, риніт, свербіж, біль, тахікардію, гіпертонію, гіпотензію, задишку, диспепсію, астенію та симптоми синдрому лізису пухлини. -пов’язані реакції (такі як бронхоспазм, гіпотензія) виникали приблизно у 12% випадків. Додатковими реакціями, про які повідомлялося в деяких випадках, були інфаркт міокарда, фібриляція передсердь, набряк легенів та гостра оборотна тромбоцитопенія. Загострення вже наявних серцевих захворювань, таких як стенокардія або застійна серцева недостатність або важкі серцеві захворювання (серцева недостатність, інфаркт міокарда, миготлива аритмія), набряк легенів, поліорганна недостатність, синдром лізису пухлини, синдром вивільнення цитокінів, ниркова недостатність та дихання повідомлялося про збої з меншою або невідомою частотою. Частота симптомів, пов'язаних з інфузією, значно зменшилася з наступними інфузіями і становить

Опис підбірки побічних реакцій

Інфекції

MabThera викликає виснаження В-клітин приблизно у 70-80% пацієнтів, але ця подія була пов'язана зі зниженням сироваткового імуноглобуліну лише у меншості пацієнтів.

Локалізовані інфекції кандидозу, такі як оперізувальний герпес, у рандомізованих дослідженнях були зареєстровані з більшою частотою у групі MabThera. Приблизно у 4% пацієнтів, які отримували монотерапію MabThera, повідомлялося про серйозні інфекції. Під час дворічного підтримуючого лікування препаратом MabThera спостерігалося вищі показники всіх інфекцій, включаючи інфекції 3 або 4 ступеня, порівняно з спостереженням. Кумулятивної токсичності щодо інфекцій, зареєстрованих у дворічному періоді лікування, не спостерігалося. Крім того, під час лікування MabThera повідомлялося про інші серйозні вірусні інфекції, нові, реактивовані або загострені, деякі з яких закінчилися летальним результатом. Більшість пацієнтів отримували MabThera у поєднанні з хіміотерапією або як частину трансплантації стовбурових клітин крові. Приклади цих серйозних вірусних інфекцій - це інфекції, спричинені герпетичними вірусами (цитомегаловірус, вірус вітряної віспи та вірус простого герпесу), вірусом JC (прогресуюча мультифокальна лейкоенцефалопатія (ПМЛ)) та вірусом гепатиту С. Під час клінічних випробувань також повідомлялося про випадки лейкоцитарної лейкоцитарної інфекції ти після прогресування захворювання та повторного лікування. Повідомлялося про випадки реактивації гепатиту В, більшість з яких траплялася у пацієнтів, які отримували MabThera у поєднанні з цитотоксичною хіміотерапією. У пацієнтів з рецидивуючим / рефрактерним ХЛЛ частота інфекції гепатиту В 3/4 ступеня (реактивація та первинна інфекція) становила 2% у Р-ФК проти 0% у ФК. Спостерігалося прогресування саркоми Капоші. Саркома Капоші, що існувала раніше Ці випадки траплялися за незатвердженими показаннями, і більшість пацієнтів були ВІЛ-позитивними.

Гематологічні побічні реакції

У клінічних випробуваннях, які застосовували MabThera як монотерапію протягом 4 тижнів, гематологічні відхилення мали місце у меншості пацієнтів і, як правило, були легкими та оборотними. Важка нейтропенія (ступінь 3/4) була зареєстрована у 4,2% пацієнтів, анемія - у 1,1%, а тромбоцитопенія - у 1,7% пацієнтів. Під час дворічного підтримуючого лікування MabThera, лейкопенія (5% проти 2%, ступінь 3/4) та нейтропенія (10% проти 4%, ступінь 3/4) повідомлялося з більшою частотою порівняно з спостереженням. Частота тромбоцитопенії була низькою (проти CHOP 79%, R-FC 23% протиHR 12%), нейтропенія (R-CVP 24% проти CVP 14%; R-CHOP 97% проти CHOP 88%, R-FC 30% проти ЧСС 19% при раніше нелікованому ХЛЛ), панцитопенія (R-FC 3% проти CF 1% при раніше нелікованому ХЛЛ), як правило, повідомлялося з більш високою частотою порівняно з хіміотерапією окремо. Однак вища частота нейтропенії у пацієнтів, які отримували MabThera та хіміотерапію, не була пов'язана з вищою частотою інфекцій та інвазій у порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію. з R-FC нейтропенія була тривалою (визначається як кількість нейтрофільних гранулоцитів менше 1х109 / л між 24-м днем ​​та 42-м днем ​​після останньої дози) або настала з пізнім початком (визначається як кількість гранулоцитів нейтрофілів менше 1х109 / л після 42-го дня) після останньої дози у пацієнтів, які раніше не мали тривалої нейтропенії або одужали до 42 дня) після лікування MabThera та CF.

Не повідомлялося про відмінності у частоті анемій. Повідомлялося про декілька випадків пізньої нейтропенії, що сталися через чотири тижні після останньої інфузії препарату Мабтера. У дослідженні ХЛЛ першої лінії пацієнти зі стадією Біне відчували більше побічних ефектів у групі R-FC, ніж у групі FC (R-FC 83% проти HR 71%). У дослідженні рецидиву / рефрактерної ХЛЛ, тромбоцитопенія 3/4 ступеня була зареєстрована у 11% пацієнтів у групі RFC проти 9% пацієнтів у групі МВ.

У дослідженнях з MabThera у пацієнтів з макроглобулінемією Вальдестрома після початку лікування спостерігалося тимчасове збільшення рівня IgM у сироватці крові, що може бути пов’язане з гіпервізкістю та супутніми симптомами. Тимчасове збільшення рівня IgM зазвичай повертається принаймні до вихідного рівня протягом 4 місяці.

Побічні реакції з боку серцево -судинної системи

В ході клінічних досліджень лише з MabThera про серцево -судинні реакції повідомляли у 18,8% пацієнтів з гіпотензією та гіпертензією як про найчастіші події. Під час інфузії були зареєстровані випадки аритмій 3 або 4 ступеня (включаючи шлуночкову та надшлуночкову тахікардію) та стенокардію. Під час підтримуючого лікування частота серцевих розладів 3/4 ступеня була порівнянною серед пацієнтів, які лікувались. Мабтера та спостереження. повідомлялося про серйозні побічні явища (включаючи фібриляцію передсердь, інфаркт міокарда, недостатність лівого шлуночка, ішемію міокарда) у 3% пацієнтів, які отримували MabThera, порівняно з аритміями серця 3 та 4 ступеня, особливо надшлуночковими аритміями, такими як тахікардія та тріпотіння / фібриляція передсердь. вище у групі RCHOP (14 пацієнтів, 6,9%) порівняно з групою CHOP (3 пацієнти, 1,5%). Усі ці аритмії виникали в контексті інфузії MabThera або були пов'язані з такими схильними станами, як лихоманка, інфекція, гострий інфаркт міокарда або наявні респіраторні та серцево-судинні захворювання. Різниці між групами R-CHOP та CHOP не спостерігалося частоту інших серцевих подій 3 та 4 ступеня, включаючи серцеву недостатність, хвороби міокарда та прояви ішемічної хвороби серця. При ХЛЛ загальна частота серцевих порушень 3 або 4 ступеня була низькою як у дослідженні першої лінії (4% R-FC, 3% FC), так і у рецидивному / рефрактерному дослідженні (4% R-FC, 4% FC) .

Дихальна система

Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів, деякі з летальним результатом.

Неврологічні патології

Протягом періоду лікування (фаза індукційної терапії, що складається з R-CHOP протягом восьми циклів) чотири пацієнти (2%), які отримували R-CHOP, усі з факторами серцево-судинного ризику, зазнали цереброваскулярних тромбоемболічних аварій під час першого циклу лікування. Різниці між групами лікування щодо частоти інших тромбоемболічних подій не було. На відміну від цього, у трьох пацієнтів (1,5%) були судинні порушення мозкового кровообігу в групі CHOP, усі вони відбувалися протягом періоду спостереження. ХЛЛ, загальна частота розладів нервової системи 3 або 4 ступеня була низькою як у дослідженні першої лінії (4% R-FC, 4% FC), так і рецидивному / рефрактерному дослідженні (3% R-FC, 3% FC) .

Повідомлялося про випадки синдрому задньої зворотної енцефалопатії (PRES) / синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії (RPLS). Ознаки та симптоми включали порушення зору, головний біль, судоми та зміни психічного стану, з або без супутньої гіпертензії. Діагноз PRES / RPLS вимагає підтвердження зображення мозковий. У зареєстрованих випадках були визнані фактори ризику розвитку PRES / RPLS, включаючи стан супутнього захворювання пацієнта, гіпертензію, імуносупресивну терапію та / або хіміотерапію.

Шлунково -кишкові розлади

Спостерігалася перфорація шлунково-кишкового тракту, яка в деяких випадках призводила до смерті у пацієнтів, які отримували MabThera для лікування неходжкінських лімфом. У більшості цих випадків MabThera вводили разом з хіміотерапією.

Рівні IgG

У клінічному дослідженні, що оцінювало застосування MabThera при підтримуючому лікуванні при рецидивуючій / рефрактерній фолікулярній лімфомі, середній рівень IgG був нижче нижньої межі норми (LLN) (

Невелика кількість спонтанних та літературних випадків, пов’язаних з гіпогаммаглобулінемією, у деяких випадках тяжких та потребуючих тривалої замісної імуноглобулінової терапії, спостерігалася у педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Мабтера. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у педіатричних пацієнтів невідомі.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з летальним наслідком.

Субпопуляції пацієнтів - монотерапія MabThera

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років):

Частота усіх побічних реакцій 3 та 4 ступеня була подібною у пацієнтів літнього віку порівняно з молодшими пацієнтами (

Об'ємна хвороба

У пацієнтів з об’ємним захворюванням спостерігалася „вища частота НДР 3/4 ступеня, ніж у пацієнтів без об’ємної хвороби (25,6% проти 15,4%). Частота НДР усіх класів була подібною в цих двох групах.

