Непрямі холіноміметичні препарати

Дивіться також: прямі холіноміметичні препарати

Непрямі холіноміметичні препарати мають різний механізм дії, який передбачає зворотний (терапевтичний ефект) або необоротний (токсичний ефект) блок ферменту, відповідального за деградацію ацетилхоліну, щоб збільшити його концентрацію на синаптичному рівні; тому ми можна визначити їх як агоністи холінергічних рецепторів.

Щоб зрозуміти механізм дії цього класу препаратів, перш за все необхідно з’ясувати функціонування ферменту ацетилхолінестерази: він має дві ділянки, негативно заряджену, з якою взаємодіє катіонна частина ацетилхоліну, і відповідальну ділянку естерази для деацетилювання ацетилхоліну. Тому непрямі міметики холіну мають катіонну частину, яка взаємодіє з аніонним сайтом ензіами, та функціональну групу, подібну до сайту естерази; залежно від того, яку функціональну групу вони мають, інгібітори холінестерази поділяються на:

прості спирти обладнаний четвертинною групою амонію, яка зв'язується з активним центром ферменту слабкими зв'язками (іонними або водневими), такими як едрофоній; комплекс інгібітор ферменту не включає ковалентні зв’язки, тому він стійкий до короткого часу;
складні ефіри карбамової кислоти наділені спиртами, що містять четвертинні групи амонію або групи третинних амінів, такі як неостигімін. Останній піддається гідролізу, подібному до ацетилхоліну, хоча ковалентний зв’язок карбамільованого ферменту дуже стійкий (до 6 годин); проте це процес оборотний;
органічні похідні фосфорної кислоти (органні фосфати), спочатку зв'язуються з ферментом і піддаються гідролізу; в результаті утворюється фосфорильований фермент на активному місці. Зв'язок фосфор-фермент надзвичайно стабільний, і гідроліз займає дуже багато часу (сотні годин); крім того, фосфорильований фермент може пройти процес «старіння», це передбачає розрив одного з двох киснево-фосфорних зв’язків інгібітора та подальше зміцнення зв’язку фосфор-фермент. Швидкість старіння змінюється залежно від хімічної природи фосфатного органу, наприклад, нервові гази, складові найнебезпечнішої хімічної зброї, мають надзвичайно скорочений час старіння. Сильно нуклеофільні речовини, такі як пралідоксим, здатні розщеплювати фосфор -ферментний зв'язок, якщо вони вводяться до старіння. Багато органні фосфати є високорозчинними рідинами, тому добре засвоюються шкірою, легенями, шлунково-кишковим трактом та кон’юнктивою; що робить їх надзвичайно небезпечними для людини, але однаково ефективними як інсектициди та пестициди. Через значну тривалість дії, яка переростає в токсичну дію, інгібітори фосфорної системи іноді визначаються як незворотні інгібітори холінестерази, тоді як едрофоній та карбамати впадуть до категорії оборотних інгібіторів. Інтоксикація фосфорними органами має центральні та периферійні наслідки: психічну сплутаність свідомості, кому, збільшення виділень, діарею, блювоту, уповільнення серцевої діяльності, звуження бронхів, початкові судинні суглоби та параліч м’язів; зазвичай смерть настає через блокування дихальних м’язів.

Основні терапевтичні застосування прямих і непрямих холінергічних агоністів стосуються:

терапія глаукоми, де вони знижують внутрішньоочний тиск за рахунок скорочення циліарного м’яза, полегшуючи відтік водянистої вологи;
атонія кишкового та післяопераційного сечового міхура, у цьому випадку лікар повинен спочатку переконатися у відсутності механічних перешкод, оскільки підвищення тиску в тракті, що передує обструкції, може призвести до перфорації;
як протиотруту при отруєнні атропіном.

Інгібітори холінестерази також широко використовуються при дуже серйозних захворюваннях, таких як міастенія та хвороба Альцгеймера; в останньому випадку вони уповільнюють появу деменції у пацієнта, збільшуючи концентрацію ацетилхоліну в областях мозку, відповідальних за когнітивні функції. Міастенія - це захворювання нервово -м’язових з’єднань скелетних м’язів, при якому аутоімунний процес призводить до збою або руйнування нікотинових рецепторів; іншими словами, м'язи втрачають здатність скорочуватися, тому введення коліноміметиків, які побічно збільшують концентрацію Ach, є дійсним.
Найчастіше побічні ефекти, пов'язані із застосуванням коліноміметичних препаратів, обумовлені надмірною стимуляцією мускаринових рецепторів, тому вони характеризуються: діареєю, рясним потовиділенням, міозом, нудотою та сечовипусканням.