Діючі речовини: ситагліптин, метформін (метформін гідрохлорид)
Janumet 50 мг / 850 мг таблетки, вкриті оболонкою
Пакетні вставки Janumet доступні для розмірів упаковки:- Janumet 50 мг / 850 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Janumet 50 мг / 1000 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується Janumet? Для чого це?
Janumet містить два різних ліки, які називаються ситагліптин та метформін.
- ситагліптин належить до класу препаратів, які називаються інгібіторами DPP-4 (інгібітори дипептилпептидази 4)
- метформін належить до класу ліків, які називаються бігуанідами.
Вони працюють разом, щоб контролювати рівень цукру в крові у дорослих пацієнтів з такою формою діабету, як «цукровий діабет 2 типу».Це ліки допомагає збільшити рівень інсуліну, що виробляється після їжі, і зменшує кількість цукру, що виробляється організмом.
Поряд з дієтою та фізичними вправами цей препарат допомагає знизити рівень цукру в крові.Цей препарат можна застосовувати окремо або з деякими іншими ліками від діабету (інсулін, сульфонілсечовини або глітазони).
Що таке діабет 2 типу?
Цукровий діабет 2 типу - це захворювання, при якому організм не виробляє достатню кількість інсуліну, а інсулін, що виробляється організмом, працює не так добре, як слід. Ваше тіло також може виробляти занадто багато цукру. Коли це відбувається, цукор (глюкоза) накопичується Це може призвести до серйозних медичних проблем, таких як хвороби серця, нирок, сліпота та ампутація.
Протипоказання Коли Янумет не слід застосовувати
Не приймайте Janumet:
- якщо у вас алергія на ситагліптин, метформін або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6)
- якщо у вас діабетичний кетоацидоз (ускладнення діабету з швидкою втратою ваги, нудотою або блювотою) або ви страждали діабетичною комою
- якщо у вас проблеми з нирками
- якщо у вас важка інфекція або ви зневоднені
- якщо ви збираєтесь зробити рентген, що передбачає використання контрастної речовини. Вам потрібно буде припинити прийом препарату Янумет під час рентгенівського знімка та на 2 або більше днів після цього відповідно до вказівок лікаря, залежно від того, як ваші нирки працюють
- якщо у вас нещодавно був серцевий напад або у вас серйозні проблеми з кровообігом, такі як «шок» або утруднене дихання
- якщо у вас проблеми з печінкою
- якщо ви надмірно вживаєте алкоголь (як кожен день, так і зрідка)
- якщо ви годуєте грудьми
Не приймайте Janumet, якщо у вас є які -небудь з перерахованих вище проблем, і поговоріть зі своїм лікарем про інші методи боротьби з діабетом.
Якщо ви не впевнені, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою, перш ніж приймати Janumet.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Janumet
Повідомлялося про випадки запалення підшлункової залози (панкреатит) у пацієнтів, які отримували Janumet (див. Розділ 4).
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Janumet:
- якщо у вас є або колись було захворювання підшлункової залози (наприклад, панкреатит)
- якщо у вас або були жовчні камені, алкогольна залежність або дуже високий рівень тригліцеридів (типу жиру) у крові. Ці захворювання можуть збільшити ризик розвитку панкреатиту (див. розділ 4)
- якщо у вас діабет типу 1. Це іноді називають інсулінозалежним діабетом
- якщо у вас цукровий діабет кетоацидозу (ускладнення діабету з високим рівнем цукру в крові, швидкою втратою ваги, нудотою або блювотою)
- якщо у вас є будь -який з наступних симптомів: відчуття холоду або дискомфорту, сильна нудота або блювота, біль у животі, непотрібна втрата ваги, м’язові судоми, занадто часте дихання. Метфомін гідрохлорид, одна з активних речовин препарату Janumet, може викликати рідкісний, але серйозний побічний ефект, який називається молочнокислим ацидозом (збільшення вмісту молочної кислоти в крові), що може спричинити смерть. Молочнокислий ацидоз - це невідкладна медична допомога, і його необхідно лікувати в лікарні. Якщо у вас є якісь симптоми лактоацидозу, припиніть прийом препарату Янумет і негайно зверніться до лікаря (див. Розділ 4).
- якщо у вас коли -небудь була алергічна реакція на ситагліптин, метформін або Янумет (див. розділ 4)
- якщо ви приймаєте сульфонілсечовину або інсулін, ліки від діабету разом з Януметом може спричинити занадто сильне зниження рівня цукру в крові (гіпоглікемія). Ваш лікар може зменшити дозу сульфонілсечовини або інсуліну
- якщо вам доведеться пройти операцію під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Можливо, вам доведеться припинити прийом препарату Янумет за кілька днів до та після операції.
Якщо ви не впевнені, чи щось із зазначеного вище стосується вас, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Janumet. Під час лікування препаратом Janumet ваш лікар перевірятиме функцію нирок щонайменше раз на рік і частіше, якщо ви літні люди або якщо ваша функція нирок знаходиться на межі норми або якщо ви ризикуєте погіршитися.
Діти та підлітки
Діти та підлітки віком до 18 років не повинні використовувати цей препарат. Невідомо, чи безпечне та ефективне застосування цього препарату у дітей та підлітків до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Янумет
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Особливо важливі такі ліки:
- ліки (приймаються всередину, інгаляційно або ін’єкційно), що використовуються для лікування запальних захворювань, таких як астма та артрит (кортикостероїди)
- спеціальні ліки для лікування високого кров'яного тиску (інгібітори АПФ)
- ліки, що збільшують вироблення сечі (діуретики)
- спеціальні ліки для лікування бронхіальної астми (бета-симпатоміметики)
- йодовані контрастні речовини або ліки, що містять спирт
- деякі ліки, що використовуються для лікування шлункових проблем, такі як циметидин
- дигоксин (для лікування нерегулярного серцебиття та інших серцевих проблем). Можливо, доведеться перевіряти рівень дигоксину у вашій крові, якщо приймати його разом із Janumet.
Джанумет зі спиртом
Уникайте алкоголю під час прийому Janumet, оскільки алкоголь може збільшити ризик розвитку молочнокислого ацидозу (див. Розділ 4).
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.
Не слід приймати ці ліки під час вагітності або годування груддю.
Див. Розділ 2, Не приймайте Janumet.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Цей лікарський засіб не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак повідомлялося про запаморочення та сонливість при застосуванні ситагліптину, що може вплинути на вашу здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Прийом цього препарату разом з іншими ліками, які називаються сульфонілсечовинами, або з інсуліном може спричинити гіпоглікемію, що може вплинути на вашу здатність керувати автомобілем, працювати з механізмами або працювати без захисних бар’єрів.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Janumet: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
- Візьміть таблетку:
- двічі на день через рот,
- під час їжі, щоб зменшити ймовірність розладу шлунка.
- Можливо, лікарю доведеться збільшити вашу дозу, щоб контролювати рівень цукру в крові.
Ви повинні продовжувати дієту, рекомендовану вашим лікарем під час лікування цим препаратом, і забезпечити рівномірний розподіл споживання вуглеводів протягом дня.
Навряд чи цей препарат спричинить аномальне зниження рівня цукру в крові (гіпоглікемія). Коли цей препарат використовується разом із сульфонілсечовиною або з інсуліном, може виникнути низький рівень цукру в крові, і ваш лікар може зменшити дозу сульфанілсечовини або інсуліну.