Відступ

Частка пацієнтів, які повідомляли про побічні реакції під час повторного лікування з подальшими курсами лікування MabThera, була подібною до частки пацієнтів, які повідомляли про побічні реакції під час початкової експозиції (усі побічні реакції 3 та 4 ступеня).

Субпопуляції пацієнтів - комбінована терапія з MabThera

Пацієнти літнього віку (≥ 65 років)

Частота побічних ефектів 3/4 ступеня в крові та лімфатичній системі була вищою у пацієнтів літнього віку порівняно з молодими пацієнтами (

Досвід лікування ревматоїдного артриту

Короткий опис профілю безпеки

Загальний профіль безпеки MabThera при ревматоїдному артриті ґрунтується на даних пацієнтів, які проходили клінічні випробування, та на основі постмаркетингового спостереження.

Профіль безпеки MabThera у пацієнтів з ревматоїдним артритом помірного та тяжкого ступеня узагальнено у розділах нижче. У клінічних дослідженнях понад 3100 пацієнтів пройшли щонайменше один курс лікування і проходили спостереження протягом періоду від 6 місяців до більше 5 років; приблизно 2400 пацієнтів пройшли два або більше курсів лікування, при цьому понад 1000 пацієнтів пройшли 5 або більше курсів. Інформація про безпеку, зібрана з постмаркетингового досвіду, відображає очікуваний профіль побічних реакцій, який уже спостерігався у клінічних дослідженнях MabThera (див. Розділ 4.4).

Пацієнти отримували 2 дози 1000 мг MabThera, розділені через двотижневий інтервал, у поєднанні з метотрексатом (10-25 мг / тиждень). Інфузії MabThera вводили після внутрішньовенної інфузії 100 мг метилпреднізолону; Пацієнти також отримували пероральне лікування преднізолоном протягом 15 днів.

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції наведені в таблиці 2. Частота визначається як дуже часта (≥ 1/10), часта (≥1 / 100 до

Найчастішими побічними реакціями, які, як вважається, були спричинені прийомом препарату Мабтера, були ВСД. Загальна частота ВСД у клінічних випробуваннях становила 23% при першій інфузії та зменшувалася при наступних інфузіях. Серйозні ВСД були рідкісними (0,5% пацієнтів) і переважно виникали протягом початкового циклу. На додаток до побічних реакцій, що спостерігалися в клінічних дослідженнях ревматоїдного артриту, проведених з MabThera, під час постмаркетингового досвіду повідомлялося про прогресуючу мультифокальну лейкоенцефалопатію (ПМЛ) та реакцію, подібну до сироваткової хвороби.

Таблиця 2 Резюме побічних реакцій на лікарські засоби, про які повідомлялося під час клінічних випробувань або під час постмаркетингового спостереження, що мали місце у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували MabThera.

Класифікація системи та органів Дуже поширені поширені Нечасто Рідкісні Дуже рідкісний Інфекції та інвазії інфекції верхніх дихальних шляхів, інфекції сечовивідних шляхів бронхіт, гайморит, гастроентерит, лихоманка ПМЛ, реактивація гепатиту В Порушення з боку крові та лімфатичної системи нейтропенія 1 Пізня нейтропенія 2 Реакція, схожа на сироваткову хворобу Патології серця стенокардія, фібриляція передсердь, серцева недостатність, інфаркт міокарда тріпотіння передсердь Порушення імунної системи 3 Реакції, пов’язані з інфузією (гіпертонія, нудота, висип, пірексія, свербіж, кропив’янка, подразнення горла, почервоніння, гіпотензія, риніт, скутість, тахікардія, втома, біль у ротоглотці, периферичний набряк, еритема) 3 Реакції, пов'язані з інфузією (генералізований набряк, бронхоспазм, задишка, набряк гортані, ангіоневротичний набряк, генералізований свербіж, анафілаксія, анафілактоїдна реакція) Загальні розлади та стан на місці введення Порушення обміну речовин і харчування гіперхолестеринемія Розлади нервової системи головний біль парестезії, мігренозні запаморочення, радикуліт Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини алопеція Токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона 5 Психічні розлади депресія, тривога Патологія шлунково -кишкового тракту діарея диспепсії, гастроезофагеальний рефлюкс, виразка рота, біль у верхній частині живота Порушення опорно -рухового апарату артралгія / скелетно -м'язовий біль, остеоартрит, бурсит Діагностичні тести Знижений рівень IgM 4 Знижений рівень IgG 4 1 Категорія частоти, що випливає з лабораторних значень, зібраних у рамках звичайного лабораторного моніторингу в ході клінічних випробувань. 2 Категорія частоти, отримана з постмаркетингових даних. 3 Реакції, що виникають під час або протягом 24 годин після інфузії. Див. Також розділ про реакції, пов’язані з інфузією, нижче. ВСД можуть також залежати від гіперчутливості та / або механізму дії. 4 Включає спостереження, зібрані в контексті звичайного лабораторного моніторингу. 5 Включає летальні випадки.

Повторювані цикли

Повторні курси лікування пов’язані зі схожим профілем побічних реакцій, що спостерігається після першого впливу. Частота всіх побічних реакцій після першого впливу MabThera була найвищою протягом перших 6 місяців, а потім знижувалася. В основному це стосувалося ВСД (найчастіше під час першого лікування), загострення ревматоїдного артриту та інфекцій; все це було частіше у перші 6 місяців лікування.

Реакції, пов’язані з інфузією

У клінічних дослідженнях найчастішими побічними реакціями (НПР) після лікування препаратом Мабтера були ВСД (див. Таблицю 2). Серед 3189 пацієнтів, які отримували лікування MabThera, 1135 (36%) мали принаймні одну ВСД, при цьому 733/3189 (23%) пацієнтів відчували ВСД після першої інфузії першого лікування MabThera. Частота ВСД зменшується з наступними інфузіями. У клінічних дослідженнях менше 1% (17/3189) пацієнтів зазнали важкої ВСД. У клінічних випробуваннях не було загальних критеріїв токсичності (КТК) 4 ступеня та смертей через ВСД. Частка подій 3 ступеня CTC та ВСД, що призвели до припинення лікування, зменшувалася протягом курсу лікування і була рідкісною з 3 -го циклу. Внутрішньовенна премедикація глюкокортикоїдами значно знизила частоту та тяжкість ВСД (див. Розділи 4.2 та 4.4). У постмаркетинговому періоді повідомлялося про серйозні випадки ВСД із летальним результатом.

У дослідженні, призначеному для оцінки безпеки "більш швидкої інфузії MabThera у пацієнтів з ревматоїдним артритом, пацієнтам з помірним до важким активним ревматоїдним артритом, які не відчували важкої ВСД протягом або протягом 24 годин після першої дослідженої інфузії, було дозволено: пройти 2-годинну внутрішньовенну інфузію MabThera. Пацієнти з історією важкої інфузійної реакції на біологічну терапію ревматоїдного артриту не були допущені до дослідження. Частота, види та тяжкість ВСД відповідали історичним даним. Серйозних ВСД не спостерігалося.

Опис підбірки побічних реакцій

Інфекції

Загальна частота інфекцій становила приблизно 94 на 100 пацієнтних років у групі MabThera. Інфекції були переважно легкого та середнього ступеня тяжкості та включали переважно інфекції верхніх дихальних шляхів та сечовивідних шляхів. Вони потребували внутрішньовенних антибіотиків це було приблизно 4 із 100 пацієнт-років. Частота серйозних інфекцій не показала значного збільшення після повторних курсів лікування MabThera. У клінічних випробуваннях повідомлялося про інфекції нижніх дихальних шляхів (включаючи пневмонію) з подібною частотою у групах MabThera порівняно з групами MabThera. Випадки прогресуючої мультифокальної лейкоенцефалопатії з летальним результатом повідомлялося про застосування MabThera для лікування аутоімунних захворювань. До них відносяться ревматоїдний артрит та позаіндикаційні аутоімунні захворювання, такі як системний червоний вовчак (СЧВ) та васкуліт. Повідомлялося про реактивацію гепатиту В у пацієнтів з неходжкінською лімфомою, які отримували MabThera у поєднанні з цитотоксичною хіміотерапією. (Див. Неходжкінську лімфому .) Також дуже рідко повідомлялося про повторну активацію інфекції гепатиту В у пацієнтів з РА, які отримували MabThera (див. Розділ 4.4).

Побічні реакції з боку серцево -судинної системи

Серйозні серцеві реакції спостерігалися з "частотою 1,3 на 100 пацієнто-років серед пацієнтів, які отримували MabThera, і 1,3 на 100 пацієнт-років у пацієнтів, які отримували плацебо. Частка пацієнтів із серцевими реакціями (усі або важкі) не збільшувалася у різні цикли.

Неврологічні події

Повідомлялося про випадки синдрому задньої зворотної енцефалопатії (PRES) / синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії (RPLS). Ознаки та симптоми включали порушення зору, головні болі, судоми та зміну психічного стану, з або без супутньої гіпертензії. Діагноз PRES / RPLS потребує підтвердження за допомогою візуалізації мозку. Описані випадки мали відомі фактори ризику розвитку PRES / RPLS, включаючи основне захворювання пацієнтів, гіпертонію, імуносупресивну терапію та / або хіміотерапію.

Нейтропенія

Після лікування MabThera спостерігалися випадки нейтропенії, більшість з яких були минущими та мали легку або помірну інтенсивність. Через кілька місяців після введення препарату Мабтера може виникнути нейтропенія (див. Розділ 4.4).

У плацебо-контрольованих клінічних дослідженнях у 0,94% (13/382) пацієнтів, які отримували MabThera, і у 0,27% (2/731) пацієнтів, які отримували плацебо, розвинулася важка нейтропенія.

У постмаркетинговий період рідко повідомлялося про нейтропенічні події, включаючи важку та стійку нейтропенію з пізнім початком, деякі з яких були пов’язані зі смертельними інфекціями.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини

Повідомлялося про випадки токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з летальним наслідком.

Лабораторні аномалії

Гіпогаммаглобулінемія (IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з ревматоїдним артритом, які отримували MabThera. Не спостерігалося збільшення частоти загальних або важких інфекцій після низького рівня IgG або IgM (див. Розділ 4.4).

