Діючі речовини: метотрексат
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошку для розчину для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошку для розчину для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошку для розчину для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл розчину для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій
МЕТОТРЕКСАТ 5 г / 50 мл розчину для ін’єкцій
Доступні упаковки з метотрексатом для розмірів упаковок: - МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошок для розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошок для розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошку для розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 5 г / 50 мл розчину для ін’єкцій
- МЕТОТРЕКСАТ таблетки 2,5 мг, МЕТОТРЕКСАТ 5 мг порошок для розчину для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 7,5 мг / мл розчин для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 10 мг / 1,33 мл розчин для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 15 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій, МЕТОТРЕКСАТ 20 мг / 2, 66 мл розчину для ін’єкцій.
Чому використовується метотрексат? Для чого це?
ФАРМАКОТЕРАПЕВТИЧНА КАТЕГОРІЯ
Протипухлинна.
ТЕРАПЕВТИЧНІ ПОКАЗАННЯ
Метотрексат показаний для протипухлинної хіміотерапії таких форм: карцинома молочної залози, хоріокарцинома та подібні трофобластичні захворювання, гострий та підгострий лімфатичний та менінгеальний лейкоз, лімфосаркома, мікоз грибковий.
Клінічні дослідження показали, що він значно ефективніший при дитячому лейкозі, ніж при дорослому лейкозі. У деяких випадках гострого лейкозу це призвело до клінічного поліпшення та подовження часу виживання протягом періоду від кількох тижнів до 2 років. Гематологічна картина, отримана Результати аналізів крові та мазків кісткового мозку після введення метотрексату можуть практично не відрізнятися від нормальних протягом різних періодів часу. Найкращі ефекти спостерігалися при гострих лейкозах, що характеризуються наявністю високозрілих форм у кістковому мозку та крові. Повідомлялося про сприятливі результати, отримані метотрексатом при хоріокарциномі.
Метотрексат особливо показаний при моно- або поліхіміотерапії для лікування: остеогенної саркоми, гострого лейкозу, бронхогенної карциноми, епідермоїдної карциноми голови та шиї.
Протипоказання Коли метотрексат не слід застосовувати
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
Метотрексат протипоказаний під час вагітності.
Його застосування може спричинити тератогенні ефекти, загибель плода, ембріотоксичність та переривання вагітності. При лікуванні пухлинних захворювань його слід застосовувати лише в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик для плода.
Жінки дітородного віку не повинні розпочинати терапію метотрексатом до виключення вагітності; вони повинні бути повністю поінформовані про серйозні ризики для плода, якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом. Якщо будь -який з партнерів лікується метотрексатом, слід уникати вагітності. Оптимальний проміжок часу між партнерами, які припинили лікування метотрексатом, і настанням вагітності ще чітко не встановлено (див. "Особливі попередження"). Рекомендації щодо часових інтервалів, взяті з опублікованої літератури, становлять від 3 місяців до одного року.
Метотрексат міститься в грудному молоці людини. Метотрексат протипоказаний жінкам, які годують груддю, через його потенціал викликати серйозні побічні реакції у немовляти.
Найвище співвідношення концентрацій метотрексату в грудному молоці до плазми крові становило 0,08: 1. Препарати метотрексату та розріджувачі, що містять консерванти, не слід використовувати для внутрішньотекального введення або для високих доз метотрексату.
Важка ниркова недостатність
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Метотрексат
Метотрексат має потенціал викликати важкі токсичні реакції, зазвичай пов'язані з дозуванням.
За пацієнтами, які проходять курс лікування метотрексатом, слід якомога швидше виявити та оцінити ознаки та симптоми можливих токсичних чи побічних ефектів. Для використання метотрексату в хіміотерапії необхідна перевірка перед лікуванням і періодичні гематологічні перевірки через можливий пригнічуючий вплив на функцію кровотворення, що відноситься до препарату.
Це може статися раптово в будь -який час і навіть у малих дозах.
Будь-яке різке падіння кількості клітин крові вказує на те, що введення препарату слід негайно припинити та розпочати відповідну терапію.Пацієнтам з раком та наявною аплазією кісткового мозку, лейкопенією, тромбоцитопенією чи анемією препарат слід застосовувати з обережністю та лише за крайньої необхідності Метотрексат виводиться переважно нирками.Терапію метотрексатом у пацієнтів з нирковою недостатністю слід проводити з особливою обережністю та при знижених режимах дозування, оскільки порушення функції нирок зменшує виведення метотрексату. За наявності порушеної функції нирок метотрексат слід приймати з особливою обережністю та у зменшених дозах, оскільки зниження функції нирок призводить до уповільненої елімінації метотрексату. Ниркову функцію пацієнта слід визначати до та під час терапії метотрексатом, особливо обережно, якщо буде виявлена тяжка ниркова недостатність. У цьому випадку слід зменшити дозування або припинити прийом препарату до покращення функції нирок.
Метотрексат викликає гепатотоксичність, фіброз печінки та цироз печінки, але зазвичай лише після тривалого застосування.
Часто спостерігалося різке збільшення ферментів печінки; вони, як правило, минущі та безсимптомні, а також не передбачають подальшого захворювання печінки. Після тривалого застосування біопсія печінки часто показує гістологічні зміни, повідомлялося про фіброз та цироз; останньому також можуть не передувати симптоми або порушення функціональних показників печінки у популяції псоріазу.
Періодичні біопсії печінки зазвичай рекомендуються пацієнтам з псоріазом на тривалому лікуванні. Постійні відхилення у функціональних тестах печінки можуть передувати виникненню фіброзу або цирозу у популяції ревматоїдного артриту.
Метотрексат викликав реактивацію інфекції гепатиту В або погіршення інфекції гепатиту С, в деяких випадках призводячи до смерті. Деякі випадки реактивації гепатиту В мали місце після припинення застосування метотрексату. Необхідно провести клінічну та лабораторну оцінку для оцінки наявних захворювань печінки у пацієнтів із попередніми інфекціями гепатиту В та С. На підставі цих оцінок деяким пацієнтам лікування метотрексатом може бути не показано.
Час кровотечі, час згортання крові та визначення групи крові слід проводити перед переливанням чи операцією.
Метотрексат слід вводити під особистим і ретельним наглядом лікаря, який не повинен призначати пацієнту за один раз кількість, більшу за дозу, необхідну протягом 6-7 днів терапії. Щотижня необхідно проводити повний аналіз крові. Дозу слід припинити або зменшити дозування одразу після появи перших ознак виразки, крововиливу, діареї або значної депресії.
