Діючі речовини: Золедронова кислота
Зомета 4 мг порошок і розчинник для розчину для інфузій
Чому використовується Zometa? Для чого це?
Активним інгредієнтом препарату Зомета є золедронова кислота, яка належить до групи речовин, які називаються бісфосфонатами. Золедронова кислота діє шляхом зв’язування з кісткою та уповільнення швидкості метаболізму.
- Для профілактики кісткових ускладнень, таких як переломи, у дорослих пацієнтів з кістковими метастазами (поширення пухлини від первинної пухлинної ділянки до кістки).
- Знизити кількість кальцію в крові у дорослих пацієнтів, де він занадто високий через наявність пухлини. Пухлини можуть прискорити нормальний кістковий метаболізм, щоб збільшити вивільнення кальцію з кістки. Цей стан відомий як неопластична гіперкальціємія (TIH).
Протипоказання Коли Зомета не слід застосовувати
Уважно виконуйте всі вказівки, які вам дав лікар.
Перед початком лікування препаратом Зомета лікар проводить аналізи крові та регулярно перевіряє вашу реакцію на лікування.
Зомету не слід давати вам:
- якщо ви годуєте грудьми.
- якщо у вас алергія на золедронову кислоту, інший бісфосфонат (група речовин, до якої належить зомета) або будь -який інший інгредієнт цього препарату
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Зомету
Перед тим, як призначити Зомету, поговоріть зі своїм лікарем:
- якщо у вас є або коли -небудь були проблеми з нирками.
- якщо у вас є або були біль, набряк або оніміння щелепи або відчуття тяжкості в щелепі або розхитування зуба. Ваш лікар може порекомендувати вам пройти стоматологічний огляд перед початком лікування препаратом Зомета.
- якщо ви проходите лікування зубів або вам належить пройти операцію на зубах, повідомте свого стоматолога про те, що ви лікуєтесь препаратом Зомета, і повідомте свого лікаря про лікування зубів.
Під час лікування препаратом Зомета Ви повинні підтримувати належну гігієну порожнини рота (що включає регулярне чищення зубів) та проходити планові огляди у стоматолога. Негайно повідомте свого лікаря та стоматолога, якщо у вас виникнуть будь-які проблеми з ротом або зубами, такі як розхитування, біль, набряк або незагойні виразки або виділення, оскільки це можуть бути ознаками стану, який називається остеонекрозом щелепи.
Пацієнти, які проходять хіміотерапію та / або променеву терапію, які приймають стероїди, які проходять операцію на зубах, які не отримують звичайної стоматологічної допомоги, які мають захворювання ясен, які палять або які раніше лікувалися бісфосфонатами (використовуються для лікування або профілактики захворювання кісток) мають більший ризик розвитку остеонекрозу щелепи.
Повідомлялося про зниження рівня кальцію в крові (гіпокальціємія), що іноді може викликати м’язові судоми, сухість шкіри, відчуття печіння, у пацієнтів, які отримували зомету. Повідомлялося про випадки нерегулярного серцевого ритму (серцева аритмія), судом, спазмів та скорочень м’язів (тетанія) внаслідок важкої гіпокальціємії. За деяких обставин гіпокальціємія може бути небезпечною для життя.Якщо це стосується вас, негайно повідомте про це лікаря. Ви отримаєте достатню кількість кальцію та вітаміну D.
Пацієнти віком від 65 років
Зомету можна давати людям віком від 65 років. Немає доказів того, що необхідні додаткові запобіжні заходи.
Діти та підлітки
Зомету не рекомендується застосовувати підліткам та дітям до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Зомета
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Особливо важливо повідомити лікаря, якщо ви також приймаєте:
- Аміноглікозиди (ліки, що використовуються для лікування важких інфекцій), кальцитонін (тип ліків, що застосовується для лікування постменопаузального остеопорозу та гіперкальціємії), петльові діуретики (тип ліків, що використовуються для лікування високого кров’яного тиску або набряків) або інші ліки, що знижують рівень кальцію, як поєднання цих речовин з бісфосфонатами може спричинити значне зниження концентрації кальцію в крові.
- Талідомід (ліки, що застосовується для лікування деяких видів раку крові, що стосується кісток) або будь -які інші ліки, які можуть бути шкідливими для нирок.
- Акласта (лікарський засіб, який завжди містить золедронову кислоту і використовується для лікування остеопорозу та інших неракових захворювань кісток), або будь-які інші бісфосфонати, оскільки спільна дія цих ліків при одночасному застосуванні із Зометою невідома.
- Антиангіогенні ліки (застосовуються для лікування раку), оскільки їх комбінація із Зометою асоціюється з підвищеним ризиком остеонекрозу щелепи
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні, не слід давати Зомету. Скажіть своєму лікарю, якщо ви вагітні або підозрюєте вагітність.
Якщо ви годуєте грудьми, не слід давати Зомету.
Попросіть свого лікаря поради, перш ніж приймати будь -які ліки під час вагітності або якщо ви годуєте грудьми.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Дуже рідко були випадки сонливості та сонливості при застосуванні препарату Зомета. Тому слід бути гранично обережним під час керування транспортними засобами, роботи з механізмами чи виконання інших заходів, що вимагають повної уваги.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися препаратом Зомета: дозування
- Зомету слід вводити тільки медичним працівникам, навченим використанню бісфосфонатів внутрішньовенно, тобто через вену.
- Ваш лікар порекомендує вам пити достатню кількість води перед кожним лікуванням, щоб запобігти зневодненню.
- Уважно виконуйте всі інші вказівки, надані вашим лікарем, фармацевтом або медсестрою.
Скільки вводиться
- Звичайна разова доза становить 4 мг.
- Якщо у вас проблеми з нирками, лікар дасть вам зменшену дозу залежно від тяжкості проблеми з нирками.
Як часто вводять Зомету
- Якщо ви проходите лікування для профілактики кісткових ускладнень, спричинених кістковими метастазами, вам вводитимуть зомету кожні три -чотири тижні.
- Якщо ви проходите лікування для зменшення кількості кальцію у вашій крові, зазвичай вам вводять лише одну інфузію препарату Зомета.
Як дають Зомету
- Зомета вводиться у вену у вигляді інфузії тривалістю щонайменше 15 хвилин і її слід вводити у вигляді одноразового внутрішньовенного розчину в окремій інфузійній лінії.
Пацієнтам, у яких рівень кальцію в крові не надто високий, також будуть призначені добавки кальцію та вітаміну D, які слід приймати щодня.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Zometa
Якщо вам ввели дози, вищі за рекомендовані, ваш лікар повинен ретельно контролюватись. Це пояснюється тим, що у вас можуть виникнути аномалії електролітів у сироватці крові (наприклад, аномальний рівень кальцію, фосфору та магнію) та / або зміни функції нирок, включаючи тяжкі порушення функції нирок. Якщо рівень кальцію падає занадто низько, вам може знадобитися введення добавок кальцію шляхом інфузії.
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Зомета
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Найбільш поширені, як правило, легкі і, ймовірно, зникнуть через короткий час.