Невелика кількість спонтанних та літературних випадків, пов’язаних з гіпогаммаглобулінемією, у деяких випадках тяжких та потребуючих тривалої замісної імуноглобулінової терапії, спостерігалася у педіатричних пацієнтів, які отримували препарат Мабтера. Наслідки тривалого виснаження В-клітин у педіатричних пацієнтів невідомі.

Досвід гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом

У клінічному дослідженні гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом 99 пацієнтів лікувалися препаратами MabThera (375 мг / м2, один раз на тиждень протягом 4 тижнів) та глюкокортикоїдами (див. Розділ 5.1).

Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці

Небажані реакції, перелічені в Таблиці 3, представляють усі побічні явища, які мали місце з частотою ≥ 5% у групі MabThera.

Таблиця 3. Побічні реакції на лікарські засоби, що виникають у ≥ 5% пацієнтів, які отримували MabThera та з більш високою частотою, ніж група порівняння, у 6-місячному ключовому клінічному дослідженні.

Система організму Побічна подія Ритуксимаб (n = 99) Порушення з боку крові та лімфатичної системи Тромбоцитопенія 7% Шлунково -кишкові розлади Діарея 18% Диспепсія 6% Запор 5% Загальні розлади та стан на місці введення Периферичний набряк 16% Порушення імунної системи Синдром вивільнення цитокінів 5% Інфекції та інвазії Інфекції сечовивідних шляхів 7% Бронхіт 5% Оперізувальний лишай 5% Назофарингіт 5% Діагностичні тести Зниження гемоглобіну 6% Порушення обміну речовин і харчування Гіперкаліємія 5% Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини М'язові спазми 18% Артралгія 15% Біль у спині 10% М'язова слабкість 5% Болі в опорно -руховому апараті 5% Болі в кінцівках 5% Порушення імунної системи Запаморочення 10% Тремор 10% Психічні розлади Безсоння 14% Порушення дихання, грудної клітки та середостіння Кашель 12% Задишка 11% Носові кровотечі 11% Закладеність носа 6% Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Прищі 7% Судинні патології Гіпертонія 12% Почервоніння 5%

Вибір побічних реакцій на лікарські засоби

Реакції, пов’язані з інфузією

У клінічних дослідженнях IRR, що стосуються гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, визначали як будь -яку побічну подію, що відбулася протягом 24 годин після інфузії, і вважали, що інфузія пов’язана з дослідником у популяції безпеки. 99 пацієнтів отримували лікування MabThera, а у 12% спостерігався принаймні один ВСД. За даними CTC, усі IRR були 1 -го або 2 -го ступеня. Найбільш поширені ВСД включали синдром вивільнення цитокінів, припливи, роздратування горла та тремор.

Інфекції

У 99 пацієнтів, які отримували лікування MabThera, загальна частота інфекцій становила приблизно 237 на 100 пацієнтних років (95% ДІ 197-285) на 6-місячному терміні первинної інфекції. Інфекції були переважно легкими та помірними і складалися переважно з інфекцій інфекції травного тракту, оперізувального герпесу та сечовивідних шляхів. Частота серйозних інфекцій становила приблизно 25 на 100 пацієнто-років. Найчастішою серйозною інфекцією у групі MabThera була пневмонія з частотою 4%.

Новоутворення

Частота злоякісних новоутворень у пацієнтів, які отримували MabThera у клінічних дослідженнях щодо гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, становила 2,00 на 100 пацієнто-років на кінець спільного дослідження (коли останній пацієнт завершив період спостереження). Виходячи зі стандартизованого коефіцієнта захворюваності, захворюваність на злоякісні пухлини схожа на таку, що повідомлялася раніше у пацієнтів з васкулітом, асоційованим з ANCA.

Побічні реакції з боку серцево -судинної системи

Серцеві події відбувалися з частотою приблизно 273 на 100 пацієнто-років (95 % ДІ 149-470) у 6-місячній первинній кінцевій точці. Серйозні серцеві події становили 2,2 на 100 пацієнт-років (95 % ДІ 3-15) Найчастіше повідомлялося про тахікардію (4%) та фібриляцію передсердь (3%) (див. Розділ 4.4).

Неврологічні події

Повідомлялося про випадки синдрому задньої зворотної енцефалопатії (PRES) / синдрому задньої оборотної лейкоенцефалопатії (RPLS). Ознаки та симптоми включали порушення зору, головні болі, судоми та зміну психічного стану, з або без супутньої гіпертензії. Діагноз PRES / RPLS потребує підтвердження за допомогою візуалізації мозку. Описані випадки мали відомі фактори ризику розвитку PRES / RPLS, включаючи основне захворювання пацієнтів, гіпертонію, імуносупресивну терапію та / або хіміотерапію.

Реактивація гепатиту В

Повідомлялося про невелику кількість випадків реактивації гепатиту В, деякі з летальним результатом, у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували препарат Мабтера у постмаркетингових умовах.

Гіпогаммаглобулінемія

Гіпогаммаглобулінемія (IgA, IgG або IgM нижче нижньої межі норми) спостерігалася у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували лікування MabThera.У 6-місячному, багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, активно контрольованому дослідженні неповноцінності у групі MabThera 27%, 58%та 51%пацієнтів з нормальним вихідним рівнем імуноглобуліну мали низький рівень IgA, IgG та IgM відповідно відповідно до 25%, 50% та 46% групи циклофосфаміду. У пацієнтів із низьким рівнем IgA, IgG або IgM не спостерігалося збільшення загальної кількості інфекцій або серйозних інфекцій.

Нейтропенія

У багатоцентровому, рандомізованому, подвійному сліпому, активно контрольованому дослідженні неповноцінності MabThera щодо гранулематозу з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом 24% пацієнтів у групі MabThera (одноразовий цикл) та 23% пацієнтів у групі циклофосфаміду розвинулася нейтропенія ступеня 3 або вище. Нейтропенія не була пов'язана з помітним збільшенням серйозних інфекцій у пацієнтів, які отримували MabThera. Вплив декількох курсів MabThera на розвиток нейтропенії у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом у клінічних дослідженнях не вивчався.

Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини:

Епізоди токсичного епідермального некролізу (синдром Лайєлла) та синдрому Стівенса-Джонсона, деякі з летальним результатом, повідомлялися дуже рідко.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.

04.9 Передозування

Існує обмежений досвід клінічних випробувань на людях із дозами, вищими за ті, що затверджені для внутрішньовенного введення препарату MabThera. Найвища внутрішньовенна доза MabThera, протестована на людях, становить 5000 мг (2250 мг / м2), протестована у дослідженні збільшення дози у пацієнти з хронічним лімфолейкозом. Жодних інших знаків безпеки не виявлено.

Пацієнтам, у яких спостерігається передозування, слід негайно припинити інфузію та ретельно спостерігати.

Після маркетингу було зареєстровано 5 випадків передозування MabThera. У трьох з цих випадків не повідомлялося про побічні явища. Двома побічними явищами, про які повідомлялося, були симптоми грипу з дозою 1,8 г ритуксимабу та смертельна дихальна недостатність з дозою 2 г ритуксимабу.

05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

05.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: протипухлинні засоби, моноклональні антитіла, код АТС: L01X C02.

Ритуксимаб специфічно зв'язується з трансмембранним антигеном CD20, неглікозильованим фосфопротеїном, що міститься на лімфоцитах пре-В та зрілих лімфоцитах В. Антиген експресується у більш ніж 95% усіх неходжкінських клітинних лімфом В (НХЛ).

CD20 міститься в нормальних і неопластичних В-клітинах, але не в гемопоетичних стовбурових клітинах, про-В-клітинах, нормальних плазматичних клітинах чи інших нормальних тканинах. Антиген не інтерналізується після зв'язування антитіл і не розповсюджується з клітинної поверхні. CD20 не циркулює у крові як вільний антиген і тому не конкурує із зв'язуванням з антитілами. Фамен -домен ритуксимабу зв'язується з антигеном CD20 на В -лімфоцитах і домен Fc може активувати ефекторні функції імунної системи з метою викликати лізис клітин В. Можливі механізми ефекторно-опосередкованого лізису клітин включають комплемент-залежну цитотоксичність (CDC) шляхом зв'язування з C1q та антитілозалежну клітинну цитотоксичність (ADCC ) опосередкований одним або кількома рецепторами Fcγ на поверхні гранулоцитів, макрофагів та NK -клітин.Виявлено також, що зв'язування ритуксимабу з антигеном CD20 на лімфоцитах В викликає загибель клітин шляхом апоптозу.

Кількість периферичних В -клітин впала нижче норми після введення першої дози MabThera. У пацієнтів, які лікуються від гематологічного раку, відновлення В -клітин починається протягом 6 місяців після лікування і, як правило, повертається до нормального рівня протягом 12 місяців після завершення терапії, хоча у деяких пацієнтів відновлення може бути довшим (із середнім значенням для відновлення через 23 місяці після індукції) терапія). У пацієнтів з ревматоїдним артритом спостерігалося негайне виснаження В -клітин периферичної крові після двох інфузій по 1000 мг кожної з MabThera, розділених з інтервалом у 14 днів. Кількість периферичних В -клітин починає збільшуватися з 24 -го тижня, і ознаки одужання спостерігаються у більшості пацієнтів з 40 -го тижня, як при одночасному застосуванні MabThera як монотерапії, так і при одночасному застосуванні з метотрексатом. У невеликого відсотка пацієнтів спостерігалося тривале виснаження периферичних В -клітин протягом 2 років і більше після останньої дози Мабтера. У пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом або мікроскопічним поліангіїтом кількість В -клітин периферичної крові зменшилася до 2 і залишилася на цьому рівні у більшість пацієнтів до момент часу 6 місяців. Більшість пацієнтів (81%) мали ознаки відновлення В -клітин з кількістю> 10 клітин / мкл протягом 12 місяців, досягаючи 87% пацієнтів до 18 місяця.