Пацієнти з ревматоїдним артритом ризикують захворіти на ревматоїдний артрит, захворювання легенів, яке часто асоціюється з інтерстиціальним захворюванням легенів.
Метотрексат, як і більшість протипухлинних та імуносупресивних препаратів, виявив канцерогенні властивості у тварин за певних умов експерименту. Метотрексат слід застосовувати тільки лікарям, які мають досвід роботи з антиметаболітами.
Пацієнтів слід поінформувати про потенційні ризики та переваги застосування метотрексату (включаючи початкові симптоми та ознаки токсичності), необхідність швидкої консультації лікаря, якщо це необхідно, та необхідність ретельного спостереження, включаючи медичні тести. Лабораторію, для моніторингу токсичність Ризики впливу на репродуктивну здатність слід обговорювати з пацієнтами як жінок, так і чоловіків, які отримують лікування метотрексатом.
Стани дефіциту фолієвої кислоти можуть збільшити токсичність метотрексату
Переносимість
Шлунково -кишкова система
У разі виникнення блювоти, діареї, стоматиту, що призводить до зневоднення, слід розпочати підтримуючу терапію та припинити застосування метотрексату до зникнення симптомів.
Система крові
Метотрексат може пригнічувати кровотворення та спричиняти анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та / або тромбоцитопенію. Метотрексат слід з обережністю застосовувати пацієнтам з наявною гемопоетичною недостатністю (див. Розділ 4.5). тромбоцити зазвичай досягаються через 5-13 днів після введення внутрішньовенної болюсної дози (з відновленням через 14-28 днів). Лейкоцити та нейтрофіли іноді можуть демонструвати два зниження: перше через 4-7 днів, а друге-через 12-21 день , з подальшим одужанням. Можуть виникнути клінічні наслідки, такі як лихоманка, інфекція та кровотеча з різних місць. При лікуванні злоякісних новоутворень метотрексат слід продовжувати лише у тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик важкої мієлосупресії При псоріазі та ревматоїдному артриті метотрексат повинен бути негайно припиняється у разі значного зниження показників крові. клітин крові.
Печінкова система
Метотрексат викликає гострий гепатит та хронічну гепатотоксичність (фіброз та цироз). Хронічна токсичність є небезпечною для життя і, як правило, виникала після тривалого застосування (зазвичай 2 роки або більше) та після кумулятивної кумулятивної дози щонайменше 1,5 г. У дослідженнях у пацієнтів з псоріазом гепатотоксичність, здається, залежить від загальної сукупної дози та Схоже, збільшується через алкоголізм, ожиріння, діабет та старість. Тимчасові порушення показників печінки часто спостерігаються після введення метотрексату і зазвичай не є підставою для зміни лікування. Стійкі аномалії печінки та / або зниження рівня альбуміну в сироватці крові можуть свідчити про тяжку печінкову токсичність.
У разі псоріазу перед введенням слід неодноразово проводити тести на функцію печінки та пошкодження печінки, включаючи вимірювання рівня альбуміну в сироватці крові та протромбіновий час.
Виявити ці ураження можна тільки за допомогою біопсії. Біопсія печінки рекомендується:
- до початку лікування або відразу після початку терапії (2-4 місяці);
- при досягненні сукупної загальної дози 1,5 г;
- після кожної додаткової дози від 1,0 до 1,5 г.
У разі помірного фіброзу або будь -якого типу цирозу лікування припинити. При легкому фіброзі зазвичай пропонують повторити біопсію через 6 місяців. Помірні гістологічні зміни, такі як жирова печінка та низькодиференційоване запалення порталу, відносно поширені перед початком терапії. Хоча ці незначні зміни зазвичай не є підставою для припинення або непризначення лікування метотрексатом, препарат слід застосовувати з обережністю.
При ревматоїдному артриті вік пацієнта на момент першого введення метотрексату та тривалість терапії повідомлялися як фактори ризику гепатотоксичності. Постійні відхилення у функціональних тестах печінки можуть передувати виникненню фіброзу або цирозу у популяції ревматоїдного артриту. Пацієнтам з ревматоїдним артритом, які лікуються метотрексатом, слід проводити аналізи функції печінки на початковому етапі та з інтервалом 4-8 тижнів.
Пацієнтам, які в анамнезі мали надмірне споживання алкоголю, перед лікуванням слід провести біопсію печінки; Вихідні значення стійко порушених функціональних тестів печінки або хронічного гепатиту типу В або С. Під час терапії слід проводити біопсію печінки у разі стійких порушень функціональних показників печінки або якщо рівень альбуміну в сироватці крові опуститься нижче нормальних значень (у контекст добре контрольованого "ревматоїдного артриту").
Якщо результати біопсії печінки показують незначні зміни (за шкалою Ренігка I, II, IIIa), терапію метотрексатом можна продовжити шляхом спостереження за пацієнтом відповідно до вищезазначених рекомендацій. Терапію метотрексатом слід припинити у всіх пацієнтів, у яких спостерігаються стійкі порушення функціональних показників печінки та відмовляються проходити біопсію печінки, а також у всіх пацієнтів, у яких біопсія печінки демонструє помірні або важкі зміни (за шкалою Ренігка IIIb або IV).
Імунологічні стани
Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю при наявності активних інфекцій і, як правило, протипоказаний пацієнтам з явними або лабораторно підтвердженими синдромами імунодефіциту.
Імунізація
Під час терапії метотрексатом щеплення можуть бути менш імуногенними. Імунізація вакцинами проти живих вірусів, як правило, не рекомендується. Були повідомлення про розповсюдження вакцини після імунізації вірусом віспи у пацієнтів, які отримували метотрексат.
Інфекції
Може виникнути пневмонія (що в деяких випадках може призвести до дихальної недостатності). При лікуванні метотрексатом можуть виникнути небезпечні для життя опортуністичні інфекції, особливо пневмонія Pneumocystis carinii. Коли у пацієнта є легеневі симптоми, завжди слід враховувати можливість пневмонії Penumocystis carinii.
Нервова система
Повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії після внутрішньовенного введення метотрексату у пацієнтів, які зазнали черепно -мозкового опромінення. Повідомлялося про важку нейротоксичність, що часто виявляється у вигляді вогнищевих або генералізованих судом, з несподівано збільшеною частотою у педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом, які отримували проміжні дози метотрексату, що вводиться внутрішньовенно (1 г / м2). У пацієнтів з симптомами мікроангіопатична лейкоенцефалопатія та / або кальцифікати зазвичай спостерігалися у дослідженнях із застосуванням методів діагностичної візуалізації. Повідомлялося також про хронічну лейкоенцефалопатію у пацієнтів, які неодноразово отримували високі дози метотрексату з фолінатами кальцію, навіть без опромінення черепа. Були також випадки лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які отримували пероральний метотрексат. Відміна метотрексату не завжди призводить до повного одужання.