Скажіть своєму лікарю, якщо виникне будь -який з наступних серйозних побічних ефектів:
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
- Важка ниркова недостатність (це буде встановлено лікарем за допомогою деяких специфічних аналізів крові).
- Низький рівень кальцію в крові.
Нечасті (можуть виникнути до 1 із 100 пацієнтів):
- Біль у роті, зубах та / або щелепі, набряк або незагоєння виразок всередині рота або щелепи, виділення, оніміння або відчуття тяжкості в щелепі або розхитування зуба-ознаки ураження щелепи. (остеонекроз) .Якщо ви відчуваєте такі симптоми під час або після припинення лікування препаратом Зомета, негайно повідомте про це свого лікаря та стоматолога.
- У пацієнтів, які отримували золедронову кислоту від постменопаузального остеопорозу, спостерігався нерегулярний ритм серця (фібриляція передсердь). Наразі невідомо, чи викликає золедронова кислота цей нерегулярний ритм серця, але ви повинні повідомити свого лікаря, якщо у вас з’явилися ці симптоми після того, як вона була вводять золедронову кислоту.
- Важкі алергічні реакції: задишка, набряк, особливо обличчя та горла.
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів):
- Як наслідок низького рівня кальцію: нерегулярне серцебиття (порушення серцевого ритму внаслідок гіпокальціємії).
Дуже рідко (може виникнути до 1 з 10000 пацієнтів):
- Як наслідок низького рівня кальцію: судоми, оніміння та тетанія (вторинна до гіпокальціємії).
Якнайшвидше повідомте свого лікаря, якщо виникне будь -який з наступних побічних ефектів:
Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 пацієнтів):
- Низький рівень фосфатів у крові.
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
- Головний біль та грипоподібний синдром з лихоманкою, втомою, слабкістю, сонливістю, ознобом та болями в кістках, суглобах та / або м’язах. У більшості випадків особливого лікування не потрібно, а симптоми зникають через короткий час (через пару годин або днів).
- Шлунково -кишкові реакції, такі як нудота і блювота, а також втрата апетиту.
- Кон'юнктивіт.
- Низький рівень еритроцитів (анемія).
Нечасті (можуть виникнути до 1 із 100 пацієнтів):
- Реакції гіперчутливості.
- Низький кров'яний тиск.
- Біль у грудях.
- Шкірні реакції (почервоніння та набряк) у місці інфузії, висип, свербіж.
- Високий кров'яний тиск, задишка, запаморочення, тривога, порушення сну, порушення смаку, тремор, поколювання або оніміння рук або ніг, діарея, запор, біль у животі, сухість у роті.
- Низький рівень лейкоцитів і тромбоцитів у крові.
- Низький рівень магнію і калію в крові. Лікар буде стежити за ними і вживати необхідні заходи.
- Збільшення ваги.
- Підвищена пітливість.
- Сонливість.
- Затуманення зору, пошкодження очей, чутливість до світла
- Раптовий озноб з непритомністю, слабкістю або колапсом.
- Утруднене дихання з хрипами або кашлем.
- Кропив’янка.
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів):
- Повільне серцебиття.
- Спантеличеність.
- Рідко може виникнути незвичайний перелом стегнової кістки, особливо у пацієнтів, які проходять тривале лікування остеопорозу. Зверніться до лікаря, якщо відчуєте біль, слабкість або дискомфорт у стегні, стегні або паху, оскільки це може бути ранньою ознакою можливого. перелом стегнової кістки.
- Інтерстиціальна хвороба легенів (запалення легеневої тканини).
- Грипоподібні симптоми, які включають артрит та набряк суглобів.
- Хворобливе почервоніння та / або набряк очей.
Дуже рідко (може виникнути до 1 з 10000 пацієнтів):
- Непритомність через зниження артеріального тиску.
- Сильний біль у кістках, суглобах та / або м’язах, іноді інвалідизуючий.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, яким ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
Ваш лікар, фармацевт або медсестра знають, як правильно зберігати Зомету (див. Розділ 6).
Що містить Зомета
- Діючою речовиною препарату Зомета є золедронова кислота. Один флакон містить 4 мг золедронової кислоти, що відповідає 4,264 мг моногідрату золедронової кислоти.
- Допоміжні інгредієнти: маніт, цитрат натрію.
Як виглядає Зомета та вміст пачки
Зомета поставляється у вигляді порошку у флаконі. Один флакон містить 4 мг золедронової кислоти.
Кожна упаковка містить флакон з порошком з 5 мл ампулою води для ін’єкцій для розчинення порошку.
Зомета поставляється в окремих упаковках, що містять 1 або 40 флаконів та 1 або 4 ампули відповідно, та у вигляді кількох пачок, що містять 10 (10x 1 + 1) флаконів та ампул.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
ІНФОРМАЦІЯ ДЛЯ ОБСЛУГОВУВАННЯ ЗДОРОВ'Я
Як підготувати та вводити Zometa
- Для приготування інфузійного розчину, що містить 4 мг золедронової кислоти, додайте у стерильних умовах 5 мл води для ін’єкцій, використовуючи спеціальний флакон, що входить до упаковки продукту, у флакон, що містить порошок зомети. Обережно струсіть флакон, щоб розчинити порошок.
- Далі розведіть відновлений розчин Zometa (5 мл) 100 мл розчину без кальцію або іншого двовалентного катіонного розчину для інфузій. Якщо потрібна знижена доза Зомети, спочатку вилучіть відповідний об’єм відновленого розчину (4 мг / 5 мл), як зазначено нижче, а потім розведіть його у 100 мл розчину для інфузій. Щоб уникнути можливої несумісності, інфузійний розчин, що використовується для розведення, повинен складати 0,9% мас. / Об. Фізіологічний розчин або 5%.
Відновлений розчин Zometa не слід змішувати з розчинами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі як розчин Рінгера з лактацією.
Інструкція з приготування Зомети у зменшених дозах:
Вилучіть відповідний об'єм відновленого розчину (4 мг / 5 мл) наступним чином:
- 4,4 мл для дози 3,5 мг
- 4,1 мл для дози 3,3 мг
- 3,8 мл для дози 3,0 мг
- Тільки для одноразового використання.
Будь -який залишковий невикористаний розчин слід викинути. Слід використовувати лише прозорий розчин, вільний від видимих частинок і безбарвний. Під час приготування настою необхідно дотримуватися асептичних прийомів.
- З мікробіологічної точки зору, відновлений та розведений розчин для інфузій слід використовувати одразу після першого відкриття. Якщо не використати негайно, час зберігання та умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача, і зазвичай вони не повинні тривати більше 24 годин при температурі 2 ° C - 8 ° C. Охолоджений розчин слід повернути при кімнатній температурі до адміністрації.
- Розчин, що містить золедронову кислоту, слід вводити у вигляді одноразової інфузії тривалістю 15 хвилин в окремій інфузійній лінії. Стан гідратації пацієнтів слід оцінювати до та після введення препарату Зомета, щоб переконатися, що вони достатньо гідратовані.