Клінічний досвід лікування неходжкінських лімфом та хронічного лімфолейкозу

Фолікулярна лімфома

Монотерапія

Початкове лікування, щотижня по 4 дози

У ключовому дослідженні 166 пацієнтів з рецидивом або хіміорезистентними низькоякісними або фолікулярними В-клітинними НХЛ отримували 375 мг / м2 MabThera у вигляді внутрішньовенної інфузії один раз на тиждень протягом чотирьох тижнів. Відсоток загальних відповідей (ORR) у популяції, оцінений відповідно до "намір лікувати аналіз (ITT) становив 48% (95% ДІ 41% - 56%) з 6% повних відповідей (CR) і 42% часткових відповідей (PR). Середній прогноз часу до прогресування (TTP) для пацієнтів, які відповіли, склав 13,0 місяців. В аналізі підгруп ORR був вищим у пацієнтів з гістологічними підтипами В, С і D ІВФ порівняно з тими з гістологічним підтипом А ІВФ (58% проти 12%), у пацієнтів з більшим діаметром ураження 7 см (53% проти 38% ) та у пацієнтів з хіміочутливим рецидивом порівняно з тими, у кого рецидив хіміорезистентності (визначається як тривалість відповіді

ОРР у пацієнтів, які раніше отримували аутологічну трансплантацію кісткового мозку (АБМТ), становив 78% проти 43% у пацієнтів, які раніше не отримували АБМТ. Вік, стать, ступінь лімфоми, початковий діагноз, наявність або відсутність об’ємного захворювання, нормальна або підвищена ЛДГ , наявність екстранодального захворювання не надало статистично значущого ефекту (точний тест Фішера) на відповідь на MabThera. Статистично значуща кореляція була виявлена ​​між частотою відповіді та ураженням кісткового мозку. 40% пацієнтів із ураженням кісткового мозку відповіли проти 59% пацієнтів без ураження кісткового мозку (р = 0,0186). Цей висновок не був підтверджений так званим аналізом «поетапної логістичної регресії», в якому такі фактори були визначені як прогностичні фактори: гістологічний тип, вихідний позитивний рівень bcl-2, стійкість до останньої хіміотерапії та об’ємне захворювання.

Початкове лікування, щотижня по 8 доз

У багатоцентровому дослідженні з однією групою 37 пацієнтів з рецидивом або хіміорезистентною, низькоякісною або фолікулярною В-клітинною НХЛ отримували MabThera 375 мг / м2 як щотижневу внутрішньовенну інфузію протягом восьми доз. ОРВ становив 57% (95% інтервал довіри (ДІ): 41% - 73%; КР 14%, PR 43%) із середньою проекцією ТТР для респондентів 19,4 місяців (діапазон від 5,3 до 38,9 місяців).

Початкове лікування, об’ємне захворювання, щотижня по 4 дози

У наборі даних з 3 досліджень 39 пацієнтів з рецидивом або хіміорезистентною НХЛ, об’ємною хворобою (одиночне ураження ≥ 10 см у діаметрі), низькоякісною або фолікулярною В-клітинною хворобою отримували MabThera 375 мг / м2 як щотижневу внутрішньовенну інфузію протягом чотирьох дози. ORR становив 36% (95% ДІ 21% - 51%; CR 3%, PR 33%) із середнім значенням ТТР для пацієнтів, які реагували на реакцію 9,6 місяців (діапазон 4,5 - 26,8 місяців).

Повторне лікування, щотижня по 4 дози

У багатоцентровому дослідженні, проведеному на одній групі, 58 пацієнтів з рецидивом або хіміорезистентною низькосортною або фолікулярною В-клітинною НХЛ, які досягли об’єктивної клінічної відповіді на попередній курс лікування MabThera, були відмінені за допомогою 375 мг / м2 MabThera як щотижнева внутрішньовенна інфузія для чотирьох доз. Троє з цих пацієнтів пройшли два курси лікування MabThera до зарахування на навчання і, отже, отримали третій курс дослідження. У дослідженні два пацієнти двічі відступали. Для 60 повторних курсів лікування дослідження ORR становило 38% (95% ДІ 26% - 51%; 10% CR, 28% PR) із середньою проекцією TTP для реагуючих пацієнтів 17,8 місяців (діапазон 5, 4-26,6) . Ці дані краще, ніж TTP, отриманий після першого курсу MabThera (12,4 місяця).

Початкове лікування в поєднанні з хіміотерапією

У рандомізованому відкритому клінічному дослідженні загалом 322 раніше нелікованих пацієнта з фолікулярною лімфомою були рандомізовані на хіміотерапію CVP (циклофосфамід 750 мг / м2, вінкристин 1,4 мг / м2 до максимум 2 мг на 1-й день та преднізолон 40 мг / м2 / день у дні 1-5) кожні 3 тижні протягом 8 циклів або MabThera 375 мг / м2 у поєднанні з CVP (R-CVP). MabThera вводили в перший день кожного циклу лікування. Всього 321 пацієнт (162 R-CVP, 159 CVP) отримав терапію та був проаналізований на ефективність. Середнє спостереження за пацієнтами становило 53 місяці. R-CVP призвів до значної переваги над CVP для первинної кінцевої точки, тобто часу до неефективності лікування (27 місяців проти 6,6 місяців, p

Різниця між групами лікування в загальній виживаності продемонструвала значну клінічну різницю (р = 0,029, лог-ранговий тест, стратифікований за центрами): 53-місячна виживаність становила 80,9% для пацієнтів у R-групі. CVP порівняно з 71,1% для пацієнтів у групі ЦВД.

Результати трьох інших рандомізованих досліджень з використанням MabThera у поєднанні з схемами хіміотерапії, що не містять ЦВЗ (CHOP, MCP, CHVP / Інтерферон-α), також продемонстрували значне поліпшення показників відповіді, параметрів, що залежать від часу, та загальної виживаності. Найважливіші результати всіх чотирьох досліджень зведені в Таблицю 4.

Таблиця 4 Резюме ключових висновків чотирьох рандомізованих досліджень фази III, які оцінювали користь препарату Мабтера з різними схемами хіміотерапії при фолікулярній лімфомі.

Вивчення Лікування, № Медіана ФУ, місяці ORR,% CR,% Середня кількість місяців TTF / PFS / EFS Відсотки ОС,% M & SUP3; 9021 CVP, 159 53 57 10 Середній TTP: 53 місяці 14,7 71,1 R-CVP, 162 81 41 33,6 80,9 стор р = 0,029 GLSG "00 ЧОП, 205 18 90 17 Медіана TTF: 18 місяців 2,6 року 90 R-CHOP, 223 96 20 Не досягнуто 95 стор р = 0,016 ОШО-39 MCP, 96 47 75 25 Медіана 48 місяців PFS: 28.8 74 R-MCP, 105 92 50 Не досягнуто стор 87 р = 0,0096 FL2000 CHVP-IFN, 183 42 85 49 Медіана 42 місяці EFS: 36 84 R-CHVP-IFN, 175 94 76 Не досягнуто 91 стор р = 0,029

EFS - Виживання без подій

TTP - Час до прогресування або смерті

PFS - Виживання без прогресування

TTF - Час до неефективності лікування

Відсотки ОС - коефіцієнт виживання на момент аналізу

Підтримуюча терапія

Раніше не лікувалася фолікулярна лімфома

У проспективному відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні ІІІ фази 1193 пацієнти з раніше не лікуваною прогресуючою фолікулярною лімфомою отримували індукційну терапію за допомогою R-CHOP (n = 881), R-CVP (n = 268) або R-FCM (n = 44), на основі вибору слідчого. Загалом 1078 пацієнтів відповіли на індукційну терапію, з них 1018 були рандомізовані на підтримку MabThera (n = 505) або спостереження (n = 513). Дві групи лікування були добре збалансовані щодо вихідних характеристик та стану захворювання. Підтримуюче лікування препаратом Мабтера складалося з одноразової інфузії препарату Мабтера у дозі 375 мг / м2 площі поверхні тіла кожні 2 місяці до прогресування захворювання або протягом 2 років.

Після середнього часу спостереження 25 місяців після рандомізації підтримуюча терапія MabThera призвела до клінічно значущого та статистично значущого поліпшення оціненої дослідником первинної кінцевої точки виживання без прогресування захворювання (ПФС) у порівнянні з спостереженням у пацієнтів з раніше нелікованою фолікулярною лімфомою. (Таблиця 5).

Істотну користь від підтримуючого лікування MabThera також спостерігали для вторинних кінцевих точок безрезультатної виживаності (EFS), часу до наступного лікування антилімфомою (TNLT), часу до наступної хіміотерапії (TNCT) та загальної частоти відповідей (ORR) (таблиця 5) . Результати первинного аналізу були підтверджені більш тривалим спостереженням (середній час спостереження: 48 місяців і 73 місяці), а оновлені результати були додані до Таблиці 5 для ілюстрації порівняння між періодом спостереження 25, 48 та 73 місяці.

Таблиця 5 Фаза обслуговування: Підсумок результатів ефективності MabThera проти спостереження після 73 місяців середнього часу спостереження (порівняно з результатами первинного аналізу на основі середнього часу спостереження 25 місяців та оновленого аналізу на основі середнього часу спостереження 48 місяців)

Спостереження N = 513 MabThera N = 505 Логарифмічне значення Р Зменшення ризику Основні показники ефективності PFS (медіана) 48,5 місяців НЕМАЄ 42% [48,4 місяці] [НЕМАЄ] [] [45%] (NR) (NR) ( (50%) Вторинна ефективність EFS (медіана) 48,4 місяці НЕМАЄ 39% [47,6 місяців] [NR] [ [42%] (37,8 місяців) (NR) ( (46%) ОС (середня) НЕМАЄ НЕМАЄ -2% [НЕМАЄ] [НЕМАЄ] [0,9298] [-2%] (NR) (NR) (11%) TNLT (медіана) 71,0 місяців НЕМАЄ 37% [60,2 місяці] [НЕМАЄ] [] [39%] (NR) (NR) (39%) TNCT (медіана) 85,1 місяця НЕМАЄ 0,0006 30% [НЕМАЄ] [НЕМАЄ] [0,0006] [34%] (NR) (NR) (40%) ORR * 60,7% 79,0% АБО = 2,43 [60,7%] [79,0%] [] [АБО = 2,43] (55,0%) (74,0%) ( (АБО = 2,33) Відсоток повної відповіді (CR / CRu) * 52,7% 66,8% АБО = 2, 34 [52,7%] [72,2%] [] [АБО = 2, 34] (47,7%) (66,8%) ( (АБО = 2,21)

* В кінці обслуговування / спостереження; # значення p з тесту хі-квадрат.