Тимчасовий гострий неврологічний синдром спостерігався у пацієнтів, які отримували схеми з високими дозами. Прояви цього неврологічного синдрому можуть включати поведінкові аномалії, вогнищеві сенсорно-моторні ознаки, включаючи минущу сліпоту та аномальні рефлекси. Точна причина невідома. Після внутрішньотекального застосування метотрексату токсичність, що може виникнути в центральній нервовій системі, можна класифікувати таким чином: гострий хімічний арахноїдит, що проявляється такими симптомами, як головний біль, біль у спині, скутість шиї та лихоманка; підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом / параплегією, пов’язаною з ураження одного або декількох спинномозкових корінців; хронічна лейкоенцефалопатія, що проявляється, наприклад, сплутаністю свідомості, дратівливістю, сонливістю, атаксією, деменцією, судомами та комою. Центральна нервова система може бути прогресуючою і навіть смертельною. Після інтратекального введення метотрексату слід контролювати ознаки нейротоксичності (роздратування менінгеальних оболонок, постійний або тимчасовий парез, енцефалопатія).
Внутрішньовенне та внутрішньовенне введення метотрексату може спричинити гострий енцефаліт та гостру енцефалопатію зі смертельним результатом.
Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою центральної нервової системи, у яких розвинулася грижа мозку при інтратекальному введенні метотрексату.
Випадки важких неврологічних побічних реакцій, починаючи від головного болю до паралічу, коми та епізодів, подібних до інсульту, були зареєстровані переважно у молодих людей та підлітків, які отримували метотрексат у комбінації з цитарабіном.
Дихальна система
Легеневі ознаки та симптоми, наприклад сухий непродуктивний кашель, лихоманка, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та рентгенівський інфільтрат грудної клітки або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечну травму та потребувати припинення лікування та ретельне спостереження. Ураження легенів можуть виникнути при будь -якій дозі. Необхідно виключити інфекцію (включаючи пневмонію).
Тести на легеневу функцію можуть бути корисними при підозрі на захворювання легенів, особливо якщо є вихідні дані.
Сечовидільна система
Метотрексат може спричинити пошкодження нирок, що може призвести до гострої ниркової недостатності. Рекомендується приділяти надзвичайну увагу функції нирок, включаючи адекватну гідратацію, залуження сечі, дозування метотрексату та оцінку функції нирок.
По можливості слід уникати одночасного застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) та високих доз метотрексату та бути обережним у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Шкіра
Після одноразової або багаторазової дози метотрексату повідомлялося про серйозні, іноді смертельні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформна еритема.
Реакції виникали протягом кількох днів після перорального, внутрішньом’язового, внутрішньовенного або внутрішньотекального введення метотрексату. Повідомлялося про одужання після припинення лікування
Лабораторні дослідження
Загальні
Пацієнти, які перебувають на лікуванні метотрексатом, повинні ретельно спостерігатися, щоб негайно виявити будь -які токсичні ефекти.
Для належної клінічної оцінки пацієнтів, які мають пройти або пройти терапію метотрексатом, слід провести такі лабораторні дослідження: повний аналіз крові з урахуванням кількості тромбоцитів, гематокриту, аналізу сечі, аналіз функції нирок та функціональний тест печінки, «гепатит В та гепатит С. Необхідно також провести рентгенівське обстеження. Мета цих тестів-встановити наявність будь-яких дисфункцій, і необхідно провести їх до, під час та в кінці терапії. Більш часте спостереження також може бути показано на початку терапії або при зміні дози, або в періоди підвищеного ризику високого рівня метотрексату в крові (наприклад, зневоднення). Повний аналіз крові слід проводити щодня протягом першого місяця терапії і 3 рази на тиждень після цього. Біопсія печінки або біопсія кісткового мозку може бути корисною або важливою під час тривалої або високої дози терапії.
Тест на легеневу функцію
Тести на легеневу функцію можуть бути корисними при підозрі на захворювання легенів, особливо якщо є вихідні дані.
Рівні метотрексату в сироватці крові
Моніторинг сироваткових рівнів метотрексату може значно зменшити його токсичність та смертність. Пацієнти з наведеними нижче станами схильні до розвитку високих або тривалих рівнів метотрексату і отримують користь від періодичного моніторингу рівня: плевральний випіт, асцит, закупорка шлунково -кишкового тракту, попередня терапія цисплатином, зневоднення, ацидурія, порушення функції нирок.
Деякі пацієнти можуть мати тривалий кліренс метотрексату за відсутності цих характеристик. Важливо, щоб пацієнти були виявлені протягом 48 годин, оскільки токсичність метотрексату може бути незворотною, якщо виведення фолінату кальцію затримується більше ніж на 42-48 годин.
Метод моніторингу концентрацій метотрексату змінюється від центру до центру.
Моніторинг концентрацій метотрексату повинен включати визначення рівнів метотрексату через 24, 48 або 72 години та оцінку швидкості зниження концентрації метотрексату (або визначення, як довго продовжувати порятунок із застосуванням фоліната кальцію).
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію метотрексату
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви нещодавно приймали інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Саліцилати, деякі сульфаніламіди, пара-аміно-бензойна кислота (PABA), фенілбутазон, дифенілгіддантоїн, тетрацикліни та хлорамфенікол можуть витісняти метотрексат від зв’язування з білками плазми крові. до білків плазми, таких як саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн та сульфаніламіди та деякі антибіотики, такі як пеніциліни, тетрациклін, прістінаміцин, пробенецид та хлорамфенікол
Оскільки метотрексат виводиться незмінним шляхом ниркової екскреції після клубочкової фільтрації, активної канальцевої секреції, а також пасивної тубулярної реабсорбції, будь -який нефротоксичний препарат може зменшити ниркову екскрецію метотрексату. Тому доцільно не застосовувати ці препарати під час лікування метотрексатом. Нирковий канальцевий транспорт метотрексату зменшується пробенецидом, тому застосування метотрексату з цим препаратом слід ретельно контролювати. Фенілбутазон у поєднанні з метотрексатом у деяких випадках викликав токсичність із гарячкою та виразкою шкіри, пригніченням кісткового мозку та смертю при септицемії. Механізм цієї дії потрійний: витіснення метотрексату від зв'язування з білками плазми, пригнічення ниркової канальцевої секреції та пригнічення кісткового мозку. Крім того, фенілбутазон також викликає пошкодження нирок, що може призвести до накопичення метотрексату.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) не слід призначати до або в комбінації з високими дозами метотрексату, такими як ті, що використовуються при лікуванні остеосаркоми. Повідомлялося, що одночасне застосування НПЗЗ з високими дозами терапія метотрексатом з часом збільшує та подовжує сироватковий рівень метотрексату, що спричиняє смерть через важку гематологічну та шлунково -кишкову токсичність (див. "СПЕЦІАЛЬНІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ"). Повідомлялося, що НПЗЗ та саліцилати зменшують канальцеву секрецію метотрексату на тваринних моделях та можуть її посилити. Токсичність через збільшення метотрексатемії Тому слід бути обережним у разі одночасного прийому НПЗЗ або саліцилатів з меншими дозами метотрексату (див. "ОСОБЛИВІ ПОПЕРЕДЖЕННЯ").