- Дослідження, проведені на різних інфузійних лініях, що складаються з полівінілхлориду, поліетилену та поліпропілену, не показали несумісності із препаратом Зомета.
- Оскільки немає даних про сумісність препарату Зомета з іншими внутрішньовенно введеними речовинами, Зомету не слід змішувати з іншими лікарськими засобами та / або речовинами та завжди вводити через окрему інфузійну лінію.
Як зберігати Зомету
- Зберігайте Зомету подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте Зомету після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
- Закритий флакон не вимагає особливих умов зберігання.
- Розведений розчин Zometa для інфузій слід негайно використати, щоб уникнути мікробіологічного забруднення.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ZOMETA 4 мг порошку та розчинника для розчину для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Один флакон містить 4 мг золедронової кислоти, що відповідає 4,264 мг моногідрату золедронової кислоти.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок та розчинник для розчину для інфузій
Білий до майже білого та прозорого порошку, безбарвний розчинник.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
• Профілактика скелетних подій (патологічні переломи, розтрощення хребців, променева терапія або операція на кістках, неопластична гіперкальціємія) у дорослих пацієнтів із запущеними злоякісними пухлинами, що вражають кістку.
• Лікування дорослих пацієнтів з неопластичною гіперкальціємією (ТІГ).
04.2 Дозування та спосіб введення
Зомету слід призначати та призначати пацієнтам лише медичним працівникам, які мають досвід внутрішньовенного введення бісфосфонатів. Пацієнтам, які проходять лікування препаратом Зомета, слід надати інструкцію та картку -нагадування про пацієнта.
Дозування
Профілактика скелетних подій у пацієнтів із запущеними злоякісними пухлинами, що вражають кістки
Дорослі та люди похилого віку
Рекомендована доза для профілактики скелетних подій у пацієнтів із прогресуючими злоякісними захворюваннями, що вражають кісткову тканину, становить 4 мг золедронової кислоти кожні 3–4 тижні.
Пацієнтам також слід призначати добавку 500 мг / добу перорального кальцію та 400 МО / добу вітаміну D.
При прийнятті рішення про лікування пацієнтів з кістковими метастазами для профілактики пов'язаних з ним скелетних подій необхідно враховувати, що ефект лікування проявляється через 2-3 місяці.
Лікування ТІГ
Дорослі та люди похилого віку
Рекомендована доза при гіперкальціємії (коригований альбуміном кальцій ≥ 12,0 мг / дл або 3,0 ммоль / л) - це разова доза 4 мг золедронової кислоти.
Пацієнти з нирковою недостатністю
TIH:
У пацієнтів з ТІГ, які також мають тяжку ниркову недостатність, лікування Зометою слід розглядати лише після оцінки ризиків та переваг лікування. У клінічних випробуваннях пацієнти з креатиніном сироватки крові> 400 мкмоль / л або> 4,5 мг / дл були виключені. Не потрібно коригувати дозу пацієнтам із ТІГ зі значеннями креатиніну в сироватці крові
Профілактика скелетних подій у пацієнтів із запущеними злоякісними пухлинами:
Креатинін сироватки та кліренс креатиніну (CLcr) слід визначити перед початком лікування препаратом Зомета у пацієнтів із множинною мієломою або кістковими метастазами із солідних пухлин. CLcr розраховується на основі креатиніну сироватки крові за формулою Коккрофта-Голта. Препарат Зомета не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю до початку терапії, що визначається для цієї популяції як CLcr 265 мкмоль / л або> 3,0 мг / дл.
Пацієнтам з метастазами в кістках з легким або помірним порушенням функції нирок, визначеним для цієї популяції як CLcr 30-60 мл / хв, рекомендується наступна доза Зомети (див. Також розділ 4.4):
* Дози були розраховані з урахуванням цільової AUC 0,66 (мг • год / л) (CLcr = 75 мл / хв). Очікується, що при введенні зниженої дози у пацієнтів з нирковою недостатністю буде досягнуто значення AUC, рівне тому, що спостерігається у пацієнтів з кліренсом креатиніну 75 мл / хв.
Після початку терапії перед кожним введенням препарату Зомета слід визначати рівень креатиніну в сироватці крові, а у разі погіршення функції нирок лікування слід припинити. У клінічних дослідженнях погіршення функції нирок визначалося наступним чином:
- Для пацієнтів із нормальними вихідними показниками креатиніну сироватки крові (
• Для пацієнтів з аномальними вихідними показниками креатиніну сироватки крові (> 1,4 мг / дл або> 124 мкмоль / л) збільшення на 1,0 мг / дл або 88 мкмоль / л.
У клінічних дослідженнях лікування Зометою було відновлено лише тоді, коли рівень креатиніну повернувся з точністю до 10% від вихідного рівня (див. Розділ 4.4). Лікування препаратом Зомета слід відновити з такою ж силою, як і до припинення лікування.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування золедронової кислоти у дітей віком від 1 року до 17 років не встановлені. Наявні на даний момент дані описані в розділі 5.1, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
Спосіб введення
Внутрішньовенне застосування.
Порошок і розчинник Zometa 4 мг для розчину для інфузій, розведений і згодом розведений до 100 мл (див. Розділ 6.6), слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії протягом не менше 15 хвилин.
Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого або помірного ступеня рекомендується зменшити дозу Зомети (див. Розділ «Дозування» вище та розділ 4.4).
Інструкція з приготування Зомети в зменшених дозах
При необхідності вилучіть відповідний об'єм відновленого розчину (4 мг / 5 мл):
- 4,4 мл для дози 3,5 мг
- 4,1 мл для дози 3,3 мг
• 3,8 мл для дози 3,0 мг
Інструкції щодо відновлення та розведення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6. Вилучену кількість відновленого розчину необхідно розвести в 100 мл стерильного 0,9% мас. / Об. Сольового розчину або 5%. Дозу слід вводити у вигляді одноразової внутрішньовенної інфузії тривалістю не менше 15 хвилин.
Відновлений розчин Zometa не слід змішувати з інфузійними розчинами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі як лактатний розчин Рінгера, і його слід вводити у вигляді одноразового внутрішньовенного розчину в окремій інфузійній лінії.
Пацієнти повинні бути добре зволоженими до та після введення препарату Зомета.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини, до інших бісфосфонатів або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1
• Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6)
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Загальні
Перед введенням препарату Зомета пацієнтів слід ретельно обстежити, щоб переконатися, що вони достатньо гідратовані.
Слід уникати надмірної гідратації у пацієнтів з ризиком серцевої недостатності.
Під час терапії препаратом Зомета слід ретельно контролювати нормальні метаболічні параметри, пов’язані з гіперкальціємією, такі як рівень кальцію, фосфату та магнію в сироватці крові. певний ступінь ниркової недостатності, тому слід розглянути можливість ретельного моніторингу функції нирок.
Зомета містить таку ж діючу речовину, як і Акласта (золедронова кислота). Пацієнтів, які проходять лікування препаратом Зомета, не слід лікувати одночасно з препаратом Акласта або будь -яким іншим бісфосфонатом, оскільки спільна дія цих засобів невідома.