Основні значення відповідають медіанному часу спостереження 73 місяці, значення курсивом у дужках відповідають 48 місяцям середнього часу спостереження, а значення в дужках відповідають середньому часу спостереження 25 місяців (первинне аналіз).

PFS: виживання без прогресування; EFS: виживання без подій; ОС: загальна виживаність; TNLT: час до наступного антилімфомного лікування; TNCT: час до наступної хіміотерапії; ORR: загальний коефіцієнт відповіді: NR: недоступний на момент відрізати клінічний; АБО: коефіцієнт шансів.

Підтримуюча терапія за допомогою MabThera забезпечила послідовну користь для всіх підгруп: якості відповіді на індукційну терапію (CR, CRu або PR). Дослідницький аналіз користі підтримуючого лікування показав менш виражений ефект у пацієнтів літнього віку (> 70 років), проте розмір вибірки був невеликим.

Рецидивна / рефрактерна фолікулярна лімфома

У проспективному відкритому міжнародному багатоцентровому дослідженні ІІІ фази 465 пацієнтів з рецидивом / стійкою фолікулярною лімфомою були рандомізовані на першій фазі до індукційної терапії CHOP (циклофосфамід, доксорубіцин, вінкристин та преднізолон; n = 231) o MabThera плюс CHOP (R-CHOP, n = 234). Дві групи лікування були добре збалансовані щодо вихідних характеристик та стану захворювання. Всього 334 пацієнти, які досягли повної або часткової ремісії після індукційної терапії, були рандомізовані до другої фази на підтримуючу терапію MabThera (n = 167) або спостереження (n = 167). Підтримуюче лікування MabThera полягало в одноразовій інфузії MabThera при 375 мг / м2 площі поверхні тіла, що вводилася кожні 3 місяці до прогресування захворювання або протягом двох років.

Остаточний аналіз ефективності включав усіх пацієнтів, рандомізованих в обох частинах дослідження.Після середнього часу спостереження 31 місяць за пацієнтами, рандомізованими у фазі індукції, R-CHOP значно покращив прогноз пацієнтів з лімфомою. CHOP (див. Таблицю 6).

Таблиця 6 Фаза індукції: перелік результатів ефективності CHOP порівняно з R-CHOP (середній час спостереження 31 місяць).

CHOP R-CHOP p-значення Зменшення ризику1) Основні змінні ефективності ORR2) 74% 87% 0,0003 НС CR2) 16% 29% 0,0005 НС PR2) 58% 58% 0,9449 НС

1) Оцінка була розрахована з відносним ризиком.

2) Остання відповідь пухлини, оцінена дослідником. "Первинним" статистичним тестом для "відповіді" був тест тенденції CR проти PR проти невідповіді (стор

Скорочення: NA, недоступні; ORR: відсоток загальних відповідей; CR: повна відповідь; PR: часткова відповідь.

Для пацієнтів, рандомізованих на фазу підтримки дослідження, середній час спостереження становив 28 місяців від рандомізації до підтримки. Підтримуюче лікування препаратом MabThera призвело до клінічно значущого та статистично значущого поліпшення первинної кінцевої точки - PFS (час від рандомізації для підтримки до рецидиву, прогресування захворювання або смерті) у порівнянні лише з спостереженням (p

Таблиця 7 Фаза обслуговування: список результатів ефективності MabThera щодо спостереження (28 місяців середнього часу спостереження).

Параметри ефективності Оцінка Каплана-Мейера середнього часу до події (місяці) Зменшення ризику Спостереження (N = 167) MabThera (N = 167) Log-Rank р-значення Виживання без прогресування захворювання (PFS) 14,3 42,2 61% Загальна виживаність НЕМАЄ НЕМАЄ 0,0039 56% Час до нового антилімфомного лікування 20,1 38,8 50% Виживання без хвороб 16,5 53,7 0,0003 67% Аналіз підгруп PFS CHOP 11,6 37,5 71% R-CHOP 22,1 51,9 0,0071 46% CR 14,3 52,8 0,0008 64% PR 14,3 37,8 54% ОС CHOP НЕМАЄ НЕМАЄ 0,0348 55% R-CHOP НЕМАЄ НЕМАЄ 0,0482 56%

NR: не досягнуто; a: Застосовується лише до пацієнтів, які досягли CR.

Перевага підтримуючого лікування MabThera була підтверджена в усіх аналізованих підгрупах незалежно від режиму індукції (CHOP або R-CHOP) або якості відповіді на індукційне лікування (CR або PR) (таблиця 7). Підтримуюче лікування препаратом MabThera суттєво подовжило медіану ПФС у пацієнтів, які відповіли на індукційну терапію СНОР (середнє значення ПФС 37,5 місяців проти 11,6 місяців, p

Дифузна велика В-клітинна неходжкінська лімфома

У рандомізованому відкритому дослідженні загалом 399 пацієнтів літнього віку (віком від 60 до 80 років) з дифузною великою В-клітинною лімфомою, які раніше не лікувалися, пройшли стандартні курси хіміотерапії CHOP (циклофосфамід 750 мг / м2, доксорубіцин 50 мг / м2, вінкристину від 1,4 мг / м2 до максимум 2 мг, що вводиться в 1-й день, і преднізолону 40 мг / м2 / день у 1-5-й день) кожні 3 тижні протягом восьми циклів, або MabThera 375 мг / м2 у поєднанні з CHOP (R -ХОП).

MabThera вводили в перший день циклу лікування.

Остаточний аналіз даних про ефективність охопив усіх рандомізованих пацієнтів (197 CHOP, 202 R-CHOP) та показав середню тривалість спостереження приблизно 31 місяць. Дві групи лікування були добре збалансовані щодо характеристик захворювання та стану на початковому етапі. Остаточний аналіз підтвердив, що лікування R-CHOP асоціювалося з клінічно значущим і статистично значущим поліпшенням тривалості виживання без подій (первинний параметр ефективності; подіями були смерть, рецидив або прогресування лімфоми або перехід на нову лікування лімфоми) (р = 0,0001). Оцінка Каплана-Мейєра середньої тривалості виживання без подій становила 35 місяців у групі R-CHOP проти 13 місяців у групі CHOP, що становить зниження ризику на 41%. Через 24 місяці загальна оцінка виживання становила 68,2% у групі R-CHOP проти 57,4% у групі CHOP. Подальший аналіз загальної тривалості виживання, проведений із середньою тривалістю спостереження 60 місяців, підтвердив перевагу лікування R-CHOP над CHOP (p = 0,0071), що становить 32% зниження ризику.

Аналіз усіх вторинних параметрів (швидкість відповіді, виживання без прогресування, виживання без захворювання, тривалість відповіді) підтвердило ефективність лікування R-CHOP порівняно з CHOP. Частота повного відповіді після 8 циклів становила 76,2% у групі R-CHOP та 62,4% у групі CHOP (p = 0,0028). Ризик прогресування захворювання зменшився на 46%, а ризик рецидиву - на 51%.

У всіх підгрупах пацієнтів (стать, вік, скоригований за віком IPI, стадія Енн-Арбор, ЕКОГ, β2-мікроглобулін, ЛДГ, альбумін, симптоми В, об’ємна хвороба, екстранодальні ділянки, ураження кісткового мозку) співвідношення ризику без подій та виживання загальна виживаність (RCHOP порівняно з CHOP) становила менше 0,83 та 0,95 відповідно. R-CHOP асоціювався з покращеним прогнозом як у пацієнтів з високим, так і з низьким ризиком відповідно до IPI з урахуванням віку.

Клінічні лабораторні дані

У 67 пацієнтів, які пройшли тест на людське антитіло до миші (HAMA), відповіді не спостерігалося. З 356 пацієнтів, які пройшли тест на HACA, 1,1% (4 пацієнти) отримали позитивний результат.

Хронічний лімфолейкоз

У двох рандомізованих відкритих дослідженнях загалом 817 пацієнтів з ХЛЛ, які раніше не лікувалися, та 552 пацієнти з рецидивом / рефрактерною ХЛЛ були рандомізовані на хіміотерапію МВ (флударабін 25 мг / м2, циклофосфамід 250 мг / м2, 1-3 дні) кожний 4 тижні протягом 6 циклів або MabThera у поєднанні з FC (R-FC). MabThera вводили у дозі 375 мг / м2 протягом першого циклу, за день до хіміотерапії та у дозі 500 мг / м2 у перший день кожного наступного циклу лікування. Пацієнти були виключені з дослідження рецидиву / рефрактерної ХЛЛ, якщо вони раніше проходили лікування моноклональними антитілами або були рефрактерними (що визначається як нездатність досягти часткової ремісії протягом щонайменше 6 місяців) щодо флударабіну або будь -якого аналога нуклеозиду. Всього 810 пацієнтів (403 R-FC, 407 FC) для дослідження першої лінії (Таблиця 8a та Таблиця 8b) та 552 пацієнта (276 R-FC, 276 FC) для рецидиву / рефрактерного дослідження (Таблиця 9), були проаналізовані на ефективність.

У дослідженні першої лінії, після медіани часу спостереження 48,1 місяця, медіана PFS становила 55 місяців у групі R-FC та 33 місяці у групі FC (p

Загальний аналіз виживаності продемонстрував значну користь від лікування РФК порівняно з однією лише хіміотерапією МВ (p = 0,0319, логарифмічний тест) (таблиця 8а). Перевага PFS послідовно спостерігалася у більшості підгруп пацієнтів, проаналізованих відповідно до базового ризику захворювання (особливо стадії AC Binet ) (таблиця 8б).

Таблиця 8a Лікування хронічного лімфолейкозу першої лінії Опис результатів ефективності MabThera плюс CF проти Лише ЧСС - середній час спостереження 48,1 місяця.