Під час застосування в комбінації з потенційно нефротоксичними хіміотерапевтичними засобами (наприклад, цисплатином) спостерігалося збільшення нефротоксичності, спричиненої високими дозами метотрексату. Метотрексат у поєднанні з лефлуномідом може збільшити ризик панцитопенії.
При лікуванні пацієнтів з остеосаркомою слід бути обережним при призначенні високих доз метотрексату в поєднанні з потенційно нефротоксичним хіміотерапевтичним засобом (наприклад, цисплатином).
При застосуванні високих доз метотрексату в комбінації з потенційно нефротоксичними хіміотерапевтичними засобами (наприклад, цисплатином) може спостерігатися підвищена нефротоксичність. Кліренс метотрексату зменшується цисплатином. Пероральні антибіотики, такі як тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії (невсмоктуючі), можуть зменшити кишкову абсорбцію метотрексату або перешкоджати ентерогепатичному кровообігу, пригнічуючи кишкову флору та пригнічуючи метаболізм препарату бактеріями.
Пеніциліни та сульфаніламіди можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату; Як у низьких, так і у високих дозах спостерігалося підвищення сироваткової концентрації метотрексату з супутньою гематологічною та шлунково -кишковою токсичністю. Тому слід ретельно відстежувати застосування метотрексату з пеніцилінами.Потенціал підвищеної гепатотоксичності, пов'язаний із одночасним застосуванням метотрексату з іншими гепатотоксичними засобами, не оцінювався. Однак у таких випадках повідомлялося про гепатотоксичність.
Тому пацієнтів, які приймають метотрексат, які приймають інші потенційно гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, азатіоприн, ретиноїди, сульфасалазин), слід ретельно контролювати на предмет можливого збільшення ризику гепатотоксичності.
Повідомлялося, що триметоприм / сульфаметоксазол у рідкісних випадках посилював пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, які отримували метотрексат, можливо, через зниження канальцевої секреції та / або адитивний антифолічний ефект.
Одночасне застосування протипротозойного піриметаміну може посилити токсичну дію метотрексату через сукупний антифоліковий ефект.
Метотрексат підвищує рівень меркаптопуринів у плазмі крові. Тому комбінація метотрексату та меркаптопурину може потребувати коригування дози.
Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть зменшити реакцію на системно введений метотрексат, проте стани дефіциту фолієвої кислоти можуть збільшити токсичність метотрексату. Високі дози лейковорину можуть знизити ефективність метотрексату, що вводиться інтратекально.
Метотрексат, призначений одночасно з променевою терапією, може збільшити ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.
Метотрексат, що вводиться інтратекально з внутрішньовенним введенням цитарабіну, може збільшити ризик серйозних неврологічних побічних реакцій, включаючи головний біль, параліч, кому та епізоди, подібні до інсульту (див. "ЗАСТЕРЕЖЕННЯ ДЛЯ ЗАСТОСУВАННЯ").
Концентровані еритроцити (упаковані еритроцити)
Слід бути обережним при одночасному застосуванні концентрованих еритроцитів та метотрексату. Пацієнти, які отримували цілодобову інфузію метотрексату та подальші переливання, відчували підвищену токсичність, можливо, внаслідок тривалої та підвищеної концентрації метотрексату в сироватці крові.
Псорален та УФА променева терапія (PUVA)
Повідомлялося про рак шкіри у деяких пацієнтів з псоріазом або грибковим мікозом (Т-клітинна лімфома шкіри), які отримували комбіноване лікування метотрексатом плюс ПУВА-терапію (ксантотоксин та ультрафіолетове випромінювання).
Інгібітори протонної помпи
Одночасне застосування інгібіторів протонної помпи (ІПП) та метотрексату може зменшити кліренс метотрексату, що призведе до підвищення рівня метотрексату в плазмі крові з клінічними ознаками та симптомами токсичності метотрексату. По можливості слід уникати одночасного застосування ІПП та високих доз метотрексату та бути обережним у пацієнтів з нирковою недостатністю.
Анестезія оксидом азоту
Закис азоту, що використовується як анестетик, посилює вплив метотрексату на метаболізм фолієвої кислоти, що призводить до важкого та непередбачуваного стоматиту та мієлосупресії. Цей ефект можна зменшити, якщо в якості порятунку використати фолієву кислоту. Метотрексат може зменшити кліренс теофіліну; при одночасному застосуванні з метотрексатом слід контролювати рівень теофіліну.
Діуретики
Повідомлялося про мієлосупресію та зниження рівня фолієвої кислоти при одночасному застосуванні триамтерену та метотрексату.
Аміодарон
Призначення аміодарону пацієнтам, які отримують метотрексат, при виразкових ураженнях шкіри, викликаних псоріазом.
L-аспарагіназа
Повідомлялося, що введення L-аспарагінази антагонізує дію метотрексату.
Ципрофлоксацин
Транспорт у ниркові канальці зменшується завдяки ципрофлоксацину; слід ретельно контролювати застосування метотрексату з цим препаратом.
Попередження Важливо знати, що:
Повідомлялося про смертельну токсичність через помилки у розрахунках внутрішньовенних та інтратекальних доз. Особливу увагу слід приділити розрахунку дози.
Через можливість серйозних токсичних реакцій (які можуть бути смертельними) метотрексат слід застосовувати лише для небезпечних для життя пухлин. Повідомлялося про випадки смерті при застосуванні метотрексату для лікування новоутворень.У зв'язку з можливістю тяжких токсичних реакцій пацієнт повинен бути поінформований лікарем про ризики і повинен перебувати під постійним наглядом лікаря.