Іноді може знадобитися припинити прийом ліків на короткий час. Зверніться до лікаря за інструкціями, якщо ви:
- мати стан, який може бути пов'язаний з зневодненням (велика втрата рідини в організмі), наприклад сильна блювота, діарея або лихоманка, або якщо ви п'єте набагато менше рідини, ніж зазвичай
- планує пройти операцію
- Ви повинні ввести контрастну речовину, щоб зробити рентген
Якщо Ви забули прийняти Янумет
Якщо ви пропустили дозу, прийміть її, як тільки пригадаєте. Якщо ви не пам’ятаєте до закінчення наступної дози, пропустіть пропущену дозу і продовжуйте приймати звичайну дозу.
Не приймайте подвійну дозу цього препарату.
Якщо Ви припините прийом препарату Янумет
Продовжуйте приймати цей препарат доти, доки це призначить лікар, щоб Ви могли продовжувати контролювати рівень цукру в крові. Не слід припиняти прийом цього ліки без попереднього звернення до лікаря. Якщо Ви припините прийом препарату Янумет, рівень цукру в крові може знову підвищитися.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато янумета
Якщо ви приймаєте більшу дозу, ніж призначено, негайно зверніться до лікаря. Зверніться до лікарні, якщо у вас є симптоми молочнокислого ацидозу, такі як відчуття холоду або нудоти, сильна нудота або блювота, біль у животі, незрозуміла втрата ваги, м’язові судоми або занадто часте дихання.
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Янумет
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
ПРИПИНІТЬ прийом препарату Янумет і негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який з таких серйозних побічних ефектів:
- Сильний і постійний біль у животі (область живота), який може поширюватися на спину з нудотою та блювотою або без них, оскільки це може бути ознаками запалення підшлункової залози (панкреатит).
Дуже рідко (може зачіпати до 1 з 10 000 осіб) пацієнти, які приймають метформін (одну з активних речовин препарату Янумет), мали серйозний стан, що називається молочнокислим ацидозом (надлишок молочної кислоти в крові). Ця подія частіше зустрічається у людей, у яких нирки не функціонують належним чином.
Припиніть прийом цього ліки і негайно зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який з таких симптомів:
- нудота або смикання, біль у животі (біль у животі), судоми м’язів, незрозуміла втрата ваги, прискорене дихання та відчуття холоду чи дискомфорту.
Якщо у вас важка алергічна реакція (частота невідома), включаючи висип, кропив’янку, утворення пухирів на шкірі / лущення шкіри та набряк обличчя, губ, язика та горла, що може спричинити утруднення дихання або ковтання, припиніть лікування з цим препаратом і негайно зверніться до лікаря. Ваш лікар може призначити ліки для лікування алергічної реакції та інші ліки для діабету.
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти після початку застосування ситагліптину під час прийому метформіну:
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 осіб): низький рівень цукру в крові, нудота, метеоризм, блювота
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб): біль у животі, діарея, запор, сонливість.
Деякі пацієнти відчували діарею, нудоту, метеоризм, запор, біль у шлунку або блювоту, коли вони одночасно починали комбінацію ситагліптину та метформіну (частота зустрічається часто).
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час прийому цього препарату з сульфонілсечовиною, такою як глімепірид:
Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб): низький рівень цукру в крові
Поширені: запор
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при прийомі цього препарату в поєднанні з піоглітазоном:
Поширені: набряки рук або ніг
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при прийомі цього препарату в поєднанні з інсуліном:
Дуже часто: низький рівень цукру в крові
Нечасто: сухість у роті, головний біль
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час клінічних випробувань при одночасному застосуванні ситагліптину (одного з ліків, що містяться у препараті Янумет) або під час застосування препарату Янумет або ситагліптину після його затвердження окремо або з іншими ліками від діабету:
Часто: низький рівень цукру в крові, головний біль, інфекція верхніх дихальних шляхів, нежить або закладеність носа та біль у горлі, остеоартрит, біль у руках або ногах
Нечасто: запаморочення, запор, свербіж
Частота невідома: проблеми з нирками (іноді вимагають діалізу), блювота, біль у суглобах, біль у м’язах, біль у спині, інтерстиціальна хвороба легенів
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти при одночасному застосуванні метформіну:
Дуже часто: нудота, блювота, діарея, біль у шлунку та втрата апетиту.
Ці симптоми можуть виникнути, коли ви починаєте приймати метформін і зазвичай зникають:
Часто: присмак металу
Дуже рідко: зниження рівня вітаміну В12, гепатит (проблема печінки), кропив’янка, почервоніння шкіри (висип) або свербіж.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, яким ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить Janumet
- Діючі речовини - ситагліптин та метформін. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить моногідрат ситагліптинфосфату, еквівалентний 50 мг ситагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду.
- Інші інгредієнти: в ядрі таблетки: целюлоза мікрокристалічна (Е460), повідон К 29/32 (Е1201), лаурилсульфат натрію та стеарилфумарат натрію. Крім того, оболонка таблеток містить: полівініловий спирт, макрогол 3350, тальк (E553b), діоксид титану (E171), червоний оксид заліза (E172) та чорний оксид заліза (E172).
Як виглядає Янумет та вміст упаковки
Рожеві таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у формі капсули з тисненням «515» на одній стороні.
Непрозорий блістер (ПВХ / ПЕ / ПВХДК та алюміній).
Упаковки з 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, багатопакетів, що містять 196 (2 упаковки по 98) і 168 (2 пачки по 84) таблетки, вкриті оболонкою.
Упаковки по 50 х 1 таблетки, вкриті плівковою оболонкою, у перфорованих однодозових блістерах.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
ЖАНУМЕТ 50 МГ / 850 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожна таблетка містить моногідрату ситагліптинфосфату, еквівалентного 50 мг ситагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Рожева таблетка, вкрита плівковою оболонкою, у формі капсули з тисненням «515» на одній стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Для дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу:
Janumet показаний як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, які не мають належного глікемічного контролю над максимальною допустимою дозою метформіну окремо або у тих пацієнтів, які вже застосовують комбінацію ситагліптину та метформіну.
Janumet показаний у поєднанні з сульфонілсечовиною (наприклад, потрійною комбінованою терапією) як доповнення до дієти та фізичних вправ у пацієнтів, які не мають належного глікемічного контролю над максимальною допустимою дозою метформіну та сульфонілсечовини.
Janumet показаний у потрійній комбінованій терапії з агоністом рецепторів, що активується проліфератором пероксисом (PPARγ) (наприклад, тіазолідиндіон), як доповнення до дієти та фізичних вправ у пацієнтів, які не мають належного глікемічного контролю з максимальною допустимою дозою метформіну та PPARγ агоніст.
Janumet також показаний як доповнення до інсулінотерапії (наприклад, потрійна комбінована терапія) на додаток до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів, коли стабільна доза інсуліну та лише метформіну не забезпечує належного глікемічного контролю.
04.2 Дозування та спосіб введення -
Дозування
Дозу антигіперглікемічної терапії препаратом Janumet слід індивідуалізувати на основі поточної схеми лікування пацієнта, ефективності та переносимості, не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози 100 мг ситагліптину.
Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл / хв)
Пацієнти, які не мають належного глікемічного контролю над максимально допустимою дозою монотерапії метформіном
Для пацієнтів, які не мають належного глікемічного контролю за допомогою тільки метформіну, звичайною початковою дозою має бути 50 мг ситагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) плюс незмінений метформін.
Пацієнти, які переходять з режиму одночасного застосування ситагліптину та метформіну
Для пацієнтів, які переходять з одночасної терапії ситагліптином та метформіном, терапію Януметом слід розпочинати із зміни дози ситагліптину та метформіну.