Ниркова недостатність
Пацієнтів з ТІГ та у яких є ознаки погіршення функції нирок слід належним чином оцінити, враховуючи, чи потенційна користь від лікування препаратом Зомета перевищує будь -які ризики.
Рішення про лікування пацієнтів з кістковими метастазами для профілактики скелетних подій має враховувати той факт, що ефект лікування починає проявлятися через 2-3 місяці.
Лікування препаратом Зомета пов'язане з повідомленнями про порушення функції нирок. Фактори, які можуть збільшити ризик погіршення функції нирок, включають зневоднення, наявну ниркову недостатність, багаторазові курси застосування Зомети та інших бісфосфонатів, а також застосування інших нефротоксичних препаратів. Хоча ризик зменшується при введенні 4 мг золедронової кислоти Однак через 15 хвилин може статися погіршення функції нирок. Повідомлялося про погіршення функції нирок, прогресування до ниркової недостатності та діалізу у пацієнтів після першої дози або після одноразової дози 4 мг золедронової кислоти. Підвищення рівня креатиніну в сироватці крові також може спостерігатися у деяких пацієнтів при тривалому застосуванні Зомети та в рекомендованих дозах для профілактики скелетних подій, хоча такі випадки зустрічаються рідше.
Перед введенням кожної дози Зомети слід оцінити рівень креатиніну в сироватці крові пацієнта. Рекомендується розпочинати лікування золедронієвою кислотою у зменшених дозах у пацієнтів з кістковими метастазами з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня. У пацієнтів, у яких під час лікування виявляються ознаки ниркової недостатності, лікування препаратом Зомета слід припинити. Відновлювати Zometa слід лише тоді, коли рівень креатиніну в сироватці крові повернеться в межах 10% від вихідного значення. Лікування препаратом Зомета слід відновити з тією ж силою, що і до припинення лікування.
З огляду на потенційний вплив золедронової кислоти на функцію нирок, відсутність даних про клінічну безпеку у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (визначена у клінічних випробуваннях як креатинін сироватки крові ≥ 400 мкмоль / л або ≥ 4,5 мг / дл для пацієнтів з ТІГ та ≥ 265 мкмоль / л або ≥ 3,0 мг / дл для пацієнтів з раком та кістковими метастазами) на вихідних та обмежених фармакокінетичних даних у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю на початку (кліренс креатиніну
Печінкова недостатність
Оскільки клінічні дані, наявні у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю, обмежені, неможливо дати конкретні рекомендації для цієї групи пацієнтів.
Остеонекроз нижньої щелепи / верхньої щелепи
Повідомлялося, що остеонекроз щелепи у клінічних дослідженнях та в постмаркетинговий період у пацієнтів, які отримували Зомету, був нечастою подією.
Початок лікування або новий курс лікування слід відкласти у пацієнтів з відкритими незагоєними ураженнями м’яких тканин ротової порожнини, за винятком надзвичайних ситуацій.Перед початком лікування бісфосфонатами у пацієнтів із супутніми факторами ризику рекомендується пройти стоматологічний огляд з відповідними профілактичними стоматологічними процедурами та індивідуальною оцінкою співвідношення користь-ризик.
При оцінці індивідуального ризику розвитку остеонекрозу щелепи слід враховувати такі фактори ризику:
• ефективність бісфосфонату (найбільший ризик для продуктів з більшою ефективністю), спосіб введення (найбільший ризик для парентерального введення) та кумулятивна доза бісфосфонату.
• рак, супутні захворювання (наприклад, анемія, коагулопатії, інфекції), куріння.
• супутня терапія: хіміотерапія, інгібітори ангіогенезу (див. Розділ 4.5), променева терапія шиї та голови, кортикостероїди.
• в анамнезі захворювання зубів, погана гігієна порожнини рота, пародонтоз, інвазивні стоматологічні процедури (наприклад, видалення зубів) та погано підігнані зубні протези.
Всіх пацієнтів слід заохочувати до дотримання належної гігієни ротової порожнини, проходити планові стоматологічні огляди та негайно повідомляти про будь-які ротові симптоми, такі як рухливість зубів, біль, набряк або незагоєння виразок, або виділення під час лікування препаратом Зомета. Під час лікування інвазивні стоматологічні процедури слід проводити лише після ретельного обстеження та уникати їх у безпосередній близькості від введення золедронової кислоти. У пацієнтів, у яких під час терапії бісфосфонатами розвинувся остеонекроз щелепи, хірургія зубів може погіршити стан. Для пацієнтів які потребують стоматологічної операції, немає даних, які б свідчили про те, що припинення лікування бісфосфонатами знижує ризик остеонекрозу щелепи.
Програма ведення пацієнтів, у яких розвивається остеонекроз щелепи, повинна бути розроблена у тісній співпраці між лікуючим лікарем та стоматологом або хірургом порожнини рота, компетентним у остеонекрозі щелепи. Слід розглянути питання про тимчасове припинення лікування золедроновою кислотою, поки стан не зникне, а супутні фактори ризику не будуть послаблені, де це можливо.
Болі в опорно -руховому апараті
Під час постмаркетингового досвіду у пацієнтів, які отримували препарат Зомета, повідомлялося про сильні та іноді інвалідизуючі болі в кістках, суглобах та / або м’язах. Однак ці повідомлення були рідкісними. Симптоми коливалися від одного дня до кількох місяців. Більшість пацієнтів відчули "полегшення симптомів після припинення" лікування. Підгрупа відчула рецидив симптомів під час подальшого лікування Зометою або іншим бісфосфонатом.
Атипові переломи стегнової кістки
Повідомлялося про нетипові субтрохантерні переломи стегнової кістки, переважно у пацієнтів, які проходили тривалу терапію бісфосфонатами для остеопорозу. Ці короткі поперечні або косі переломи можуть виникати в будь-якій точці стегнової кістки від трохи нижче нижнього вертела до надниткової лінії. Ці переломи виникають спонтанно або після мінімальної травми, і деякі пацієнти відчувають біль у стегні або паху, часто пов’язану з візуалізацією ознак переломів стресу, за тижні або місяці до того, як перелом стегна завершиться. Переломи часто двосторонні; тому у пацієнтів, які отримують бісфосфонати, які перенесли перелом стегнової кістки, слід обстежити контралатеральну стегнову кістку. Повідомлялося також про обмежене загоєння цих переломів. У пацієнтів з підозрою на атиповий перелом стегнової кістки слід розглянути питання про припинення терапії бісфосфонатами до оцінки стану пацієнта на основі індивідуального ризику користі.
Під час лікування бісфосфонатами пацієнтам слід порекомендувати повідомляти про будь -який біль у стегні, стегні або паху, а будь -якого пацієнта, у якого виявляються такі симптоми, слід оцінити на наявність неповного перелому стегнової кістки.