Були повідомлення про летальні випадки при застосуванні метотрексату для лікування злоякісних пухлин. Використання високих доз метотрексату, рекомендованих для лікування остеосаркоми, вимагає особливої уваги. Режими застосування високих доз для інших злоякісних пухлин вважаються експериментальними і не є терапевтичною перевагою Встановлені рецептури метотрексату та розріджувачі, що містять консерванти, не слід використовувати для інтратекального введення або для лікування високими дозами метотрексату.
Метотрексат викликає гепатотоксичність, фіброз печінки та цироз печінки, але зазвичай лише після тривалого застосування. Часто спостерігалося різке збільшення ферментів печінки; вони, як правило, минущі та безсимптомні, а також не передбачають подальшого захворювання печінки. Біопсія печінки після тривалого застосування часто показує гістологічні зміни, повідомлялося про фіброз та цироз.
Метотрексат викликав реактивацію інфекції гепатиту В або погіршення інфекції гепатиту С, в деяких випадках призводячи до смерті. Деякі випадки реактивації гепатиту В мали місце після припинення застосування метотрексату. Для оцінки вже наявних захворювань печінки у пацієнтів з попередніми інфекціями гепатиту В та С необхідно провести клінічну та лабораторну оцінку. На підставі цих оцінок лікування метотрексатом може бути не показано деякі пацієнти.
Після всмоктування метотрексат частково зв’язується з сироватковим альбуміном, і його токсичність може бути підвищена після витіснення, спричиненого деякими препаратами, такими як саліцилати, сульфаніламіди, дифенілгіддантоїн та різними антибактеріальними засобами, такими як тетрацикліни, хлорамфенікол та паракислота. -Амінобензой . Ці препарати, особливо саліцилати та сульфаніламіди, будь то антибактеріальні, гіпоглікемічні чи сечогінні, не слід призначати одночасно з метотрексатом, поки не буде встановлено важливість та значення цих клінічних даних. Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити відповідь на метотрексат повна нейтралізація.
Виведення метотрексату з третього простору (наприклад, плеврального випоту або асциту) відбувається повільно, що призводить до подовження термінального періоду напіввиведення з плазми та несподіваної токсичності. Пацієнтам із значним накопиченням рідини в третьому просторі доцільно відсмоктувати випіт перед початком лікування метотрексатом та контролювати рівень у плазмі крові.
Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю при наявності інфекцій, виразкової хвороби, виразкового коліту, ослаблення організму та у дуже молодих або дуже літніх пацієнтів. Діарея та виразковий стоматит вимагають припинення лікування, інакше можливий геморагічний ентерит та смерть після перфорації кишечника.
Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю при наявності наявних інфекцій і, як правило, протипоказаний пацієнтам із синдромом імунодефіциту, що підтверджується лабораторно.
Якщо під час терапії виникає важка лейкопенія, може виникнути бактеріальна інфекція; у цьому випадку доцільно припинити застосування препарату та розпочати адекватну антибіотикотерапію. При сильному пригніченні активності кісткового мозку потрібне переливання крові або тромбоцитів.
У пацієнтів, які отримують низькі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми, які можуть припинитися після припинення лікування метотрексатом, а отже, може не вимагати цитотоксичного лікування. Спочатку припиніть застосування метотрексату, і якщо лімфома не регресує, призначте відповідне лікування.
Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може викликати «синдром лізису пухлини» у пацієнтів з швидко зростаючими пухлинами. Відповідні підтримуючі та фармакологічні заходи можуть запобігти або полегшити це ускладнення.
Повідомлялося про несподівано серйозне (іноді смертельне) пригнічення активності кісткового мозку, апластичну анемію та шлунково -кишкову токсичність при одночасному застосуванні метотрексату (зазвичай у високих дозах) та НПЗЗ.
Захворювання легенів, викликане метотрексатом, включаючи гостру або хронічну інтерстиціальну пневмонію та плевральний випіт, можуть виникнути в будь-який час під час терапії; повідомлялося про низькі дози. Це не завжди є оборотним, і повідомлялося про летальні наслідки.
Легеневі симптоми (особливо сухий, непродуктивний кашель) можуть вимагати припинення лікування та ретельного обстеження.
Було виявлено, що метотрексат чинить імуносупресивну дію; цей ефект слід враховувати при оцінці застосування препарату, коли імунологічна відповідь у пацієнта може бути важливою або важливою.
При лікуванні метотрексатом можуть виникнути небезпечні для життя опортуністичні інфекції, особливо пневмонія Pneumocystis carinii. Коли у пацієнта є легеневі симптоми, завжди слід враховувати можливість пневмонії Penumocystis carinii. Слід мати на увазі, що під час терапії високими дозами метотрексату важливо забезпечити діурез щонайменше 2 літри за 24 години та рН сечі не менше 6,5.
Метотрексат може спричинити важку депресію гемопоетичної тканини, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функцій кісткового мозку та попередньою або супутньою радіотерапією широкого поля. Слід ретельно контролювати всіх пацієнтів, які проходять терапію метотрексатом, і слід зазначити, що такі симптоми є проявами його токсичності: виразка шлунково -кишкового тракту та кровотеча, включаючи стоматит, депресію кісткового мозку, що переважно впливає на елементи білого ряду, та алопецію.Як правило, у кожної людини токсичність безпосередньо залежить від дози.
Метотрексат, призначений одночасно з променевою терапією, може збільшити ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.
Метотрексат не слід вводити разом з іншими препаратами в тій же інфузії.
Тому лікарський засіб, що містить натрій, не підходить для пацієнтів, які повинні дотримуватися дієти з низьким вмістом натрію.
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Родючість
Повідомлялося, що метотрексат викликає порушення фертильності, олігоспермію та менструальну дисфункцію у людей під час та протягом короткого часу після припинення терапії.
Вагітність
Ризики репродуктивних ефектів слід обговорити з пацієнтами обох статей, які отримують метотрексат.
Метотрексат протипоказаний під час вагітності. Його застосування може спричинити тератогенні ефекти, загибель плода, ембріотоксичність та переривання вагітності. При лікуванні пухлинних захворювань його слід застосовувати лише в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик для плода
Жінки дітородного віку не повинні розпочинати терапію метотрексатом до виключення вагітності; вони повинні бути повністю поінформовані про серйозні ризики для плода, якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом. Якщо будь -який з партнерів лікується метотрексатом, слід уникати вагітності. Оптимальний проміжок часу між партнерами, які припинили лікування метотрексатом, і настанням вагітності ще не встановлено чітко (див. "Протипоказання"). Рекомендації щодо часових інтервалів, взяті з опублікованої літератури, становлять від 3 місяців до одного року.