Пацієнти, які не мають належного глікемічного контролю під час подвійної комбінованої терапії з максимальною допустимою дозою метформіну та сульфонілсечовини
Доза повинна становити 50 мг ситагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) та доза метформіну, подібна до вже прийнятої. При застосуванні Janumet у комбінації з сульфонілсечовиною може знадобитися менша доза сульфанілсечовини для зниження ризику гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Пацієнти, які не мають належного глікемічного контролю при подвійній комбінованій терапії з максимальною переносимою дозою метформіну та агоністом PPARγ
Доза повинна становити 50 мг ситагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) та доза метформіну, подібна до вже прийнятої.
Пацієнти, які не мають належного глікемічного контролю під час подвійної комбінованої терапії з інсуліном та максимальної переносимої дози метформіну
Доза повинна становити 50 мг ситагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) та доза метформіну, подібна до вже прийнятої. При одночасному застосуванні Janumet з інсуліном може знадобитися менша доза інсуліну для зменшення ризику гіпоглікемії (див. Розділ 4.4).
Для різних доз метформіну Janumet доступний у сильних дозах 50 мг ситагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду або 1000 мг метформіну гідрохлориду.
Усі пацієнти повинні продовжувати рекомендовану дієту з адекватним розподілом споживання вуглеводів протягом дня.
Особливі популяції
Порушення функції нирок
Для пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (швидкість клубочкової фільтрації [ШКФ] ≥ 60 мл / хв) коригування дози не потрібне. СКФ слід оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і принаймні щорічно після цього. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх людей функцію нирок слід оцінювати частіше. Напр. Кожні 3-6 місяців .
Максимальну добову дозу метформіну бажано розділити на 2-3 добові дози. Фактори, які можуть збільшити ризик розвитку молочнокислого ацидозу (див. Розділ 4.4), слід переглянути, перш ніж розглядати можливість початку лікування метформіном у пацієнтів із ШКФ
Якщо немає достатньої кількості препарату Janumet, замість фіксованої дози слід використовувати окремі монокомпоненти.
Порушення функції печінки
Janumet не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. Розділ 5.2).
Літні громадяни
Оскільки метформін та ситагліптин виводяться нирками, із збільшенням віку Janumet слід застосовувати з обережністю. Моніторинг функції нирок необхідний для запобігання молочнокислому ацидозу, пов'язаному із застосуванням метформіну, особливо у людей похилого віку (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування препарату Янумет у дітей та підлітків від народження a
Спосіб введення
Janumet слід приймати двічі на день під час їжі, щоб зменшити побічні реакції з боку шлунково -кишкового тракту, пов’язані із застосуванням метформіну.
04.3 Протипоказання -
Janumet протипоказаний пацієнтам з:
- гіперчутливість до діючих речовин або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1 (див. розділи 4.4 та 4.8);
- будь -який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, молочнокислий, діабетичний кетоацидоз);
- діабетична прекома;
- тяжка ниркова недостатність (ШКФ)
- гострі стани, які потенційно можуть змінити функцію нирок, такі як:
- зневоднення,
- важка інфекція,
- шок,
- внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин (див. розділ 4.4);
- гостре або хронічне захворювання, яке може спричинити тканинну гіпоксію, наприклад:
- серцева або дихальна недостатність,
- недавній інфаркт міокарда,
- шок;
- печінкова недостатність;
- гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм;
- час годування.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Загальність
Janumet не слід застосовувати пацієнтам з цукровим діабетом 1 типу, а також для лікування діабетичного кетоацидозу.
Гострий панкреатит
Застосування інгібіторів ДПП-4 пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерний симптом гострого панкреатиту: постійні, сильні болі в животі. Після припинення терапії ситагліптином спостерігалося зникнення панкреатиту ( з підтримуючою терапією або без неї), але повідомлялося про дуже рідкісні випадки некротичного або геморагічного панкреатиту та / або смерті. При підозрі на панкреатит терапію препаратом Янумет та іншими потенційно підозрілими лікарськими засобами слід припинити; якщо діагноз гострого панкреатиту підтверджується, терапію Януметом не слід відновлювати. Слід бути обережним у пацієнтів з панкреатитом в анамнезі.
Молочнокислий ацидоз
Молочнокислий ацидоз, дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, виникає частіше через гостре погіршення функції нирок або серцево -респіраторного захворювання або сепсису.
У разі зневоднення (сильна блювота, діарея, лихоманка або зниження споживання рідини) введення метформіну слід тимчасово перервати, а пацієнта порадити проконсультуватися з лікарем.
Слід бути обережним на початку лікування лікарськими засобами, які можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, антигіпертензивними засобами, діуретиками та НПЗЗ) у пацієнтів, які отримують метформін. , тривале голодування та будь -які інші стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати молочнокислий ацидоз (див. розділи 4.3 та 4.5).
Пацієнтів та / або опікунів слід поінформувати про ризик виникнення молочнокислого ацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, судомами м’язів, астенією та переохолодженням, що супроводжується комою.При підозрі на симптоми пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися за медичною допомогою. Діагностичними лабораторними результатами є зниження рН крові (лактат плазми (> 5 ммоль / л)) та збільшення аніонної щілини та співвідношення лактат / піруват.
Функція нирок
СКФ слід оцінювати до початку лікування та через регулярні проміжки часу після цього (див. Розділ 4.2). Janumet протипоказаний пацієнтам із ШКФ
Гіпоглікемія
Пацієнти, які отримують Janumet у поєднанні з сульфонілсечовиною або інсуліном, можуть бути ризиковані гіпоглікемією. Тому може знадобитися зменшення дози сульфонілсечовини або інсуліну.
Реакції гіперчутливості
У постмаркетинговому періоді у пацієнтів, які отримували ситагліптин, повідомлялося про серйозні реакції гіперчутливості. Ці реакції включають анафілаксію, ангіоневротичний набряк, ексфоліативні шкірні розлади, включаючи синдром Стівенса-Джонсона. Початок цих реакцій настає протягом наступних 3 місяців на початку терапії ситагліптином. , в деяких випадках це сталося після першого введення. При підозрі на реакцію гіперчутливості терапію препаратом Янумет слід припинити, розглянути інші можливі причини цієї події та розпочати альтернативне лікування діабету (див. Розділ 4.8).
Хірургічні втручання
Янумет слід припинити під час операції під загальною, спінальною або епідуральною анестезією. Терапію можна відновити не раніше, ніж через 48 годин після операції або перезапуску орального харчування за умови, що функція нирок була повторно оцінена та визнано стабільною.
Введення йодованих контрастних речовин
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин може призвести до нефропатії, викликаної контрастом. Це спричиняє накопичення метформіну та збільшує ризик виникнення молочнокислого ацидозу. Прийом препарату Янумет слід припинити до або під час обстеження та не слід розпочинати знову, поки не пройде не менше 48 годин після обстеження. були повторно оцінені та визнані стабільними (див. розділи 4.2 та 4.5).
Зміна клінічного стану пацієнтів з раніше контрольованим діабетом 2 типу
Пацієнта з цукровим діабетом 2 типу, який раніше контролювався препаратом Janumet, у якого з’явились лабораторні відхилення або клінічне захворювання (особливо неясне та погано визначене захворювання), слід негайно оцінити на наявність кетоацидозу або молочнокислого ацидозу. Необхідно оцінити електроліти та кетони в сироватці крові, рівень глюкози в крові та, якщо вказано, рН крові, рівень лактату, пірувату та метформіну в крові. При виникненні будь -якої форми ацидозу терапію слід негайно припинити та вжити інших відповідних коригувальних заходів.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
У пацієнтів з діабетом 2 типу одночасне застосування багаторазових доз ситагліптину (50 мг двічі на день) та метформіну (1000 мг двічі на день) не суттєво змінило фармакокінетику ситагліптину або метформіну.