Параметри ефективності Оцінка Каплана-Мейера середнього часу до події (місяці) Зменшення ризику FC (N = 409) R-FC (N = 408) Log-Rank р-значення Виживання без прогресування захворювання (PFS) 32,8 55,3 45% Загальна виживаність НЕМАЄ НЕМАЄ 0,0319 27% Виживання без подій 31,3 51,8 44% Частота відповідей (CR, nPR або PR) 72,6% 85,8% н.а. Відсоток CR 16,9% 36,0% н.а. Тривалість відповіді * 36,2 57,3 44% Виживання без захворювань (DFS) ** 48,9 60,3 0,0520 31% Час до нового лікування 47,2 69,7 42%

Відсоток відповідей та відсоток CR, проаналізованих за тестом хі-квадрат. NR: не досягнуто; н. а.: ні

застосовується.

*: Застосовується лише до пацієнтів, які отримують CR, nPR, PR.

**: Застосовується лише до пацієнтів, які досягли CR.

Таблиця 8b Лікування хронічного лімфолейкозу першої лінії Співвідношення небезпеки виживання без прогресування захворювання відповідно до стадії Біне (ІТТ)-середній час спостереження за 48,1 місяця

Виживання без прогресування захворювання (PFS) Кількість пацієнтів Коефіцієнт небезпеки (95% ДІ) p-значення (тест Вальда, неправильний) ФК R-FC Стадіон Біне А 22 18 0,39 (0,15; 0,98) 0,0442 Стадіон Біне В 259 263 0,52 (0,41; 0,66) Стадіон Біне С. 126 126 0,68 (0,49; 0,95) 0,0224

CI: Довірчий інтервал.

У дослідженні рецидиву / рефрактерної терапії середня виживаність без прогресування захворювання (первинна кінцева точка) становила 30,6 місяців у групі R-FC та 20,6 місяців у групі FC (p = 0,0002, тест рангового рейтингу).

Користь від PFS спостерігалася майже у всіх підгрупах пацієнтів, аналізованих за вихідним ризиком захворювання. Повідомлялося про незначне, але не значне поліпшення загальної виживаності у групі R-FC порівняно з групою FC.

Таблиця 9 Лікування рецидивуючого / рефрактерного хронічного лімфолейкозу - опис результатів ефективності MabThera плюс ЧСС у порівнянні з ЧСС (середній час спостереження 25,3 місяця).

Параметри ефективності Оцінка Каплана-Мейера середнього часу до події (місяці) Зменшення ризику ЧСС (N = 276) R-FC (N = 276) Log-Rank р-значення Виживання без прогресування захворювання (PFS) 20,6 30,6 0,0002 35% Загальна виживаність 51,9 НЕМАЄ 0,2874 17% Виживання без подій 19,3 28,7 0,0002 36% Частота відповідей (CR, nPR або PR) 58,0 69,9% 0,0034 н.а. Відсоток CR 13,0% 24,3% 0,0007 н.а. Тривалість відповіді * 27,6 39,6 0,0252 31% Виживання без захворювань (DFS) ** 42,2 39,6 0,8842 -6% Час до нового лікування 34,2 НЕМАЄ 0.0024 35%

Відсоток відповідей та відсоток CR, проаналізованих за тестом хі-квадрат.

*: застосовується лише до пацієнтів, які отримують CR, nPR, PR; NR = не досягнуто; н.а. = не застосовується.

**: Застосовується лише до пацієнтів, які досягли CR.

Також результати інших підтримуючих досліджень з використанням MabThera у поєднанні з іншими схемами хіміотерапії (включаючи CHOP, FCM, PC, PCM, бендамустин та кладрибін) для лікування раніше нелікованих та / або рецидивуючих пацієнтів з ХЛЛ / рефрактерними показали "високий відсоток" глобальних реакцій з користю у відсотках щодо PFS, хоча з дещо вищою токсичністю (особливо мієлотоксичність). Ці дослідження підтверджують використання MabThera з будь -якою хіміотерапією.

Дані приблизно 180 пацієнтів, які пройшли попереднє лікування MabThera, продемонстрували клінічну користь (включаючи CR) та підтверджують повторне лікування MabThera.

Педіатричне населення

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з MabThera у всіх підгрупах педіатричної популяції при фолікулярній лімфомі та хронічному лімфолейкозі. Інформацію про застосування у дітей див. У розділі 4.2.

Клінічний досвід лікування ревматоїдного артриту

Ефективність та безпека препарату MabThera у полегшенні симптомів та ознак ревматоїдного артриту у пацієнтів з неадекватною відповіддю на інгібітори ФНП були продемонстровані у ключовому рандомізованому контрольованому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні (Дослідження 1).

Дослідження 1 оцінювало 517 пацієнтів з неадекватною відповіддю або непереносимістю одного або декількох препаратів -інгібіторів ФНП. Відповідні пацієнти мали "активний ревматоїдний артрит, діагностований відповідно до критеріїв Американського коледжу ревматології (ACR)". MabThera вводили у вигляді 2 внутрішньовенних інфузій. розділені через 15 днів. Пацієнти отримували 2 рази по 1000 мг внутрішньовенних інфузій препарату Мабтера або плацебо у поєднанні з МТХ. Усі пацієнти отримували одночасно 60 мг преднізолону перорально на 2-7 та 30 мг на 8-14 день після першої інфузії. Первинною кінцевою точкою була частка пацієнтів, які досягли відповіді ACR20 на 24 тижні. Пацієнти проходили спостереження протягом 24 тижнів для досягнення довгострокових цілей, що включало рентгенографічне обстеження на 56 тижні та 104 тижні. За цей період "81% пацієнтів" від початкової групи плацебо, яка отримувала MabThera між 24 та 56 тижнями, в рамках "відкритого" дослідження розширення протоколу.

Дослідження з MabThera у пацієнтів зі стадією артриту рано (пацієнти, які раніше не отримували метотрексату, та пацієнти з неадекватною відповіддю на метотрексат, але ще не отримували лікування інгібіторами ФНП-альфа) досягли своїх первинних кінцевих показників. Мабтера не призначається цим пацієнтам, оскільки даних про безпеку тривалого лікування препаратом Мабтера недостатньо, особливо щодо ризику розвитку раку або ПМЛ.

Результати діяльності хвороби

MabThera у поєднанні з метотрексатом значно збільшила частку пацієнтів, які досягли принаймні 20% поліпшення відповіді на ACR порівняно з пацієнтами, які отримували лише метотрексат (таблиця 10). У всіх ключових дослідженнях користь від лікування була однаковою у пацієнтів незалежно від віку, статі, площі поверхні тіла, раси, кількості попередніх процедур або стану захворювання.

Клінічно та статистично значущі поліпшення також були помічені у всіх окремих компонентах відповіді на АКР (кількість болючих і набряклих суглобів, загальна оцінка пацієнта та лікаря, індекс інвалідності (HAQ), оцінка болю та реактивний білок С (мг / дл)).

Таблиця 10 Результати клінічної відповіді у першій кінцевій точці дослідження 1 (популяція ІТТ).

Результат † Плацебо + MTX MabThera + MTX (2 x 1000 мг) Дослідження 1 N = 201 N = 298 ACR20 36 (18%) 153 (51%)*** ACR50 11 (5%) 80 (27%)*** ACR70 3 (1%) 37 (12%)*** Відповідь EULAR (хороший / помірний) 44 (22%) 193 (65%)*** Середня зміна DAS -0,34 -1,83***

† Результат через 24 тижні.

Істотна відмінність від плацебо + MTX al момент часу первинна: ​​*** p ≤ 0,0001.

Пацієнти, які отримували MabThera у поєднанні з метотрексатом, мали значно більше зниження DAS28 (Показник активності хвороби) порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат (таблиця 9). Так само у всіх дослідженнях відповідь EULAR (Європейська ліга проти ревматизму) від хорошого до помірного було досягнуто значно більшою кількістю пацієнтів, які отримували MabThera та метотрексат, ніж пацієнтів, які отримували тільки метотрексат (табл. 10).

Рентгенологічна реакція

Рентгенологічно встановлено структурні пошкодження суглобів, які виражаються як зміна модифікованого загального гострого бала (mTSS) та його компонентів, оцінки ерозії та оцінки скорочення суглобової щілини.

У дослідженні 1, проведеному у пацієнтів з неадекватною відповіддю або непереносимістю терапії одним або кількома антагоністами ФНП, які отримували MabThera у поєднанні з метотрексатом, у пацієнтів на 56 -му тижні прогресування рентгенографії було значно меншим, ніж у тих, хто спочатку отримував лише метотрексат. З пацієнтів, які спочатку отримували лише метотрексат, 81% отримували MabThera як рятувальну терапію між 16 та 24 тижнями або як продовження дослідження до 56 тижня. Крім того, більша частка пацієнтів, які отримували "початкове лікування MabThera" / MTX не показав прогресування ерозійних уражень протягом 56 тижнів (таблиця 11).

Таблиця 11 Результати рентгенологічного дослідження через 1 рік (популяція МІТТ)

Плацебо + MTX MabThera + MTX 2 x 1000 мг Дослідження 1 (n = 184) (n = 273) Середня зміна від базового рівня: Загальний змінений бал Шарпа 2,30 1,01* Оцінка ерозії 1,32 0,60* Оцінка звуження лінії з'єднання 0,98 0,41** Відсоток пацієнтів без рентгенологічних змін 46% 53%, НС Відсоток пацієнтів без ерозійної прогресії 52% 60%, НС

150 пацієнтів, які спочатку були рандомізовані у дослідженні 1 для плацебо + МТХ, отримували щонайменше один курс RTX + МТХ

за рік.

* стор

Інгібування швидкості прогресування пошкоджень суглобів також спостерігалося протягом тривалого періоду. 2-річний рентгенографічний аналіз у Дослідженні 1 продемонстрував значне зменшення прогресування структурних пошкоджень суглобів у пацієнтів, які отримували MabThera у комбінації з метотрексатом, порівняно з тими, що отримували тільки метотрексат. та значно більший відсоток пацієнтів без прогресування пошкодження суглобів протягом 2 років.