Час годування
Метотрексат міститься в грудному молоці людини. Метотрексат протипоказаний жінкам, які годують груддю, через його потенціал викликати серйозні побічні реакції у немовляти.
Найвище співвідношення концентрацій метотрексату в грудному молоці до плазми крові становило 0,08: 1.
Якщо необхідно ввести препарат під час годування груддю, його слід припинити перед початком лікування.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Деякі ефекти, згадані в розділі «Побічні ефекти», такі як запаморочення та втома, можуть впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Застосування у пацієнтів літнього віку
Повідомлялося про смертельну токсичність через помилкове щоденне, а не щотижневе споживання, особливо у пацієнтів літнього віку. Пацієнтів слід підкреслити, що рекомендовану дозу слід приймати щотижня при ревматоїдному артриті та псоріазі (див. "Застереження щодо застосування").
Через порушення функції печінки та нирок та зменшення запасів фолієвої кислоти у пацієнтів літнього віку слід розглянути можливість зменшення доз і ретельне спостереження за цими пацієнтами на предмет виявлення перших ознак токсичності.
Застосування у педіатричних пацієнтів
Безпека та ефективність у педіатричних пацієнтів були встановлені лише для протиракової хіміотерапії та поліартикулярного ювенільного ідіопатичного артриту.
Опубліковані клінічні дослідження, що оцінювали застосування метотрексату у дітей та підлітків (тобто пацієнтів віком від 2 до 16 років) з ювенільним ідіопатичним артритом, продемонстрували безпеку, порівнянну з безпекою у дорослих з ревматоїдним артритом.
Повідомлялося про смертельну токсичність через помилки у розрахунках внутрішньовенних та інтратекальних доз. Передозування сталося через помилки у розрахунках внутрішньовенних та інтратекальних доз (особливо у молодих людей). Особливу увагу слід приділити розрахунку дози (див. "Застереження щодо застосування").
Тому лікарський засіб, що містить натрій, не підходить для пацієнтів, які повинні дотримуватися дієти з низьким вмістом натрію.
Консервант бензилового спирту асоціюється з серйозними несприятливими явищами, включаючи "синдром задишки" та смерть у педіатричних пацієнтів. Симптоми включають бурхливий початок агонального дихання, гіпотензію, брадикардію та серцево -судинний колапс. Хоча звичайні терапевтичні дози цього продукту, як правило, вивільняють значно менші кількості бензилового спирту, ніж ті, що повідомляються у зв’язку з “синдромом задишки”, мінімальна кількість бензилового спирту, при якій може виникнути токсичність, невідома. Ризик токсичності бензилового спирту залежить від введеної кількості та здатності печінки виводити хімічні речовини. Недоношені діти та діти з низькою вагою можуть бути більш схильні до розвитку токсичності.
Серед педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом, які отримували внутрішньовенне введення метотрексату (1 г / м2), повідомлялося про важку нейротоксичність, що часто виявляється у вигляді генералізованих або вогнищевих судом.
Дозування та спосіб застосування Спосіб застосування метотрексату: Дозування
Використовувані режими дозування значно варіюються від одного дослідника до іншого та залежно від характеру та тяжкості захворювання.Найостанніша література та досвід лікаря представляють деякі фактори, які можуть вплинути на вибір дози та тривалості терапії.
Протягом кількох років і для деяких неопластичних форм високі дози метотрексату в поєднанні з «рятувальним» фолінат кальцію використовувалися з хорошими результатами. Однак слід мати на увазі, що застосування схем високих доз для лікування неопластичних захворювань, відмінних від остеосаркоми, слід розглядати на експериментальній фазі, і терапевтична перевага цього підходу не встановлена. Високі дози слід застосовувати тільки кваліфікованим лікарям і в умовах стаціонару (бажано в онкологічних відділеннях).
"Порятунок" з фолінатами кальцію у терапії метотрексатом у високих дозах.
Згідно з останніми придбаннями, для поліпшення терапевтичного індексу метотрексату фолінат кальцію використовується в послідовному антидотічному лікуванні («рятування» фолінатами кальцію). без реєстрації, одночасно, значного збільшення токсичності. "Рятувальник" передбачає використання фолінату кальцію парентеральним шляхом на першій фазі, що відповідає антидотизму для змагань; перорально на другій фазі, на якій вступає в дію переважно біохімічно-метаболічний компонент. Дози та схеми «рятувальних» варіюються залежно від прийнятого підходу. Нижче наведено деякі вказівки щодо профілю переносимості терапії високими дозами метотрексату, асоційованого з «рятувальними» застосуваннями фолінату кальцію, та таблицю із рядками загальних вказівок щодо дозування фолінату кальцію на основі метотрексату сироваткові рівні Також доцільно звернутися до найновішої літератури.
ВКАЗІВКИ ДЛЯ ВИСОКОДОЗИРОВОЇ ТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТУ, ЗВ'ЯЗАНОГО З РЕАКЦІЄЮ З КАЛЬЦІЄВИМ ФОЛІНАТОМ
1. Введення метотрексату слід відкласти (до відновлення нормальних діапазонів зазначених нижче параметрів), якщо:
- кількість лейкоцитів менше 1500 / мікролітр
- кількість нейтрофілів менше 200 / мікролітр
- кількість тромбоцитів менше 75 000 / мікролітр
- рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 1,2 мг / дл
- рівень SGPT вище 450U
- присутній мукозит (і поки процес загоєння не стане очевидним)
- спостерігається стійкий плевральний випіт; цей випіт необхідно відсмоктувати перед інфузією
2. Адекватна функція нирок повинна бути задокументована:
- Креатинін сироватки крові повинен бути нормальним, а кліренс креатиніну - більше 60 мл / хв. перед початком терапії.
- Креатинін сироватки крові слід вимірювати перед кожним наступним курсом терапії. Якщо креатинін сироватки крові збільшився на 50% або більше від попереднього значення, слід оцінити кліренс креатиніну та встановити, що він все ще вищий за 60 мл / хв (навіть якщо креатинін сироватки все ще в межах норми).
3. Пацієнти повинні бути добре зволоженими і оброблені гідрокарбонатом натрію для подщелачивания сечі.
- Ввести внутрішньовенно 1000 мл / м2 рідини протягом 6 годин до початку інфузії метотрексату. Продовжуйте зволожувати пацієнта 125 мл / м2 / год (3 л / м2 / добу) під час інфузії метотрексату та протягом двох днів після інфузії.