Дослідження фармакокінетичної взаємодії з Janumet не проводилися; однак ці дослідження проводилися з окремими активними речовинами, ситагліптином та метформіном.
Одночасне застосування не рекомендується
Алкоголь
Гостра алкогольна інтоксикація пов'язана з підвищеним ризиком розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у випадках голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.
Йодовані контрастні речовини
Введення препарату Янумет слід припинити до або під час візуалізації та не слід відновлювати його до закінчення щонайменше 48 годин після обстеження за умови, що функція нирок була повторно оцінена та визнано стабільною (див. Розділи 4.2 та 4.4) .
Асоціації, що вимагають запобіжних заходів щодо використання
Деякі ліки можуть негативно впливати на функцію нирок, тим самим збільшуючи ризик розвитку молочнокислого ацидозу, наприклад НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, зокрема петльові діуретики. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.
Катіонні лікарські засоби, що виводяться за допомогою ниркової канальцевої секреції (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном за допомогою конкурентного механізму із загальними нирковими канальцевими транспортними системами. Дослідження, проведене на семи здорових добровольцях, показало, що циметидин у дозі 400 мг двічі на день збільшує системну експозицію метформіну (AUC) на 50% та Cmax у плазмі крові на 81%. Тому при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, що виводяться за допомогою канальцевої секреції нирок, слід розглянути можливість ретельного моніторингу глікемічного контролю, коригування дози у межах рекомендованої дози та деякі зміни у терапії діабету.
Глюкокортикоїди (вводяться системно або місцево), агоністи бета-2 та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність. Пацієнта слід поінформувати та проводити більш частий моніторинг рівня глюкози в крові, особливо на початку лікування такими лікарськими засобами.При необхідності дозу антигіперглікемічних лікарських засобів слід коригувати під час терапії іншим препаратом та після його припинення.
Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози в крові. При необхідності дозу антигіперглікемічних препаратів слід коригувати під час терапії іншим препаратом та після його припинення.
Вплив інших лікарських засобів на ситагліптин
Дані в пробірці описані нижче клініцисти припускають, що ризик клінічно значущих взаємодій з іншими супутніми лікарськими засобами низький.
Освіта в пробірці показало, що основний фермент, відповідальний за обмежений метаболізм ситагліптину, - це CYP3A4 із внеском CYP2C8. У пацієнтів з нормальною функцією нирок метаболізм, включаючи метаболізм CYP3A4, відіграє обмежену роль у кліренсі ситагліптину. усунення ситагліптину в контексті важкої ниркової недостатності або термінальної стадії ниркової недостатності (ESRD). З цієї причини можливо, що потужні інгібітори CYP3A4 (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, ритонавір, кларитроміцин) можуть змінити фармакокінетику ситагліптину у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або ШОЕ. Вплив потужних інгібіторів CYP3A4 на ниркову недостатність не було встановлено жодним клінічним дослідженням.
Дослідження транспорту в пробірці показали, що ситагліптин є субстратом для р-глікопротеїну та транспортера органічних аніонів 3 (OAT3). Інгібувався транспорт ситагліптину, опосередкований OAT3 в пробірці пробенецид, хоча ризик клінічно значущих взаємодій вважається обмеженим. Одночасне застосування інгібіторів ОАТ3 не оцінювалося в природних умовах.
Циклоспорин: Було проведено дослідження для оцінки впливу циклоспорину, потужного інгібітора р-глікопротеїну, на фармакокінетику ситагліптину.Одночасне застосування одноразової пероральної дози 100 мг ситагліптину та одноразової пероральної дози 600 мг циклоспорину збільшило AUC та Cmax ситагліптину приблизно 29% та 68% відповідно. Ці зміни у фармакокінетиці ситагліптину не вважалися клінічно значущими. Нирковий кліренс ситагліптину істотно не змінювався. Тому не очікується відповідних взаємодій з іншими інгібіторами р-глікопротеїну.
Вплив ситагліптину на інші лікарські засоби
Дигоксин: Ситагліптин мав обмежений вплив на концентрацію дигоксину в плазмі. Після одночасного введення 0,25 мг дигоксину та 100 мг добового ситагліптину протягом 10 днів AUC дигоксину в плазмі крові збільшилася в середньому на 11%, а Cmax у плазмі крові в середньому на 18%. Не рекомендується коригувати дозу дигоксину. Однак при одночасному застосуванні ситагліптину та дигоксину слід контролювати токсичність дигоксину у пацієнтів з ризиком розвитку токсичності дигоксину.
Дані в пробірці припускають, що ситагліптин не інгібує та не індукує ізоферменти CYP450. У клінічних дослідженнях ситагліптин не суттєво змінював фармакокінетику метформіну, глібуриду, симвастатину, росиглітазону, варфарину або оральних контрацептивів, надаючи докази в природних умовах низька схильність викликати взаємодію з субстратами CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 та транспортером органічних катіонів (OCT). Ситагліптин може бути слабким інгібітором р-глікопротеїну в природних умовах.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Вагітність
Немає належних даних про застосування ситагліптину вагітним жінкам. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність при застосуванні високих доз ситагліптину (див. Розділ 5.3).
Наявність обмежених даних свідчить про те, що застосування метформіну вагітним жінкам не пов'язане з підвищеним ризиком вроджених вад розвитку.Дослідження на тваринах із застосуванням метформіну не вказують на шкідливий вплив на вагітність, ембріональний або внутрішньоутробний розвиток, внутрішньоутробний або постнатальний розвиток (див. Також розділ 5.3).
Janumet не слід застосовувати під час вагітності. Якщо пацієнтка бажає завагітніти або наступає вагітність, терапію слід припинити і якнайшвидше перевести пацієнтку на лікування інсуліном.
Час годування
Дослідження на лактуючих тваринах не проводилися з відповідними активними речовинами цього лікарського засобу. Дослідження, проведені з окремими активними речовинами, показали екскрецію ситагліптину та метформіну в молоко лактуючих щурів. у грудному молоці. використовується під час лактації (див. розділ 4.3).
Родючість
Дані на тваринах не свідчать про вплив лікування ситагліптином на фертильність чоловіків або жінок. Не вистачає людських даних.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Janumet не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід враховувати, що при застосуванні ситагліптину повідомлялося про запаморочення та сонливість.
Крім того, при одночасному застосуванні Janumet з сульфонілсечовиною або з інсуліном пацієнтів слід поінформувати про ризик гіпоглікемії.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Терапевтичні клінічні дослідження з таблетками Janumet не проводились, хоча була продемонстрована біоеквівалентність препарату Janumet при одночасному застосуванні ситагліптину та метформіну (див. Розділ 5.2). Повідомлялося про серйозні побічні реакції, включаючи панкреатит та реакції гіперчутливості. & EGRAVE; Повідомлялося про гіпоглікемію у поєднанні з сульфонілсечовиною (13,8%) та інсуліном (10,9%).
Ситагліптин і метформін
Таблиця побічних реакцій
Нижче наведені побічні реакції з використанням класу системних органів MeDRA та абсолютної частоти (Таблиця 1). Частоти визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100,
Таблиця 1: Частота побічних реакцій, виявлених у плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях ситагліптину та метформіну окремо та в постмаркетинговому досвіді
* Побічні реакції, виявлені під час постмаркетингового нагляду.
† Див. Розділ 4.4.
‡ Дивись нижче Дослідження серцево -судинної безпеки TECOS.