Фізичні функції та результати якості життя

Значне зниження індексу інвалідності (HAQ-DI) та астенії (FACIT-втома) спостерігалося у пацієнтів, які отримували MabThera, порівняно з пацієнтами, які отримували тільки метотрексат. Частка пацієнтів, які проходили лікування MabThera, у яких виявлено клінічно важливу мінімальну різницю (MCID) у HAQ-DI (визначається як зниження індивідуального загального бала> 0,22), також була більшою, ніж у пацієнтів, які отримували лише метотрексат. (Таблиця 12) .

Значне поліпшення стану здоров'я з точки зору якості життя було продемонстровано із значним поліпшенням як показника фізичного здоров'я (PHS), так і показника психічного здоров'я (MHS) SF-36. Крім того, значно вищий відсоток пацієнтів досягли MCID для цих балів (Таблиця 12).

Таблиця 12 Фізична функція та результати життя на 24 -му тижні дослідження 1.

Результати † Плацебо + MT X MabThera + MTX (2 х 1000 мг) n = 201 n = 298 Середня зміна HAQ-DI 0,1 -0,4*** % HAQ-DI MCID 20% 51% Середня варіація FACIT-T -0,5 -9,1*** n = 197 n = 294 Середня варіація SF-36 0,9 5,8*** PHS % SF-36 PHS MCID 13% 48%*** Середня варіація SF-36 MHS 1,3 4,7** % SF-36 MHS MCID 20% 38%*

† Результати на 24 тижні.

Значна відмінність від плацебо до момент часу первинна: ​​* стор

MCID HAQ-DI ≥0,22, MCID SF-36 PHS> 5,42, MCID SF-36 MHS> 6,33.

Ефективність у серопозитивних пацієнтів з аутоантитілами (РФ та або анти-КПК)

Ревматоїдний фактор (РФ) та / або циклічний цитрулінат циклічного пептиду (анти-КПК), серопозитивні пацієнти, які отримували лікування MabThera у поєднанні з метотрексатом, показали кращу реакцію, ніж пацієнти з негативом до обох.

Результати ефективності у пацієнтів, які отримували MabThera, були проаналізовані на основі стану аутоантитіл до початку лікування. На 24 тижні пацієнти, які були серопозитивними до РЧ та / або анти-КПК на початковому етапі, мали значно більші результати для досягнення ACR20 та 50 відповідей, ніж серонегативні пацієнти. (p = 0,0312 та p = 0,0096) (таблиця 13). Ці результати були повторені на 48-му тижні, де серопозитивність аутоантитіл значно збільшила ймовірність досягнення ACR70. На 48-му тижні у серопозитивних пацієнтів у 2-3 рази вища ймовірність досягнення відповіді на ACR, ніж у серонегативних пацієнтів. -ESR, ніж серонегативні пацієнти.

Таблиця 13 Короткий опис ефективності на основі стану аутоантитіл на початковому етапі.

24 тиждень 48 тиждень ВІЛ -позитивний (n = 514) Серонегативний (n = 106) ВІЛ -позитивний (n = 506) Серонегативний (n = 101) ACR20 (%) 62,3* 50,9 71,1* 51,5 ACR50 (%) 32,7* 19,8 44,9** 22,8 ACR70 (%) 12,1 5,7 20,9* 6,9 Відповідь EULAR (%) 74,8* 62,9 84,3* 72,3 Середня варіація DAS28-VES -1,97** -1,50 -2,48*** -1,72

Значні рівні були визначені як * стор

Тривала ефективність при повторних курсах терапії

Лікування MabThera у поєднанні з метотрексатом протягом декількох циклів призвело до різкого поліпшення клінічних ознак та симптомів ревматоїдного артриту, на що вказують відповіді ACR, DAS28-VES та EULAR, які були очевидними у всіх досліджуваних групах населення. Вони спостерігалися. фізична функція, що визначається показником HAQ-DI та відсотком пацієнтів, які досягли MCID для HAQ-DI.

Результати клінічної лабораторії

У клінічних дослідженнях в цілому 392 з 3095 (12,7%) пацієнтів з ревматоїдним артритом дали позитивний результат на HACA після лікування MabThera. У більшості пацієнтів початок HACA не був пов'язаний з клінічним погіршенням або підвищеним ризиком реакцій на наступні інфузії. Наявність HACA може бути пов'язана з погіршенням інфузійних або алергічних реакцій після другої інфузії наступних курсів.

Педіатричне населення

Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з MabThera у всіх підгрупах педіатричної популяції з аутоімунним артритом. Інформацію про застосування у педіатрії див. У розділі 4.2.

Клінічний досвід гранулематозу з поліангіїтом (хвороби Вегенера) та мікроскопічного поліангіїту Всього було зараховано 197 пацієнтів віком від 15 років і старших з активним та важким поліангіїтом з поліангіїтом (75%) та мікроскопічним поліангіїтом (24%). рандомізоване, подвійне сліпе, активне порівняльне дослідження не меншовартості.

Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для одержання або перорального циклофосфаміду щодня (2 мг / кг / добу) протягом 3-6 місяців, або препарату Мабтера (375 мг / м2) один раз на тиждень протягом 4 тижнів. Усі пацієнти в групі циклофосфаміду під час спостереження отримували підтримуючу терапію азатіоприном. Пацієнти на обох руках отримували 1000 мг внутрішньовенного болюсного введення метилпреднізолону (або іншої еквівалентної дози глюкокортикоїду) на день протягом 1–3 днів, потім пероральний преднізолон (1 мг / кг / добу, що не перевищує 80 мг / добу). Зниження рівня преднізолону було завершено протягом 6 місяців після початку досліджуваного лікування. Основним показником кінцевої точки було досягнення повної ремісії через 6 місяців, що визначається як Діяльність васкуліту в Бірмінгемі для гранулематозу Вегенера (BVAS / WG) 0 та відсутності глюкокортикоїдної терапії. Запас непідпорядкованості за замовчуванням для різниці між видами лікування становив 20%. Дослідження продемонструвало неповноцінність MabThera щодо циклофосфаміду для повної ремісії (CR) через 6 місяців (таблиця 14). Ефективність спостерігалася як у нещодавно діагностованих пацієнтів, так і у пацієнтів з рецидивуючим захворюванням (таблиця 15).

Таблиця 14 Відсоток пацієнтів, які досягли повної ремісії за 6 місяців (населення, яке має намір лікувати *).

MabThera (n = 99) Циклофосфамід (n = 98) Різниця між методами лікування (MabThera-Cyclophosphamide) Борсук 63,6% 53,1% 10,6% 95,1% ДІ б (-3,2%, 24,3%) а - ДІ = довірчий інтервал. - * Вміння в найгіршому випадку. a Неповноцінність було продемонстровано, коли нижня межа (- 3,2%) була більшою за заздалегідь визначену маржу неповноцінності (- 20%). b Рівень достовірності 95,1% відображає додаткові 0,001 альфа для розгляду аналізу проміжний час оголошення ефективності.

Таблиця 15 Повна ремісія через 6 місяців за станом захворювання.

Мабтера Циклофосфамід Різниця (95% ДІ) Усі пацієнти n = 99 n = 98 Новий діагноз n = 48 n = 48 Рецидиви n = 51 n = 50 Повна ремісія Усі пацієнти 63,9% 53,1% 10,6% (-3,2, 24,3) Новий діагноз 60,4% 64,6% - 4,2% (- 23,6, 15,3) Рецидиви 66,7% 42,0% 24,7%

Найгірший випадок відноситься до пацієнтів з відсутніми даними.

Повна ремісія в 12 і 18 місяців

У групі MabThera 48% пацієнтів досягли CR у 12 місяців, а 39% пацієнтів досягли CR у 18 місяців. У пацієнтів, які отримували циклофосфамід (потім азатіоприн для підтримки повної ремісії), 39% пацієнтів досягли ХР у 12 місяців, а 33% пацієнтів досягли ХР у 18 місяців. З 12 по 18 місяць у групі MabThera спостерігалося 8 рецидивів порівняно з 4 у групі циклофосфаміду.

Відступ з MabThera

На підставі судження дослідника, 15 пацієнтів пройшли другий курс терапії MabThera для лікування рецидивів хвороби, що сталися між 6 і 18 місяцями після першого курсу MabThera. Обмежені дані поточного дослідження виключають будь -які висновки щодо ефективності наступні курси MabThera у пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом.

Безперервна імуносупресивна терапія може бути особливо доцільною для пацієнтів з ризиком рецидиву (наприклад, в анамнезі попередні рецидиви та гранулематоз з поліангіїтом, або пацієнтів з відновленням В-клітин на додаток до PR3-ANCA під час моніторингу). Коли ремісія з MabThera досягнута, можна розглянути можливість продовження імуносупресивної терапії для запобігання рецидиву. Ефективність та безпека препарату Мабтера у підтримуючій терапії не встановлені.

Лабораторні дослідження

Загалом 23/99 (23%) пацієнтів, які отримували MabThera у дослідженні, дали позитивний результат на HACA протягом 18 місяців. Жоден із 99 пацієнтів, які отримували лікування MabThera, не був HACA -позитивним під час скринінгу. Клінічне значення розвитку HACA у пацієнтів, які отримували MabThera, неясне.