- Підлужте сечу для підтримки рН вище 7,0 під час інфузії метотрексату та терапії фолінатами кальцію. Цього можна досягти шляхом перорального введення бікарбонату натрію або внутрішньовенного введення в окремому розчині.
4. Виміряйте сироватковий креатинін та сироваткову концентрацію метотрексату через 24 години після початку інфузії метотрексату та принаймні один раз на день, поки рівень метотрексату не опуститься нижче 0,05 мкмоль.
5. У наведеній нижче таблиці наведені загальні вказівки щодо дозування фолінату кальцію на основі сироваткових рівнів метотрексату (див. Таблицю нижче).
У пацієнтів, у яких спостерігається затримка на ранній фазі елімінації метотрексату, частіше розвивається незворотна олігурична ниркова недостатність. На додаток до відповідної терапії фолінатами кальцію, цим пацієнтам потрібна постійна гідратація та лужне утворення сечі, а також ретельний моніторинг стану рідини та електролітів, доки рівень метотрексату в сироватці крові не знизиться нижче 0,05 мкмоль. І ниркова недостатність не вирішиться. При необхідності періодичний гемодіаліз цим діалізатором з високим потоком може бути корисним для цих пацієнтів.
6. У деяких пацієнтів після введення метотрексату будуть відхилення у виведенні метотрексату або порушення функції нирок, які є значними, але менш серйозними, ніж аномалії, описані в таблиці нижче. Якщо виникає значна клінічна токсичність, рятувальну терапію фолінатами кальцію слід продовжувати ще протягом 24 годин (загалом 14 доз протягом 84 годин) на наступних курсах терапії. Можливість того, що пацієнт приймає інші лікарські засоби, що взаємодіють з метотрексатом (наприклад, препарати які можуть перешкоджати зв'язуванню метотрексату з сироватковим альбуміном або його виведенню) завжди слід враховувати, коли спостерігаються ненормальні лабораторні дослідження або клінічна токсичність.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ: НЕ ДАВАЙТЕ ІНТРАТЕКАЛЬНІ КАЛЬЦІЄВУ ФОЛІНАТУ.
ВКАЗІВКИ ДОЗУВАННЯ КОЛЬЦІЮ ФОЛІНАТУ В РОЗДІЛІ ТЕРАПІЇ ЗА "ВИКОРИСТАННЯМ ВИЩИХ ДОЗ" МЕТОТРЕКСАТУ
Інструкція по застосуванню:
Люди, які контактують з препаратами проти раку або працюють у районах, де ці ліки використовуються, можуть зазнати впливу цих агентів або повітряним шляхом, або шляхом прямого контакту із забрудненими предметами. Потенційний вплив на здоров'я можна зменшити, дотримуючись інституційних процедур, опублікованих керівних принципів та місцевих нормативних актів щодо приготування, введення, транспортування та утилізації небезпечних ліків. Не існує загальної згоди щодо того, що всі процедури, рекомендовані в керівництві, є необхідними та доцільними.
Порошок метотрексату для розчину для ін’єкцій:
Метотрексат 500 мг та метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій необхідно розчинити безпосередньо перед застосуванням, відповідно, з 10 мл та 20 мл води для ін’єкцій або фізіологічного розчину або 5% розчину декстрози, що не містить консервантів. Розчин з концентрацією 50 мг / мл, відновити флакон, що містить 1 г метотрексату, з 19,4 мл рідини.
Порошок для розчину для ін’єкцій метотрексату 50 мг слід розчинити безпосередньо перед використанням з водою для ін’єкцій, використовуючи 20 мл води.
Коли високі дози метотрексату вводяться шляхом внутрішньовенної інфузії, розведіть загальну дозу в 5% розчині декстрози.
Для інтратекального введення розчиніть до концентрації 1 мг / мл, використовуючи відповідний стерильний розчин, не містить консервантів, таких як фізіологічний розчин.
Розчин метотрексату
При необхідності розчин можна додатково розбавити безпосередньо перед застосуванням фізіологічним розчином або 5% розчином декстрози, що не містить консервантів.
Пляшки призначені тільки для одноразового використання.
Якщо утворився осад, розчин необхідно викинути.
Не вводьте метотрексат разом з іншими препаратами в тій же інфузії.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато метотрексату
У постмаркетинговому досвіді випадки передозування метотрексату зазвичай траплялися при пероральному та інтратекальному введенні, хоча повідомлялося про випадки передозування при внутрішньовенному та внутрішньом’язовому введенні.
У літературі є випадки передозування, в яких для прискорення кліренсу метотрексату застосовували внутрішньовенне та внутрішньотекальне лікування карбоксипептидазою G2.
Припинити або зменшити дозу при перших ознаках виразки або кровотечі, діареї або вираженої депресії системи кровотворення.
Симптоми передозування інтратекального метотрексату зазвичай неврологічні, включаючи головний біль, нудоту та блювоту, судоми або судоми та гостру токсичну енцефалопатію. У деяких випадках не повідомлялося про симптоми.
Повідомлялося про випадки смерті від передозування, що вводиться інтратекально. У цих випадках також повідомлялося про грижу мозочка, пов’язану з підвищенням внутрішньочерепного тиску та гострою токсичною енцефалопатією.
Фолінат кальцію призначений для зменшення токсичності та протидії наслідкам передозування метотрексату, що вводиться ненавмисно. Введення фоліната кальцію слід розпочати якомога швидше. Зі збільшенням інтервалу між введенням метотрексату та початком лікування фолінатом кальцію його активність у протидії токсичності зменшується.
Фолінат кальцію, специфічний антидот метотрексату, дозволяє нейтралізувати токсичну дію антиметаболіту на кровотворну систему та слизові оболонки травної системи. У ролі протиотрути фолінат кальцію використовується в різних дозах залежно від ефекту, що має бути досягнутий.У разі випадкового передозування рекомендується фолінат кальцію для внутрішньовенної інфузії (до 100 мг протягом 12 годин) для досягнення конкурентного ефекту. ; для отримання метаболічного біохімічного ефекту фолінат кальцію рекомендується внутрішньом'язово (10-12 мг кожні 6 годин за 4 прийоми) або перорально (15 мг кожні 6 годин за 4 дози).
У разі випадкового введення протягом першої години фолінат кальцію слід вводити у дозах, рівних або більших, ніж дози метотрексату; введення фолінату кальцію в наступні періоди є менш ефективним. Контроль сироваткової концентрації метотрексату має важливе значення для визначення оптимальної дози та тривалості лікування фолінатом кальцію.