Опис окремих побічних реакцій
Деякі побічні реакції спостерігалися з більш високою частотою у дослідженнях комбінованого застосування ситагліптину та метформіну з іншими протидіабетичними лікарськими засобами, ніж у дослідженнях ситагліптину та метформіну окремо. Вони включають гіпоглікемію (часто зустрічається із сульфонілсечовиною або інсуліном), запори ( поширені з сульфонілсечовиною), периферичні набряки (поширені з піоглітазоном) та головний біль та сухість у роті (нечасто з інсуліном).
Ситагліптин
У дослідженнях монотерапії ситагліптином у дозі 100 мг один раз на день порівняно з плацебо побічними реакціями були головний біль, гіпоглікемія, запор та запаморочення.
Серед цих пацієнтів побічні явища, про які повідомлялося незалежно від причинного зв’язку з лікарським засобом, що мали місце щонайменше у 5% випадків, включали інфекцію верхніх дихальних шляхів та назофарингіт. Крім того, нечасто повідомлялося про остеоартрит та біль у кінцівках (> 0,5% вище серед тих, хто застосовував ситагліптин, ніж у контрольній групі).
Метформін
Про шлунково-кишкові симптоми повідомлялося дуже часто під час клінічних випробувань та постмаркетингового застосування метформіну. Шлунково-кишкові симптоми, такі як нудота, блювота, діарея, біль у животі та втрата апетиту, найчастіше виникають на початку терапії і в більшості випадків зникають спонтанно. Побічні реакції, пов'язані з метформіном, включають металевий присмак (часто); молочнокислий ацидоз, порушення функції печінки, гепатит, кропив'янку, еритему та свербіж (дуже рідко). Тривале лікування метформіном пов'язане зі зменшенням всмоктування вітаміну В12, що дуже рідко може призвести до клінічно значущого дефіциту вітаміну В12 (наприклад, мегалобластної анемії). Категорії частот ґрунтуються на інформації, що міститься в Резюме характеристик препарату для метформіну, доступному в Європейському Союзі.
Дослідження серцево -судинної безпеки TECOS
Дослідження оцінки серцево -судинних результатів із застосуванням ситагліптину (TECOS) включало 7332 пацієнта, які отримували ситагліптин, 100 мг на день (або 50 мг на день, якщо вихідна СКФР ≥ 30 та HbA1c та фактори ризику серцево -судинних захворювань. L "Загальна частота серйозних побічних явищ у пацієнтів, які отримували ситагліптин, був подібний до такого у пацієнтів, які отримували плацебо.
У популяції, яка має намір лікувати, серед пацієнтів, які використовували інсулін та / або сульфонілсечовину на початку дослідження, частота тяжкої гіпоглікемії становила 2,7% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 2,5% у пацієнтів, які отримували плацебо; серед пацієнтів, які не отримували при використанні інсуліну та / або сульфонілсечовини на початку лікування частота важкої гіпоглікемії становила 1,0% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 0,7% у пацієнтів, які отримували плацебо. Частота підтверджених діагнозів панкреатиту становила 0,3% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, і 0,2% у пацієнтів, які отримували плацебо.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб -сайт: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування -
Під час контрольованих клінічних випробувань у здорових добровольців застосовували разові дози ситагліптину до 800 мг. Мінімальне збільшення QTc, що не вважається клінічно значущим, було відзначено при застосуванні дози ситагліптину 800 мг в одному дослідженні. У клінічних дослідженнях немає досвіду застосування доз вище 800 мг. У дослідженнях багаторазових доз Фази I не було побічних клінічних реакцій, які вважалися б пов’язаними з дозами ситагліптину до 600 мг на добу протягом періодів до 10 днів та 400 мг на день протягом періодів до 28 днів.
Велика передозування метформіну (або супутніх факторів ризику виникнення молочнокислого ацидозу) може призвести до виникнення молочнокислого ацидозу, який є невідкладною медичною допомогою і його необхідно лікувати в лікарні. Гемодіаліз - найефективніший метод видалення лактату та метформіну.
У клінічних дослідженнях приблизно 13,5% дози було видалено протягом 3-4-годинного сеансу гемодіалізу. Якщо це вважається клінічно доцільним, можна розглянути можливість тривалого гемодіалізу. Діалізація ситагліптину при перитонеальному діалізі невідома.
У разі передозування доцільно застосовувати загальні допоміжні заходи, наприклад, видалення абсорбованого матеріалу зі шлунково -кишкового тракту, використання клінічного моніторингу (включаючи електрокардіографію) та за необхідності започаткування підтримуючої допомоги.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: препарати, що застосовуються при діабеті, комбінації пероральних гіпоглікемічних препаратів.
Код ATC: A10BD07.
Janumet-це «комбінація двох антигіперглікемічних препаратів з доповнюючим механізмом дії» для поліпшення глікемічного контролю у пацієнтів з діабетом 2 типу: ситагліптинфосфат, інгібітор дипептидилпептидази 4 (DPP-4) та метформіну гідрохлорид, що належать до класу бігуанідів. .
Ситагліптин
Механізм дії
Ситагліптин фосфат-це перорально активний, потужний і високоселективний інгібітор ферменту дипептидилпептидази 4 (ДПП-4) для лікування діабету 2 типу. Інгібітори ДПП-4-це клас препаратів, які діють шляхом підвищення рівня інкретину: інгібуючи фермент DPP-4, ситагліптин підвищує рівень двох відомих активних гормонів групи інкретину, глюкагоноподібного пептиду-1 (GLP-1) та глюкозозалежного інсулінотропного поліпептиду (GIP). Інкретини є частиною ендогенної системи, яка бере участь у фізіологічній регуляції гомеостазу глюкози. Коли рівень глюкози в крові нормальний або підвищений, GLP-1 і GIP збільшують синтез та вивільнення інсуліну бета-клітинами підшлункової залози. GLP-1 зменшується. Крім того, глюкагон секреція альфа-клітинами підшлункової залози зі зниженим виробленням глюкози в печінці.При низькому рівні глюкози в крові вивільнення інсуліну не збільшується, а секреція глюкагону не пригнічується. близьких ферментів DPP-8 або DPP-9 у терапевтичних концентраціях. Ситагліптин відрізняється за хімічною структурою та фармакологічною дією від аналогів GLP-1, інсуліну, сульфонілсечовини або меглітинідів, бігуанідів, агоністів гамма-рецепторів, активованих проліфератором пероксисом (PPARγ), альфа інгібітори глюкозидази та аналоги аміліну.
У 2-денному дослідженні у здорових добровольців тільки ситагліптин підвищував активні концентрації GLP-1, тоді як один метформін збільшував активні та загальні концентрації GLP-1 подібним чином. Одночасне застосування ситагліптину та метформіну надало адитивний вплив на концентрації активного GLP-1. Ситагліптин, але не метформін, підвищував активні концентрації ГІП.
Клінічна ефективність та безпека
В цілому, ситагліптин покращує глікемічний контроль при застосуванні окремо або в комбінованій терапії.
У клінічних дослідженнях лише ситагліптин покращував глікемічний контроль із значним зниженням гемоглобіну A1c (HbA1c) та глюкози в плазмі крові натще та після прийому їжі.
Зниження рівня глюкози в плазмі крові натще (ФПГ) спостерігалося через 3 тижні, коли було зроблено перше вимірювання ФПГ. Частота гіпоглікемії, що спостерігалася у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була подібна до такої у плацебо.
Поліпшення було помічено у сурогатних маркерах функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (оцінка моделі гомеостазу-β), співвідношенні проінсулін / інсулін та вимірах реакції бета-клітин на тестування на толерантність до їжі з частими пробами.