05.2 "Фармакокінетичні властивості

Неходжкінська лімфома

На основі "популяційного фармакокінетичного аналізу 298 пацієнтів з НХЛ, які отримували" одноразову або багаторазову інфузію MabThera як окремого засобу або в комбінації з терапією CHOP (використовувані дози MabThera від 100 до 500 мг / м2), типові оцінки населення для неспецифічний кліренс (CL1), питомий кліренс (CL2) з вірогідним внеском В -клітин або пухлинної маси та об’єм розподілу центрального компартменту (V1) становили 0,14 л / добу, 0,59 л / добу та 2,7 л відповідно. Середній розрахований термінальний період напіввиведення MabThera становив 22 дні (діапазон: 6,1-52 дні). Вихідна кількість CD19-позитивних клітин та діаметр вимірюваних пухлинних уражень частково сприяли варіабельності CL2 MabThera, як видно з даних 161 пацієнти, які приймали 375 мг / м2 як внутрішньовенну інфузію протягом 4 тижневих доз.У пацієнтів з вищою кількістю CD19-позитивних клітин або більшими пухлинними ураженнями був вищий рівень CL2. -кількість позитивних клітин та діаметр пухлинного ураження. V1 змінювався залежно від площі поверхні тіла (Площа поверхні тіла, BSA) та CHOP -терапія. Ця мінливість V1 (27,1% та 19,0%), визначена відповідно діапазоном BSA (1,53-2,32 м2) та супутньою терапією ХОЗ, була відносно невеликою. Вік, стать та показники роботи ВООЗ не впливали на фармакокінетику препарату Мабтера.Цей аналіз показує, що коригування дози MabThera з будь -якою з оцінених коваріат навряд чи призведе до значного зменшення її фармакокінетичної мінливості.

MabThera, що вводиться у вигляді внутрішньовенної інфузії у дозі 375 мг / м2 з тижневими інтервалами протягом 4 доз для 203 пацієнтів з НХЛ, які раніше не отримували MabThera, призвела до середнього Cmax після четвертої інфузії 486 мкг / мл (діапазон: 77,5 - 996, 6 мкг / мл). Ритуксимаб можна було виявити у сироватці крові пацієнта через 3-6 місяців після завершення останнього лікування.

Після введення MabThera у дозі 375 мг / м2 внутрішньовенно. з тижневими інтервалами для 8 доз для 37 пацієнтів з НХЛ, середній C підвищувався з кожною наступною інфузією, коливаючись від середнього значення 243 мкг / мл (діапазон: 16 - 582 мкг / мл) після першої інфузії до 550 мкг / мл (діапазон : 171 - 1177 мкг / мл) після восьмої інфузії.

Фармакокінетичний профіль MabThera при введенні у вигляді 6 інфузій по 375 мг / м2 у поєднанні з 6 циклами хіміотерапії CHOP був подібним до того, що спостерігався лише з MabThera.

Хронічний лімфолейкоз

MabThera вводили шляхом внутрішньовенної інфузії із збільшенням дози першого циклу 375 мг / м2 до 500 мг / м2 для кожного наступного циклу протягом 5 доз у поєднанні з флударабіном та циклофосфамідом у пацієнтів із ХЛЛ. Середній Cmax (N = 15) після п'ятої інфузії 500 мг / м2 становив 408 мкг / мл (діапазон 97-764 мкг / мл), а середній кінцевий період напіввиведення становив 32 дні (діапазон 14-62 дні).

Ревматоїдний артрит

Після двох внутрішньовенних інфузій MabThera у дозі 1000 мг з інтервалом у два тижні середній кінцевий період напіввиведення становив 20,8 днів (діапазон від 8,58 до 35,9 днів), середній системний кліренс становив 0,23 л / добу (діапазон від 0,091 до 0,67 л / добу) день), а середній рівноважний об’єм розподілу становив 4,6 л (діапазон від 1,7 до 7,51 л). Населення тих самих даних дало подібні середні значення системного кліренсу та періоду напіввиведення-0,26 л / добу та 20,4 дня, відповідно. Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що BSA та стать були найважливішими коваріантами, що пояснюють міжіндивідуальну мінливість фармакокінетичних параметрів. Після коригування на BSA суб’єкти чоловічої статі мали більший об’єм розподілу та швидший кліренс, ніж жінки. Фармакокінетичні відмінності, пов’язані зі статтю, не вважалися клінічно значущими, і корекція дози не потрібна. Фармакокінетичні дані відсутні у пацієнтів з нирковою або печінковою недостатністю.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали після двох внутрішньовенних (внутрішньовенних) доз 500 мг та 1000 мг у 1 та 15 день у чотирьох дослідженнях. У всіх цих дослідженнях фармакокінетика ритуксимабу була пропорційною дозі у обмеженому діапазоні дозувань. Середній Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливався від 157 до 171 мкг / мл для дози 2 х 500 мг та від 298 до 341 мкг / мл для дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Cmax становило від 183 до 198 мкг / мл для дози 2 × 500 мг і від 355 до 404 мкг / мл для 2 дози - 1000 Середній період напіввиведення з термінальної елімінації становив від 15 до 16 днів для дози 2 х 500 мг і від 17 до 21 дня для 2 дози-1000 мг. Cmax становив від 16 до 19%, що було вище після другої інфузії порівняно з першою інфузією для обох доз.

Фармакокінетику ритуксимабу оцінювали за двома внутрішньовенними введеннями. 500 мг та 1000 мг після повторної обробки у другому циклі. Середній Cmax ритуксимабу в сироватці крові після першої інфузії коливався від 170 до 175 мкг / мл для дози 2 х 500 мг і від 317 до 370 мкг / мл для дози 2 х 1000 мг. Після другої інфузії середнє значення Cmax становило 207 мкг / мл для дози 2 х 500 мг і від 377 до 386 мкг / мл для дози 2 х 1000 мг. Середній кінцевий період напіввиведення після другої інфузії, після другого циклу, становив 19 днів для дози 2 х 500 мг і між 21 і 22 днями для дози 2 х 1000 мг. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу були порівнянними протягом двох курсів лікування.

Фармакокінетичні параметри в популяції суб’єктів з неадекватною відповіддю на антитіла до ФНП, які зазнали однакового режиму дозування (2 х 1000 мг внутрішньовенно, з інтервалом у 2 тижні), були подібними із середньою максимальною концентрацією у сироватці крові 369 мкг / мл та «половиною життя "середній термінал 19,2 доби.

Гранулематоз з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом На основі популяційного фармакокінетичного аналізу даних 97 пацієнтів з гранулематозом з поліангіїтом та мікроскопічним поліангіїтом, які отримували 375 мг / м2 препарату MabThera раз на тиждень протягом чотирьох тижнів, середній кінцевий період напіввиведення оцінювався у 23 дні (діапазон Від 9 до 49 днів). Середній кліренс та об’єм розподілу ритуксимабу становили 0,313 л / добу (від 0,116 до 0,726 л / добу) та 4,50 л (від 2,25 до 7,39 л) відповідно. Фармакокінетичні параметри ритуксимабу у цих пацієнтів схожі з тими, що спостерігаються у пацієнтів з ревматоїдним артритом.

05.3 Дані доклінічної безпеки

Ритуксимаб був високоспецифічним щодо антигену CD20 на клітинах В. Дослідження токсичності мавп cynomolgus вони не виявили жодних ефектів, крім очікуваного фармакологічного виснаження В -клітин у тканинах периферичної крові та лімфатичних вузлів.

Еволюційні дослідження токсичності проводилися на мавпах cynomolgus з дозами до 100 мг / кг (лікування у дні вагітності 20-50) і показали, що немає доказів токсичності для плода через ритуксимаб. Однак спостерігалося виснаження лімфоїдних органів фетальної В-клітини фармакологія, яка зберігалася до пологів і була пов'язана зі зниженням рівня IgG у новонароджених тварин. Кількість В -клітин нормалізувалася у цих тварин протягом 6 місяців після народження і не погіршила реакцій імунізації.

Стандартні тести для дослідження мутагенності не проводилися, оскільки ці тести не мають значення для цієї молекули. Довгострокові дослідження на тваринах не проводилися для визначення канцерогенного потенціалу ритуксимабу.

Спеціальних досліджень для визначення впливу ритуксимабу на фертильність не проводилося. Як правило, у дослідженнях токсичності мавпcynomolgus ніякого шкідливого впливу на чоловічі чи жіночі репродуктивні органи не спостерігалося.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

06.1 Допоміжні речовини

Цитрат натрію

Полісорбат 80

Хлористий натрій

Їдкий натр

Хлористого-воднева кислота

Вода для ін'єкцій

06.2 Несумісність

Між MabThera і полівінілхлоридними або поліетиленовими пакетами або інфузійним обладнанням не було виявлено несумісностей.

06.3 Строк дії

30 місяців

Розчин MabThera, приготований для інфузії, є фізично та хімічно стабільним протягом 24 годин при температурі від 2 ° C до 8 ° C, а потім протягом 12 годин при кімнатній температурі.

З мікробіологічної точки зору, приготований інфузійний розчин слід використати негайно. Якщо його не використати негайно, час зберігання та умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача і зазвичай не перевищуються. 24 години при температурі від 2 ° C до 8 ° C, якщо розведення не відбувалося в контрольованих та перевірених асептичних умовах.

06.4 Особливі умови зберігання

Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C). Зберігайте контейнер у зовнішній упаковці для захисту від світла.

Щодо умов зберігання після розведення лікарського засобу, див. Розділ 6.3.

06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки

Прозорі скляні флакони типу I з пробкою з бутилкаучуку, що містить 100 мг ритуксимабу в 10 мл. Упаковки по 2 флакони.

06.6 Інструкції з використання та поводження

MabThera поставляється у стерильних флаконах для одноразового використання, які не містять консервантів.

Аспіруйте в стерильних умовах необхідну кількість MabThera і розведіть до розрахункової концентрації від 1 до 4 мг / мл ритуксимабу в інфузійний мішок, що містить стерильний, непірогенний розчин натрію хлориду 9 мг / мл (0,9%) для ін’єкцій. ), або 5% D-глюкози у воді. Щоб перемішати розчин, повільно переверніть пакет, щоб уникнути утворення піни. Необхідно подбати про забезпечення стерильності приготованих розчинів. Оскільки лікарський засіб не містить антимікробних консервантів або бактеріостатичних засобів, слід дотримуватися асептичних методів. Парентеральні лікарські засоби перед введенням слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору.

Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА

Roche Registration Limited

6 Сокільний шлях

Парк Шир

Велвін -Гарден -Сіті

AL7 1TW

Великобританія

08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ

ЄС/1/98/067/001

033315019

09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ

Дата першого дозволу: 2 червня 1998 року

Дата останнього оновлення: 2 червня 2008 року

10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ

11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОВНІ ДАНІ ПРО ВНУТРІШНЮ РАДІАЦІЮ

12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКОВИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ВИКОРИСТОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