Гіпокальціємія
Повідомлялося про випадки гіпокальціємії у пацієнтів, які отримували зомету. Повідомлялося про серцеві аритмії та неврологічні побічні явища (включаючи судоми, гіпестезію та тетанію), що є вторинними у випадках тяжкої гіпокальціємії. Повідомлялося про випадки важкої гіпокальціємії, що потребує госпіталізації. За деяких обставин гіпокальціємія може бути небезпечною для життя (див. Розділ 4.8). Особливу обережність рекомендується застосовувати при застосуванні препарату Зомета з лікарськими засобами, які, як відомо, викликають гіпокальціємію, оскільки вони можуть мати синергетичний ефект, що призводить до тяжкої гіпокальціємії (див. Розділ 4.5) перед початком терапії препаратом Зомета слід виміряти та лікувати гіпокальціємію. Пацієнти повинні отримувати «достатню кількість кальцію та вітаміну D».
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
У клінічних дослідженнях Зомету вводили одночасно з широко використовуваними протипухлинними препаратами, діуретиками, антибіотиками та анальгетиками, при цьому клінічно значущих взаємодій не спостерігалося. В пробірці Було показано, що золедронова кислота не зв’язується з білками плазми крові та не інгібує ферменти цитохрому Р450 (див. Розділ 5.2), проте жодних специфічних клінічних досліджень взаємодії з іншими лікарськими засобами не проводилося.
Особливо обережно рекомендується, якщо бісфосфонати вводяться разом з аміноглікозидами, кальцитоніном або петльовими діуретиками, оскільки ці лікарські засоби можуть мати адитивну дію, що призводить до зниження кальцію протягом більш тривалого періоду, ніж потрібно (див. Розділ 4.4).
Рекомендується обережність при одночасному застосуванні Зомети з іншими потенційно нефротоксичними лікарськими засобами. Також зверніть увагу на можливий розвиток гіпомагніємії під час лікування.
У пацієнтів із множинною мієломою ризик порушення функції нирок може збільшуватися при одночасному застосуванні Зомети з талідомідом.
Слід бути обережним при одночасному застосуванні Зомети з антиангіогенними лікарськими засобами, оскільки спостерігалася підвищена частота випадків ОНЖ у пацієнтів, які отримували одночасно з цими лікарськими засобами.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Немає належних даних про застосування золедронової кислоти у вагітних жінок. Дослідження репродукції золедронової кислоти у тварин показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Зомету не слід застосовувати під час вагітності слід утримати дітородний потенціал, щоб не завагітніти.
Вагітність
Невідомо, чи виділяється золедронова кислота у жіноче молоко. Зомета протипоказана жінкам, які годують груддю (див. Розділ 4.3).
Родючість
Золедронову кислоту досліджували на щурах на предмет можливого несприятливого впливу на фертильність батьків та покоління F1. Вона показала дуже очевидні фармакологічні ефекти, які вважалися пов’язаними з пригніченням сполуки на скелетний метаболізм кальцію, що спричиняло гіпокальціємію в перипарті, вплив клас бісфосфонатів, дистоція та раннє закриття дослідження. З цієї причини ці результати виключають остаточне визначення впливу золедронової кислоти на фертильність людини.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Побічні реакції, такі як запаморочення та сонливість, можуть вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, тому під час лікування препаратом Зомета слід дотримуватися обережності при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Протягом трьох днів після введення препарату Зомета зазвичай повідомлялося про гостру фазу реакції з такими симптомами, як біль у кістках, лихоманка, втома, артралгія, міалгія, скутість та артрит, що призводить до набряку суглобів; ці симптоми зазвичай усуваються протягом кількох днів (див. опис окремих побічних явищ).
Нижче наведено важливі ризики при застосуванні Зомети у затверджених показаннях:
ниркова недостатність, остеонекроз щелепи, гостра фаза реакції, гіпокальціємія, фібриляція передсердь, анафілаксія та інтерстиціальна хвороба легенів. Частота кожного із зазначених ризиків наведена у Таблиці 1.
Таблиця побічних реакцій
Наступні побічні реакції, перелічені в Таблиці 1, були отримані з клінічних досліджень та повідомлень після маркетингу після хронічного введення 4 мг золедронової кислоти:
Таблиця 1
Побічні реакції ранжуються за частотою спадання за такою умовою: Дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Опис окремих побічних реакцій
Порушення функції нирок
Зомету пов’язували з повідомленнями про порушення функції нирок. В аналізі об’єднаних даних безпеки з ключових досліджень Zometa для запобігання скелетним подіям у пацієнтів із прогресуючими злоякісними пухлинами, що вражають кістки, частота побічних ефектів ниркової недостатності, які підозрюються у застосуванні Zometa (побічні реакції), була наступне: множинна мієлома (3,2%), рак передміхурової залози (3,1%), рак молочної залози (4,3%), рак легенів та інші солідні пухлини (3,2%). До факторів, які можуть збільшити ймовірність погіршення функції нирок, відносяться зневоднення, наявна ниркова недостатність, багаторазові курси лікування Зометою або іншими бісфосфонатами, а також одночасне застосування нефротоксичних препаратів або коротший час інфузії, ніж зазвичай рекомендується. Порушення функції нирок, прогресування до повідомлялося про ниркову недостатність та діаліз у пацієнтів після початкової дози або одноразової дози 4 мг золедронової кислоти (див. розділ 4.4).
Остеонекроз нижньої щелепи / верхньої щелепи
Повідомлялося про випадки остеонекрозу щелепи, переважно у онкологічних хворих, які отримували лікарські засоби, що пригнічують резорбцію кісток, такі як Зомета (див. Розділ 4.4). Багато з цих пацієнтів також отримували хіміотерапію та кортикостероїди та мали ознаки локалізованої інфекції, включаючи остеомієліт. Більшість повідомлень стосується онкологічних хворих, які проходять видалення зубів або інші стоматологічні операції.
Миготлива аритмія
У 3-річному рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні, що оцінювало ефективність та безпечність 5 мг золедронової кислоти один раз на рік порівняно з плацебо при лікуванні постменопаузального остеопорозу (ОПМ), загальна частота фібриляції передсердь склала 2,5% (96 з 3862) та 1,9% (75 з 3852) у пацієнтів, які отримували 5 мг золедронової кислоти та плацебо відповідно. Частота серйозних побічних ефектів фібриляції передсердь становила відповідно 1,3% (51 з 3862) та 0,6% (22 з 3852). Дисбаланс, виявлений у цьому дослідженні, не спостерігався в інших дослідженнях із застосуванням золедронової кислоти, у тому числі із застосуванням зометину (золедронової кислоти) у дозі 4 мг кожні 3-4 тижні у хворих на рак. .
Гостра фазова реакція
Ця побічна реакція на лікарський засіб включає різноманітні симптоми, включаючи лихоманку, міалгію, головний біль, біль у кінцівках, нудоту, блювоту, діарею, артралгію та артрит, що призводить до набряку суглобів. Час до початку становить ≤ 3 дні після інфузії Зомети, і реакцію також називають "грипоподібними симптомами" або "постдозовими" симптомами.
Атипові переломи стегнової кістки
Протягом постмаркетингового періоду повідомлялося про такі реакції (рідко):
Атипові субтрохантерні та діафізарні переломи стегнової кістки (побічна реакція класу бісфосфонатів).