Дослідження з ситагліптином у комбінації з метформіном
У 24-тижневому плацебо-контрольованому дослідженні, що оцінювало ефективність та безпечність додавання 100 мг ситагліптину один раз на день до поточного лікування метформіном, ситагліптин спричинив значне поліпшення показників глікемії порівняно з плацебо. Зміна маси тіла у порівнянні з вихідним показником у пацієнтів, які отримували ситагліптин, була подібною до такої у пацієнтів, які отримували плацебо. У цьому дослідженні спостерігалася подібна частота гіпоглікемії у пацієнтів, які отримували ситагліптин або плацебо.
У 24-тижневому плацебо-контрольованому факторному дослідженні початкової терапії ситагліптин у дозі 50 мг двічі на день у поєднанні з метформіном (500 мг або 1000 мг двічі на день) забезпечив значне поліпшення показників глікемії порівняно з обома монотерапіями. Зменшення маси тіла при одночасному застосуванні ситагліптину та метформіну було подібним до того, що спостерігалося при застосуванні метформіну окремо або плацебо; У пацієнтів, які приймали ситагліптин самостійно, не було змін. Випадки гіпоглікемії були подібними між групами лікування.
Дослідження із ситагліптином у поєднанні з метформіном та сульфонілсечовиною
24-тижневе плацебо-контрольоване дослідження було розроблено для оцінки ефективності та безпеки застосування ситагліптину (100 мг один раз на день), доданого до глімепіриду (окремо або в комбінації з метформіном). . Пацієнти, які отримували ситагліптин, мали незначне збільшення маси тіла (+1,1 кг) порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо.
Дослідження із ситагліптином у поєднанні з метформіном та агоністом PPARγ
26-тижневе плацебо-контрольоване дослідження було розроблено для оцінки ефективності та безпеки застосування ситагліптину (100 мг один раз на день), доданого до комбінації піоглітазону та метформіну. Додавання ситагліптину до піоглітазону та метформіну призвело до значного поліпшення показників глікемії. Зміна маси тіла у порівнянні з вихідним показником була подібною у пацієнтів, які отримували ситагліптин та у тих, хто отримував плацебо. Частота гіпоглікемії також була подібною у пацієнтів, які отримували плацебо. пацієнти, які отримували ситагліптин або плацебо.
Дослідження із ситагліптином у поєднанні з метформіном та інсуліном
24-тижневе плацебо-контрольоване дослідження було розроблено для оцінки ефективності та безпеки застосування ситагліптину (100 мг один раз на день), що додається до інсуліну (у стабільній дозі протягом щонайменше 10 тижнів) з або без метформіну (щонайменше 1500 мг.). У пацієнтів, які приймали попередньо змішаний інсулін, середня добова доза становила 70,9 ОД / добу. У пацієнтів, які приймали неперемішаний (проміжної чи тривалої дії) інсулін, середня добова доза становила 44,3 ОД / добу. У таблиці 2 наведені дані для 73% пацієнтів, які приймали метформін. Додавання ситагліптину до інсуліну спричинило значне поліпшення показників глікемії. В обох групах не було значних змін у вазі тіла від вихідного рівня.
Таблиця 2: Результати для HbA1c у дослідженнях комбінованої терапії ситагліптину е
плацебо-контрольований метформін *
* Усі пацієнти, які лікуються (аналіз намірів на лікування).
† Найменші квадрати означає коригування для попереднього стану антигіперглікемічної терапії та вихідного значення.
‡ стор
|| HbA1c (%) на 24 тижні.
B HbA1c (%) на 26 тижні.
§ Найменші квадрати-це значення, скориговані для використання інсуліну під час відвідування 1 [попередньо змішане проти неперемешаного (проміжної чи тривалої дії)], і вихідне значення.
У 52-тижневому дослідженні, що порівнювало ефективність та безпеку додавання 100 мг ситагліптину один раз на день або гліпізиду (сульфонілсечовини) у пацієнтів з недостатнім контролем глікемії під час монотерапії метформіном, ситагліптин був подібним до гліпізиду у зниженні HbA1c. (-0,7% середня зміна від від вихідного рівня до 52 тижня, з вихідним показником HbA1c приблизно 7,5% в обох групах.) Середня доза гліпізиду, що використовувалася у групі порівняння, становила 10 мг / добу, приблизно 40% пацієнтів потребували дози гліпізиду ≤ 5 мг / добу протягом усього дослідження Пацієнти у групі ситагліптину зазнали більшої кількості припинень через відсутність ефективності, ніж у групі гліпізидів. Ситагліптин показав значне середнє зменшення маси тіла від вихідного рівня (-1,5 кг) порівняно зі значним збільшенням маси тіла, що спостерігалося у пацієнтів, які отримували гліпізид ( +1,1 кг). Дослідження проінсулін / інсулін, маркер синтезу та ефективності вивільнення інсуліну, покращилося при застосуванні ситагліптину та погіршилося при лікуванні гліпізидом. Частота гіпоглікемії у групі ситагліптину (4,9%) була значно нижчою, ніж у групі гліпізидів (32,0%).
24-тижневе плацебо-контрольоване дослідження, в якому брали участь 660 пацієнтів, було розроблено для оцінки ефективності та безпеки інсулінозабезпечення ситагліптину (100 мг один раз на день), доданого до інсуліну гларгіну з метформіном або без нього (щонайменше 1500 мг) під час інтенсифікації терапії інсуліном. Серед пацієнтів, які приймали метформін, вихідний рівень HbA1c становив 8,70%, а вихідна доза інсуліну - 37 МО / добу. Пацієнтам було запропоновано титрувати дозу інсуліну гларгіну на основі показників глюкози натще, виміряних пальцем. Серед пацієнтів, які приймали метформін, на 24 тижні збільшення добової дози інсуліну склало 19 МО / добу у пацієнтів, які отримували ситагліптин, та 24 МО / добу у пацієнтів, які отримували плацебо. -1,35% проти -0,90% у пацієнтів, які отримували плацебо, метформін та інсулін, різниця -0,45% [95% ДІ: -0,62, -0,29]. Частота гіпоглікемії становила 24,9% у пацієнтів, які отримували ситагліптин, метформін та інсуліну та 37,8% у пацієнтів, які отримували плацебо, метформін та інсулін. Різниця була зумовлена переважно більшим відсотком пацієнтів у групі плацебо, які зазнали 3 або більше епізодів гіпоглікемії (9,1 проти 19,8%). Різниці у частоті тяжкої гіпоглікемії не було.
Метформін
Механізм дії
Метформін - це бігуанід з антигіперглікемічною дією, який знижує базальний та постпрандіальний рівні глюкози в плазмі. Він не стимулює секрецію інсуліну і тому не викликає гіпоглікемії.
Метформін може діяти за трьома механізмами:
- зменшення вироблення глюкози в печінці шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу
- у м’язах, дещо підвищуючи чутливість до інсуліну, покращуючи периферичне засвоєння глюкози та її утилізацію
- уповільнення кишкового всмоктування глюкози.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтазу. Метформін збільшує транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).
Клінічна ефективність та безпека
У людини, незалежно від його дії на глюкозу крові, метформін сприятливо впливає на метаболізм ліпідів.Цей ефект був продемонстрований у терапевтичних дозах у середньострокових та тривалих контрольованих клінічних випробуваннях: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів .
Проспективне рандомізоване дослідження UKPDS продемонструвало довгострокову користь інтенсивного глікемічного контролю при цукровому діабеті 2. Аналіз результатів у пацієнтів із надмірною вагою, які отримували лише метформін після відмови від дієти, показав:
-значне зниження абсолютного ризику будь-яких ускладнень, пов’язаних з діабетом, у групі лікування метформіном (29,8 подій / 1000 пацієнто-років) проти тільки дієта (43,3 події / 1000 пацієнт-років), р = 0,0023, напр проти комбіновані групи лікування сульфонілсечовиною та інсуліном у монотерапії (40,1 подій / 1000 пацієнто-років), p = 0,0034-значне зниження абсолютного ризику будь-якого типу смерті від діабету: метформін 7,5 подій / 1 000 пацієнто-років, лише дієта 12,7 подій / 1000 пацієнт-років, p = 0,017
- значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: 13,5 подій на 1000 пацієнто-років проти тільки дієта 20,6 подій / 1000 пацієнт-років, (р = 0,011), і порівняно з групами монотерапії сульфонілсечовиною та інсуліном 18,9 подій / 1000 пацієнто-років (р = 0,021)
-значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформін 11 подій / 1000 пацієнто-років, лише дієта 18 подій / 1000 пацієнт-років (р = 0,01).
TECOS було рандомізованим дослідженням у 14 671 пацієнтів у популяції, яка мала намір лікувати значення HbA1c від ≥ 6,5 до 8,0% та із встановленою хворобою серця, які отримували ситагліптин (7,332) 100 мг на день (або 50 мг на добу, якщо вихідне значення) СКФР становила ≥ 30 е
Протягом дослідження загальна оцінена середня (SD) різниця у HbA1c між групами ситагліптину та плацебо становила 0,29%, 95% ДІ (-0,32, -0,27); стор
Первинною серцево-судинною кінцевою точкою була комбінація ранньої серцево-судинної смерті, нефатального інфаркту міокарда, нефатального інсульту або госпіталізації при нестабільній стенокардії. Вторинні серцево-судинні кінцеві точки включали ранній початок серцево-судинної смерті, нефатальний інфаркт міокарда або смертельний інсульт; початок окремих компонентів складеної первинної кінцевої точки; смерть з будь -якої причини; і госпіталізація з приводу застійної серцевої недостатності.
Після тривалості спостереження протягом трьох років ситагліптин, доданий до звичайно застосовуваної терапії, не збільшував ризик серйозних побічних серцево-судинних подій або ризик госпіталізації з приводу серцевої недостатності порівняно з терапією, яка зазвичай застосовувалася без ситагліптину у пацієнтів з діабетом типу. 2 (табл. 3).
Таблиця 3: Показники складних серцево -судинних результатів та основних вторинних результатів
* Рівень захворюваності на 100 пацієнт-років обчислюється як 100 × (загальна кількість пацієнтів з ≥1 подією протягом прийнятного періоду експозиції за загальний період пацієнтів-спостереження).
† На основі регіонально стратифікованої моделі Кокса. Для складених кінцевих точок значення p відповідає випробуванню на неповноцінність, щоб продемонструвати, що коефіцієнт небезпеки менше 1,3. Для всіх інших кінцевих точок значення р відповідає тесту на відмінності у коефіцієнтах ризику.
‡ Аналіз госпіталізації з приводу серцевої недостатності був скоригований для анамнестичного анамнезу серцевої недостатності на початковому етапі.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання надсилати результати досліджень з Janumet у всіх підгрупах педіатричної популяції при цукровому діабеті 2 типу (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Янумет
Дослідження біоеквівалентності, проведене у здорових людей, показало, що комбіновані таблетки Janumet (ситагліптин / метформін гідрохлорид) є біоеквівалентними при одночасному застосуванні одноразових таблеток ситагліптинфосфату та метформіну гідрохлориду.
Фармакокінетичні властивості окремих активних речовин препарату Янумет представлені нижче.
Ситагліптин
Поглинання
Після перорального введення дози 100 мг здоровим пацієнтам ситагліптин швидко всмоктувався, з максимальною концентрацією у плазмі (середній Tmax) через 1–4 години після прийому дози, середня AUC ситагліптину у плазмі крові становила 8,52 мкМ • зараз Cmax становила 950 нМ. Абсолютна біодоступність ситагліптину становить приблизно 87%. Оскільки одночасне вживання їжі з високим вмістом жиру та ситагліптину не впливало на фармакокінетику, ситагліптин можна приймати з їжею або без неї.
AUC ситагліптину в плазмі збільшувався пропорційно дозі. Пропорційність дози не встановлена для Cmax та C24h (Cmax збільшився більше, ніж пропорційність дози, а C24h збільшився меншою мірою. Щодо пропорційності дози).
Розповсюдження
Середній рівноважний об'єм розподілу після одноразової внутрішньовенної дози 100 мг ситагліптину для здорових осіб становить приблизно 198 літрів. Частка ситагліптину, зв’язаного з білками плазми у зворотному порядку, є низькою (38%).
Біотрансформація
Ситагліптин виводиться у незміненому вигляді переважно із сечею, а метаболізм є другорядним метаболічним шляхом. Приблизно 79% ситагліптину виводиться із сечею у незміненому вигляді.
Після пероральної дози [14C] ситагліптину приблизно 16% радіоактивності виводилося у вигляді метаболітів ситагліптину. Були виявлені сліди 6 метаболітів ситагліптину, і не очікується, що вони сприятимуть пригніченню активності ситагліптину у плазмі крові. в пробірці показало, що фермент, головним чином відповідальний за обмежений метаболізм ситагліптину, є CYP3A4 з внеском CYP2C8.
Дані в пробірці показали, що ситагліптин не є інгібітором ізоферментів CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 або 2B6, і не є індуктором CYP3A4 та CYP1A2.
Ліквідація
Після введення однієї дози [14С] ситагліптину per osу здорових добровольців приблизно 100%введеної радіоактивності виводилося з калом (13%) або сечею (87%) протягом одного тижня після введення. Видимий кінцевий t1 / 2 після дози 100 мг ситагліптину per os це було близько 12,4 години. Ситагліптин накопичується лише мінімально при багаторазових дозах. Нирковий кліренс становив приблизно 350 мл / хв.
Відбувається виведення ситагліптину насамперед через ниркову екскрецію і включає активну канальцеву секрецію. Клінічна значимість hOAT-3 у транспорті ситагліптину не встановлена. Ситагліптин також є субстратом для р-глікопротеїну, який також може брати участь у опосередкуванні ниркової елімінації ситагліптину. Однак циклоспорин, інгібітор р-глікопротеїну, не зменшував нирковий кліренс ситагліптину. Ситагліптин не є субстратом для ситагліптину. Транспортери OCT2 або OAT1 або PEPT1 / 2. В пробірці, ситагліптин не інгібував транспорт, опосередкований OAT3 (IC50 = 160 мкМ) або р-глікопротеїн (до 250 мкМ), при терапевтично значущих концентраціях у плазмі крові. У клінічному дослідженні ситагліптин мав обмежений вплив на концентрацію дигоксину в плазмі, що свідчить про те, що ситагліптин може бути слабким інгібітором р-глікопротеїну.
Характеристика пацієнтів
Фармакокінетика ситагліптину, як правило, була схожою у здорових осіб та у пацієнтів з діабетом 2 типу.
Порушення функції нирок
Було проведено відкрите одноразове дослідження для оцінки фармакокінетики зменшеної дози ситагліптину (50 мг) у пацієнтів із різним ступенем хронічної ниркової недостатності порівняно зі здоровими суб’єктами контролю. Дослідження включало пацієнтів з нирковою недостатністю, класифікованих за кліренсом креатиніну як легкі (від 50 до
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю не спостерігалося клінічно значущого збільшення концентрації ситагліптину у плазмі крові порівняно зі здоровим контролем. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю спостерігалося приблизно 2-кратне збільшення AUC ситагліптину у плазмі крові та приблизно 4-кратне збільшення AUC у плазмі крові у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю та ESRD на гемодіалізі. Ситагліптин обмежено видалявся шляхом гемодіалізу (13,5% протягом 3–4-годинного сеансу гемодіалізу, починаючи через 4 години після прийому дози).
Порушення функції печінки
Не потрібно коригувати дозу ситагліптину у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (за шкалою Чайлда-П’ю ≤ 9). Немає клінічного досвіду у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (бал за Чайлдом-П’ю> 9). Однак оскільки ситагліптин виводиться переважно нирками, не очікується, що важка печінкова недостатність вплине на фармакокінетику ситагліптину.
Літні громадяни
Коригування дози не вимагається залежно від віку. Вік не мав клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину на підставі даних фазового фармакокінетичного аналізу фази I та фази II. У літніх людей (від 65 до 80 років) концентрація у плазмі крові приблизно на 19% Ситагліптин спостерігався, ніж у молодих людей.
Педіатричне населення
Досліджень із застосуванням ситагліптину у педіатричних пацієнтів не проводилося.
Інші характеристики пацієнтів
Корекція дози не потрібна на основі статі, етнічної приналежності чи індексу маси тіла (ІМТ). Ці характеристики не мали клінічно значущого впливу на фармакокінетику ситагліптину на основі даних комбінованого фармакокінетичного аналізу Фази І та даних фармакокінетичного аналізу популяції Фази І та Фази II.
Метформін
Поглинання
Після пероральної дози метформіну Т досягається через 2,5 години. У здорових пацієнтів абсолютна біодоступність таблеток метформіну 500 мг становить приблизно 50-60%. Після перорального прийому неабсорбована фракція, виділена у фекаліях, становила 20-30%.
Після перорального введення абсорбція метформіну є насиченою та неповною. Фармакокінетика всмоктування метформіну вважається нелінійною. Рівноважна концентрація в плазмі досягається протягом 24-48 годин і, як правило, становить менше 1 мкг / мл при звичайних дозах і схемах дозування метформіну. У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну у плазмі (Cmax) не перевищували 5 мкг / мл навіть у максимальних дозах.
Їжа зменшує ступінь всмоктування метформіну і дещо уповільнює його. Після введення дози 850 мг спостерігалося зменшення пікових концентрацій у плазмі на 40%, зниження AUC на 25% та подовження часу до максимальної концентрації у плазмі крові на 35 хвилин. Клінічна значимість цього зменшення невідома.
Розповсюдження
Зв’язування з білками незначне. Метформін розщеплюється в еритроцитах. Пік крові нижче піку плазми і досягається приблизно в той же час. Еритроцити, швидше за все, являють собою вторинний компартмент розподілу. Середній об'єм розподілу коливався від 63 до 276 л.
Біотрансформація
Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболітів не виявлено.
Ліквідація
Нирковий кліренс метформіну становить> 400 мл / хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після пероральної дози очевидний кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно до креатиніну, а отже, продовжується період напіввиведення, що призводить до збільшення рівня плазми метформіну.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Дослідження на тваринах з Janumet не проводилися.
У 16-тижневих дослідженнях, у яких собак лікували тільки метформіном або комбінацією метформіну та ситагліптину, при комбінованій терапії не спостерігалося додаткової токсичності. У цих дослідженнях рівень спостережуваного ефекту (NOEL) не спостерігався при експозиції ситагліптину приблизно в 6 разів більше, ніж експозиція на людину, а метформіну - приблизно в 2,5 рази.
Наступні дані отримані з досліджень, проведених із ситагліптином або метформіном окремо.
Ситагліптин
Ниркова та печінкова токсичність спостерігалася у гризунів при системних значеннях експозиції, що в 58 разів перевищує опромінення людини, тоді як не виявлено, що рівень ефекту в 19 разів перевищує опромінення людини. У щурів аномалії різців спостерігалися при рівнях експозиції, що дорівнює 67 -кратному клінічному впливу людини; на основі 14-тижневого дослідження на щурах рівень неефективності цієї події був у 58 разів. Релевантність цих даних для людини невідома. Перехідні фізичні ознаки, пов’язані з лікуванням, спостерігалися у собак при рівні експозиції, приблизно в 23 рази перевищуючий рівень клінічної експозиції, деякі з яких свідчать про нервову токсичність, таку як дихання відкритим ротом, слиновиділення, білий пінистий блювання, атаксія, тремор, зниження активності та / або зігнута постава. При дозах, еквівалентних приблизно 23 -кратному рівня системної експозиції у людей, також гістологічно спостерігалася дуже легка до легкої дегенерації скелетних м’язів. Рівень ефекту для цих подій не був виявлений при експозиції, що в 6 разів перевищує рівень клінічної експозиції.
У доклінічних дослідженнях ситагліптин не демонстрував генотоксичності. Ситагліптин не був канцерогенним у мишей. У щурів спостерігалося збільшення захворюваності на аденоми та карциноми печінки при рівні системної експозиції, що дорівнює 58 -кратному впливу людини. Оскільки було показано, що гепатотоксичність корелює з індукцією раку печінки у щурів, це збільшення пухлин печінки у щурів ймовірно, є вторинною причиною хронічної токсичності печінки, що виникає при цих високих дозах.
Через великий запас міцності (19 разів на цьому рівні без ефекту), ці новоутворення не вважаються релевантними до обставин впливу на людей.
Ніяких негативних ефектів, пов’язаних із лікуванням, на фертильність не спостерігалося у самців та самок щурів, які отримували ситагліптин до та під час спарювання.
У дослідженнях до- / постнатального розвитку, проведених на щурах, ситагліптин не виявив побічних ефектів.
Дослідження репродуктивної токсичності показали невелике, пов'язане з лікуванням, збільшення частоти вад розвитку ребер плоду (відсутні, гіпопластичні та хвилясті ребра) у потомстві щурів при системному рівні експозиції, що в 29 разів перевищує рівень опромінення людини. Материнська токсичність спостерігалася у кроликів при рівні експозиції, що перевищує рівень опромінення людини в 29 разів. Через великі межі безпеки ці результати не свідчать про наявність відповідних репродуктивних ризиків у людей. Ситагліптин виділяється у значних кількостях у молоко лактуючих щурів (співвідношення молоко / плазма: 4: 1).
Метформін
Неклінічні дані, що стосуються метформіну, не показують особливого ризику для людини на основі звичайних фармакологічних досліджень безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Ядро планшета
мікрокристалічна целюлоза (Е460),
повідон K29 / 32 (E1201),
лаурилсульфат натрію,
стеарилфумарат натрію.
Покриття планшета
полівініловий спирт,
макрогол 3350,
тальк (E553b),
діоксид титану (E171),
червоний оксид заліза (E172),
чорний оксид заліза (E172).
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Непрозорі блістери (ПВХ / ПЕ / ПВДК та алюміній).
Упаковки з 14, 28, 56, 60, 112, 168, 180, 196 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, багатопакетів, що містять 196 (2 упаковки по 98) і 168 (2 пачки по 84) таблетки, вкриті оболонкою. Розмір упаковки 50 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у перфорованих однодозових блістерах.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Merck Sharp & Dohme Ltd.
Hertford Road, Ходдесдон
Хартфордшир EN11 9BU
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/08/455/001
038672010
ЄС/1/08/455/002
038672022
ЄС/1/08/455/003
038672034
ЄС/1/08/455/004
038672046
ЄС/1/08/455/005
038672059
ЄС/1/08/455/006
038672061
ЄС/1/08/455/007
038672073
ЄС/1/08/455/015
ЄС/1/08/455/017
038672174
ЄС/1/08/455/019
038672198
ЄС/1/08/455/020
038672200
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 16 липня 2008 року
Дата останнього оновлення: 13 березня 2013 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
12 грудня 2016 року