Побічні реакції, пов'язані з гіпокальціємією
Гіпокальціємія-це важливий ризик, ідентифікований препаратом Зомета у затверджених показаннях. На підставі огляду випадків як клінічних випробувань, так і постмаркетингового застосування, є достатньо доказів, які підтверджують зв'язок між терапією Зометою, повідомлення про події гіпокальціємії та вторинного розвитку серця аритмія. Також є дані про зв'язок між гіпокальціємією та вторинними неврологічними подіями, про які повідомлялося у цих випадках, включаючи судоми, гіпестезію та тетанію (див. розділ 4.4).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Клінічний досвід із гострим передозуванням Зомети обмежений. Повідомлялося про помилкове введення доз золедронової кислоти до 48 мг. За пацієнтами, які отримували дози вище рекомендованих (див. Розділ 4.2), слід проводити моніторинг. спостерігалися порушення (включаючи ниркову недостатність) та порушення електролітів у сироватці крові (включаючи кальцій, фосфор та магній). У разі гіпокальціємії слід вводити інфузії глюконата кальцію, як це клінічно показано.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Лікарські засоби для лікування хвороб кісток, бісфосфонати, код АТС: M05BA08.
Золедронова кислота належить до класу бісфосфонатів і діє переважно на кістковому рівні, є інгібітором остеокластичної абсорбції кісткової тканини.
Виборча дія бісфосфонатів на кісткову тканину обумовлена їх високою спорідненістю до мінералізованої кістки, але точний молекулярний механізм, що визначає пригнічення остеокластичної активності, ще не відомий. впливає на формування кісток, мінералізацію або механічні властивості.
Крім того, що золедронова кислота є потужним інгібітором резорбції кісток, вона також має ряд протиракових властивостей, які можуть сприяти її загальній ефективності при лікуванні кісткових метастазів. У доклінічних дослідженнях були продемонстровані такі властивості:
• Наживо: пригнічення остеокластичної кісткової резорбції, яка, змінюючи мікросередовище кісткового мозку, робить його менш придатним для росту пухлинних клітин; антиангіогенну та знеболюючу активність.
• В пробірці: інгібування проліферації остеобластів, прямої цитостатичної та проапоптотичної активності на пухлинних клітинах, синергетичного цитостатичного ефекту з іншими протипухлинними препаратами, інгібування адгезії та інвазії.
Результати клінічних випробувань щодо профілактики скелетних подій у пацієнтів із прогресуючими злоякісними пухлинами, що вражають кістки
У першому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 4 мг золедронової кислоти порівнювали з плацебо для профілактики скелетних подій у пацієнтів з раком передміхурової залози з кістковими метастазами. Золедронова кислота у дозі 4 мг значно знизила відсоток пацієнтів із принаймні однією подією, пов’язаною зі скелетом (СРЕ), затримала середній час до першої СРЕ на> 5 місяців та зменшила щорічну частоту подій на> 5 місяців. Аналіз кількох подій показав 36% зниження ризику розвитку СРЕ у групі 4 мг золедронової кислоти порівняно з плацебо. Пацієнти, які отримували 4 мг золедронової кислоти, повідомили про менше посилення болю, ніж пацієнти, які отримували плацебо, і різниця досягла значущості на 3, 9, 21 та 24 місяці. Менше пацієнтів, які отримували 4 мг золедронової кислоти, повідомили про патологічні переломи. Ефекти лікування були менш вираженими у пацієнтів з бластичними ураженнями. Результати ефективності наведені в таблиці 2.
У другому дослідженні, яке включало солідні пухлини, відмінні від раку молочної залози або раку передміхурової залози, 4 мг золедронової кислоти значно зменшило частку пацієнтів із СРЕ, значно затримало медіанний час до першої СРЕ на> 2 місяці та зменшило коефіцієнт скелетної захворюваності. Аналіз кількох подій показав зниження ризику розвитку СРЕ на 30,7% у групі 4 мг золедронової кислоти порівняно з плацебо. Результати ефективності наведені в таблиці 3. Таблиця 2: Результати ефективності (пацієнти з раком передміхурової залози, які отримують гормональну терапію)
* Включає переломи хребців та не хребців
** Включає всі скелетні події, загальну кількість, а також час до кожної події під час дослідження
NR Не досягнуто
НД Не застосовується
Таблиця 3: Результати ефективності (солідні пухлини, крім раку молочної залози або простати)
* Включає переломи хребців та не хребців
** Включає всі скелетні події, загальну кількість, а також час до кожної події під час дослідження
NR Не досягнуто
НС Не застосовується
У третьому рандомізованому подвійному сліпому дослідженні фази III порівнювали 4 мг золедронової кислоти та 90 мг памідронату кожні 3–4 тижні у пацієнтів із множинною мієломою або раком молочної залози з принаймні одним ураженням кістки. Результати продемонстрували, що лікування 4 мг золедронової кислоти дало ефективність, порівнянну з такою, отриманою при памідронаті 90 мг для профілактики СРЕ. Аналіз кількох подій показав значне зниження ризику розвитку СРЕ на 16% у пацієнтів, які отримували 4 мг золедронової кислоти, порівняно з тими, що отримували памідронат. Результати ефективності наведені в таблиці 4.
Таблиця 4: Результати ефективності (пацієнти з раком молочної залози та множинною мієломою)
* Включає переломи хребців та не хребців
** Включає всі скелетні події, загальну кількість, а також час до кожної події під час дослідження
NR Не досягнуто
НД Не застосовується
Золедронову кислоту 4 мг також вивчали у 228 пацієнток із задокументованими кістковими метастазами від раку молочної залози у подвійному сліпому рандомізованому плацебо-контрольованому дослідженні для оцінки впливу золедронової кислоти 4 мг на коефіцієнт скелетної захворюваності (СРЕ), розрахований як загальна кількість подій, пов’язаних зі скелетом (SRE) (за винятком гіперкальціємії та виправленої на попередній перелом), поділена на загальний час ризику. Пацієнти приймали 4 мг золедронової кислоти або плацебо кожні чотири тижні протягом одного року. Пацієнти були рівномірно розподілені між групами лікування золедроновою кислотою та плацебо.
Співвідношення СРЕ (події / рік на людину) становило 0,628 для золедронової кислоти та 1,096 для плацебо. Частка пацієнтів із принаймні однією СРЕ (виключаючи гіперкальціємію) становила 29,8% у групі лікування золедроновою кислотою порівняно з 49,6% у групі плацебо ( p = 0,003). У групі лікування золедроновою кислотою середній час до початку першої SRE не був досягнутий протягом тривалості дослідження і був значно подовжений у порівнянні з плацебо (p = 0,007) Аналіз множинних подій (коефіцієнт ризику = 0,59, p = 0,019) показало 41% зниження ризику розвитку СРЕ у групі 4 мг золедронової кислоти порівняно з плацебо.
У групі лікування золедроновою кислотою спостерігалося статистично значуще поліпшення показників болю (оцінених за допомогою опитувальника короткого аналізу болю (BPI)), починаючи з 4 -го тижня та для всіх наступних оцінок, проведених під час дослідження порівняно з плацебо. Для золедронової кислоти оцінка болю була постійно нижчою від базової, а зменшення болю було пов'язане з тенденцією до зниження показників больової терапії.
Результати клінічних випробувань при лікуванні ТІГ
Клінічні дослідження при неопластичній гіперкальціємії (ТІГ) показали, що вплив золедронової кислоти характеризується зменшенням виведення кальцію та сечі з сечею. У дослідженнях визначення фази I дози у пацієнтів з неопластичною гіперкальціємією легкого та середнього ступеня тяжкості ефективні випробувані дози були приблизно в діапазоні 1,2-2,5 мг.
Щоб перевірити ефективність 4 мг золедронової кислоти порівняно з памідронатом у дозі 90 мг, результати двох «ключових» багатоцентрових клінічних випробувань у пацієнтів з ТІГ були об’єднані для «заздалегідь визначеного аналізу. Золедронова кислота» у 8 мг , продемонстрували більш швидку нормалізацію концентрації кальцію в сироватці крові на 4 -й день і, при прийомі 4 мг і 8 мг, на 7 -й день.
Таблиця 5: Відсоток пацієнтів, які продемонстрували повну відповідь (за день) у об’єднаних дослідженнях з TIH
Середній час до нормалізації рівня кальцію становив 4 дні. Середній час до рецидиву (нове збільшення сироваткового кальцію з корекцією кальцію ≥ 2,9 ммоль / л) становило від 30 до 40 днів у пацієнтів, які отримували золедронову кислоту, порівняно з 17 днями у пацієнтів, які отримували памідронат 90 мг (р: 0,001 для дози 4 мг) і 0,007 для дози 8 мг). Не існує статистично значущих відмінностей між двома різними дозами золедронової кислоти.
У ході клінічних випробувань 69 пацієнтів, які рецидивували або не піддавалися первинному лікуванню (дози 4 мг, 8 мг золедронової кислоти або 90 мг памідронату), додатково отримували 8 мг золедронової кислоти. Відповідь на лікування у цих пацієнтів становила приблизно 52%. Оскільки ці пацієнти отримували подальше лікування лише дозою 8 мг, немає даних, які дозволяли б порівняти з дозою 4 мг.
У клінічних дослідженнях у пацієнтів з неопластичною гіперкальціємією (ТІГ) загальний профіль безпеки між усіма трьома групами лікування (золедронова кислота 4 мг та 8 мг та памідронат 90 мг) був подібним за типом та тяжкістю.
Педіатричне населення
Результати клінічних досліджень лікування важкого недосконалого остеогенезу у педіатричних пацієнтів віком від 1 до 17 років
Ефекти внутрішньовенної інфузії золедронової кислоти при лікуванні педіатричних пацієнтів (у віці від 1 до 17 років) з вираженим недосконалим остеогенезом (типи I, III та IV) порівняли з внутрішньовенною інфузією памідронату у міжнародному дослідженні., Багатоцентрове, рандомізоване. , відкрита етикетка з 74 та 76 пацієнтами у кожній групі лікування відповідно. Період лікування складав 12 місяців, якому передував 4-9-тижневий скринінговий період, протягом якого протягом щонайменше 2 тижнів призначали добавки вітаміну D та кальцію. У клінічній програмі пацієнти віком від 1 до 3 років отримували 0,025 мг / кг золедронової кислоти (до максимальної разової дози 0,35 мг) кожні 3 місяці, а пацієнти віком від 3 до 17 років отримували 0,05 мг / кг золедронової кислоти (до максимальна разова доза 0,83 мг) кожні 3 місяці. Було проведено розширене дослідження для оцінки довгострокового загального та ниркового профілю безпеки золедронової кислоти, що вводиться один або два рази на рік протягом додаткових 12 місяців у дітей, які закінчили рік. Лікування золедроновою кислотою або памідронатом у головному дослідженні .
Первинною кінцевою точкою дослідження була відсоткова зміна мінеральної щільності кісткової тканини поперекового відділу хребта (BMD) від вихідного рівня після 12 місяців лікування. Очікувані ефекти лікування на МЩКТ були подібними, але план дослідження був недостатньо надійним, щоб встановити нижча ефективність золедронової кислоти. Зокрема, не було чітких доказів ефективності щодо частоти переломів або болю. Побічні явища з переломами довгих кісток нижніх кінцівок були зареєстровані приблизно у 24% (стегнової кістки) та 14% (великогомілкової кістки) пацієнтів з тяжким недоліком остеогенезу, які отримували золедронову кислоту, проти 12% та 5% пацієнтів, які лікувалися. типу захворювання та причинно -наслідкового зв’язку, але загальна частота переломів була порівнянна між пацієнтами, які отримували золедронову кислоту та памідронат: 43% (32/74) проти 41% (31/76). Інтерпретація ризику перелому ускладнена тим, що що переломи є частими подіями у пацієнтів з важким недосконалим остеогенезом як частину процесу захворювання.
Тип побічних реакцій, що спостерігалися у цій популяції, був подібний до того, що спостерігався раніше у дорослих із прогресуючими злоякісними пухлинами кісток (див. Розділ 4.8). наступна умова: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Таблиця 6: Побічні реакції, що спостерігаються у педіатричних пацієнтів з вираженим недосконалим остеогенезом 1
1 Побічні явища, що відбувалися з частотою
У педіатричних пацієнтів із вираженим недосконалим остеогенезом, порівняно з памідронатом, золедронова кислота асоціюється з більш вираженими ризиками гострофазової реакції, гіпокальціємії та незрозумілої тахікардії, але ця різниця зменшується після наступних інфузій.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов'язку подавати результати досліджень із застосуванням золедронової кислоти у всіх підгрупах педіатричної популяції для лікування неопластичної гіперкальціємії та профілактики скелетних подій у уражених пацієнтів. розділ 4.2 для інформації про застосування у дітей).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Фармакокінетичні дослідження після одноразових і повторних внутрішньовенних ін’єкцій протягом 5 та 15 хвилин із 2, 4, 8 та 16 мг золедронової кислоти у 64 пацієнтів з метастазами в кістках показали такі результати незалежно від дозування.
Після початку інфузії золедронової кислоти концентрація золедронової кислоти у плазмі крові швидко зростає, досягаючи свого піку в кінці періоду інфузії, з подальшим швидким зниженням до концентрації
Золедронова кислота, що вводиться внутрішньовенно, виводиться за допомогою процесу, що проходить у три фази: швидке зникнення препарату з системного кровообігу, з двофазним перебігом, з періодом напіввиведення з плазми (t½α) 0,24 та (t½β) 1 , 87 годин, після чого настає повільна фаза елімінації з термінальним періодом напіввиведення (t½γ) 146 годин.Не накопичується золедронова кислота у плазмі крові після багаторазових доз кожні 28 днів. Золедронова кислота не метаболізується і виводиться у незміненому вигляді нирками.Після перших 24 годин 39 ± 16% введеної дози присутня у сечі, а решта переважно зв’язується з кістковою тканиною. повільно надходить у системний кровотік, а потім виводиться нирками. Кліренс тіла становить 5,04 ± 2,5 л / год, незалежно від дози і не залежить від статі, віку, раси та маси тіла. Збільшення тривалості інфузії через 5–15 хвилин % зменшення концентрації золедронової кислоти в кінці інфузії, але не змінило площу під кривою (концентрація в плазмі залежно від часу).
Як і у випадку з іншими бісфосфонатами, фармакокінетичні параметри золедронової кислоти у пацієнтів були різними.
Фармакокінетичні дані щодо золедронової кислоти у пацієнтів з гіперкальціємією або у пацієнтів з печінковою недостатністю відсутні. В пробірці, золедронова кислота не інгібує ферменти цитохрому Р450 людини, не виявляє біотрансформації та кількості фекалій у дослідженнях на тваринах, що підтверджує той факт, що функція печінки не має жодної ролі у фармакокінетиці золедронової кислоти.
Нирковий кліренс золедронової кислоти корелював із кліренсом креатиніну, що становить 75 ± 33% кліренсу креатиніну, що становило в середньому 84 ± 29 мл / хв (діапазон від 22 до 143 мл / хв) у 64 досліджених хворих на рак. що для пацієнта з кліренсом креатиніну 20 мл / хв (тяжка ниркова недостатність) або 50 мл / хв (помірне порушення функції нирок) відповідний кліренс, передбачений для золедронової кислоти, повинен відповідати 37% або 72% відповідно пацієнт з кліренсом креатиніну 84 мл / хв. Фармакокінетичні дані щодо пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну) обмежені
У дослідженні in vitro золедронова кислота показала низьку спорідненість до клітинних компонентів крові людини, із середньою швидкістю концентрації у плазмі 0,59% у діапазоні від 30 нг / мл до 5000 нг / мл. Зв’язування з білками плазми низьке, вільна фракція від 60% при 2 нг / мл до 77% при 2000 нг / мл золедронової кислоти.
Особливі категорії пацієнтів
Педіатричні пацієнти
Обмежені фармакокінетичні дані у дітей з тяжким недоліком остеогенезу свідчать про те, що фармакокінетика золедронової кислоти у дітей віком від 3 до 17 років подібна до такої у дорослих, якщо враховувати подібний рівень дози (мг / кг), масу тіла, стать та кліренс креатиніну. не впливають на системну експозицію золедронової кислоти.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Гостра токсичність
Максимальна несмертельна доза для одноразового внутрішньовенного введення становила 10 мг / кг маси тіла у миші та 0,6 мг / кг у щура.
Субхронічна та хронічна токсичність
Переносимість золедронової кислоти була хорошою після підшкірного введення щурам та внутрішньовенного введення собаці у дозах до 0,02 мг / кг / добу протягом 4 тижнів. Підшкірне введення 0,001 мг / кг / день щурам та внутрішньовенне введення 0,005 мг / кг кожні 2-3 дні у собак до 52 тижнів добре переносився.
Найбільш частим виявленням у дослідженнях при повторних дозах є збільшення губчастої кісткової тканини в метафізах довгих кісток у тварин, що розвиваються, приблизно у всіх дозах, що відображає фармакологічну активність препарату щодо резорбції кістки.
В довготривалих дослідженнях на тваринах при повторних парентеральних дозах виявлено, що межі безпеки щодо ниркових ефектів були невеликими, але сукупний рівень відсутності побічних ефектів (NOAEL) на одну дозу (1,6 мг / кг) та багаторазові дози до одного місяця ( 0,06-0,6 мг / кг / добу) не виявили наслідків для нирок у дозах, еквівалентних або перевищуючих максимальну терапевтичну дозу для людини. Тривале багаторазове введення груп доз у межах максимальної терапевтичної дози, що застосовується у людини для золедронової кислоти, викликало токсичні ефекти в інших органах, включаючи шлунково-кишковий тракт, печінку, селезінку та легені, а також у місцях ін’єкцій.
Дослідження токсичності репродуктивної функції
Було показано, що золедронова кислота є тератогенною у щурів після підшкірного введення доз ≥ 0,2 мг / кг. Материнська токсичність спостерігалася у кроликів, хоча не було виявлено тератогенних або фетотоксичних ефектів. / кг маси тіла) спостерігалася дистоція.
Мутагенез і канцерогенез
У проведених тестах на мутагенність було виявлено, що золедронова кислота не має мутагенних ефектів або канцерогенного потенціалу.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Флакон з порошком: маніт
Цитрат натрію
Флакон з розчинником: вода для ін’єкцій
06.2 Несумісність
Щоб уникнути потенційної несумісності, відновлений розчин Zometa необхідно розбавити 0,9% мас. / Об. Фізіологічним розчином або 5%.
Цей лікарський засіб не можна змішувати з інфузійними розчинами, що містять кальцій або інші двовалентні катіони, такі як лактатний розчин Рінгера, і його слід вводити у вигляді одноразового внутрішньовенного розчину в окремій інфузійній лінії.
06.3 Строк дії
3 роки.
Після розчинення та розведення: З мікробіологічної точки зору, відновлений та розведений розчин для інфузій слід негайно використати. Якщо не використати негайно, час зберігання та умови зберігання перед використанням є відповідальністю користувача, і зазвичай вони не повинні тривати більше 24 годин при температурі 2 - 8 С. Перед введенням охолоджений розчин слід довести до температури навколишнього середовища.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Умови зберігання відновленого розчину для інфузій див. У розділі 6.3.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Флакон з порошком: 6 мл флакони з безбарвного скла, гідролітичне скло типу I (Ph. Eur.).
Флакон з розчинником: флакон із безбарвного скла 5 мл.
Одноразові упаковки, що містять відповідно 1 або 4 флакони та 1 або 4 ампули води для ін’єкцій.
Мультиупаковки, що містять 10 (10 пачок 1 + 1) флаконів та ампул з водою для ін’єкцій.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Порошок необхідно попередньо розчинити в 5 мл води для ін’єкцій, використовуючи спеціальний флакон, що входить до упаковки продукту.Розчинення порошку повинно бути завершено перед тим, як взяти розчин для подальшого розведення. Необхідну кількість відновленого розчину слід додатково розвести в 100 мл розчину без кальцію для інфузій (0,9% мас. / Об. Фізіологічний розчин або 5% мас. / Об. Розчин глюкози).
Додаткова інформація щодо поводження із препаратом Зомета, включаючи вказівки щодо приготування знижених доз, наведена у розділі 4.2.
Під час приготування настою необхідно дотримуватися асептичних прийомів. Тільки для одноразового застосування.
Слід використовувати лише прозорий розчин, вільний від видимих частинок і безбарвний.
Медичним працівникам слід порадити не викидати невикористану зомету через систему побутових відходів.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Бізнес -парк Фрімлі
Camberley GU16 7SR
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/01/176 / 001-003
035263033
035263019
035263021
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 20.03.2001
Дата останнього оновлення: 20.03.2006
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, липень 2015 р