У разі сильного передозування може знадобитися зволоження та підлуження сечі для запобігання осадження метотрексату та / або його метаболітів у канальцях нирок. Не було показано, що ні гемодіаліз, ні перитонеальний діаліз покращують виведення метотрексату. Однак повідомлялося про ефективний кліренс метотрексату при застосуванні періодичного гемодіалізу з високодіапазонним діалізатором.
Випадкове інтратекальне передозування може вимагати інтенсивної системної підтримки, високих доз фолінату кальцію, лужного діурезу та швидкого дренування ліквору та вентрикулолюмбальної перфузії.
У разі випадкового проковтування / прийому надмірної дози метотрексату негайно повідомте лікаря або зверніться до найближчої лікарні.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування метотрексату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти метотрексату
Як і всі ліки, метотрексат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Для отримання інформації про побічні реакції, пов'язані з метотрексатом, див. Відповідні розділи.
Найпоширеніші побічні ефекти включають: виразковий стоматит, лейкопенію, нудоту та дискомфорт у животі. Іншими побічними ефектами, про які часто повідомляється, є: відчуття нездужання та надмірної втоми, озноб і лихоманка, запаморочення, менша опірність інфекціям.
Найперші ознаки токсичності зазвичай проявляються виразками слизової оболонки порожнини рота.
Тяжкість та частота гострих побічних ефектів, як правило, пов'язані з дозуванням та частотою введення.
Нижче наведені інші можливі побічні реакції, про які повідомлялося з метотрексатом органами системи та за частотою. В онкологічних умовах супутнє лікування та наявні захворювання ускладнюють приписування специфічної реакції на метотрексат. Див. Розділ 4.4 для конкретних посилань на довгострокові та медично важливі події, включаючи ті, що настали після лікування. дози (наприклад, токсичність для печінки).
Категорії частот визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100,
* виключно для ін'єкцій
Дотримання вказівок, що містяться в листівці, знижує ризик небажаних наслідків.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Про побічні ефекти також можна повідомляти безпосередньо через національну систему звітності "https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse". Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього ліки
Термін придатності та утримання
Порошок метотрексату для розчину для ін’єкцій: зберігати при температурі не вище 25 ° С. Захищати від світла та вологи.
Розчин для ін’єкцій метотрексату: зберігати при температурі від 15 ° C до 22 ° C. Захищати від світла.
Термін придатності: див. Термін придатності, надрукований на упаковці.
Попередження: не використовуйте ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Вказаний термін придатності відноситься до продукту в неушкодженій упаковці, правильно зберігається. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
ЗБЕРЕЖЕТЕ ЛІКАРСЬКИЙ ПРОДУКТ ДО ПОГЛЯДУ І ДОСТУПУ ДІТЕЙ.
НЕ РОБИТИ МЕТОТРЕКСАТУ, ЩО НЕ РОБИТЬСЯ, ЯКЩО ВИ ЗАВЕРШЕНІ ТА НАМІРИТЕ ЗАВЕРТИТИСЯ.
СКЛАД
Порошок метотрексату 50 мг для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 54,84 мг, що еквівалентно метотрексату 50 мг.
Допоміжні речовини: натрію хлорид, натрію гідроксид. Не містить консервантів.
Порошок метотрексату 500 мг для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 548,4 мг, що еквівалентно метотрексату 500 мг.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид. Не містить консервантів.
Метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 1,097 г, що еквівалентно метотрексату 1 г.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид. Не містить консервантів.
Метотрексат 50 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 50 мг у 2 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 54,84 мг, що еквівалентно метотрексату 50 мг.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Не містить консервантів.
Метотрексат 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 500 мг у 20 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 548,4 мг, що еквівалентно метотрексату 500 мг.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид, натрію хлорид, вода для ін’єкцій. Не містить консервантів.
Метотрексат 1 г / 10 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 1 г на 10 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 1,097 г, що еквівалентно метотрексату 1 г.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій. Не містить консервантів.
Метотрексат 5 г / 50 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 5 г у 50 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 5,484 г, еквівалентна 5 г метотрексату.
Допоміжні речовини: натрію гідроксид, вода для ін’єкцій. Не містить консервантів.
ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА І ЗМІСТ
Порошок метотрексату 50 мг для розчину для ін’єкцій:
1 флакон з 50 мг ліофілізованого порошку
Порошок метотрексату 500 мг для розчину для ін’єкцій:
1 флакон з 500 мг ліофілізованого порошку
Метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій:
1 флакон з 1 г ліофілізованого порошку
Метотрексат 50 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій:
1 флакон по 50 мг у 2 мл
Метотрексат 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій:
1 флакон 500 мг у 20 мл
Метотрексат 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій:
1 флакон 1 г у 10 мл
Метотрексат 5 г / 50 мл розчин для ін’єкцій:
1 флакон 5 г у 50 мл.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
МЕТОТРЕКСАТ ВИСОКОЇ ДОЗИРОВКИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Порошок метотрексату 50 мг для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 54,84 мг, що еквівалентно метотрексату 50 мг.
Порошок метотрексату 500 мг для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 548,4 мг, що еквівалентно метотрексату 500 мг.
Метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій:
Одна пляшка ліофілізованого порошку містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 1,097 г, що еквівалентно метотрексату 1 г.
Метотрексат 50 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 50 мг у 2 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 54,84 мг, що еквівалентно метотрексату 50 мг.
Метотрексат 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 500 мг у 20 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату мг 548,4 (еквівалентно метотрексату 500 мг).
Метотрексат 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій:
Флакон 1 г на 10 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 1,097 г, що еквівалентно метотрексату 1 г.
Метотрексат 5 г / 50 мл розчин для ін’єкцій:
Флакон 5 г у 50 мл містить:
Діюча речовина: натрієва сіль метотрексату 5,484 г, що еквівалентно метотрексату 5,0 г.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
- Порошок для розчину для ін’єкцій
- Розчин для ін’єкцій.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Метотрексат показаний для протипухлинної хіміотерапії таких форм: карцинома молочної залози, хоріокарцинома та подібні трофобластичні захворювання, гострий та підгострий лімфатичний та менінгеальний лейкоз, лімфосаркома, мікоз грибковий.
Клінічні дослідження показали, що він значно ефективніший при дитячому лейкозі, ніж при дорослому лейкозі. У деяких випадках гострого лейкозу це призвело до клінічного поліпшення та подовження часу виживання протягом періоду від кількох тижнів до 2 років. Гематологічна картина, отримана З аналізу крові та мазків кісткового мозку після введення метотрексату можна практично не відрізнятись від звичайного протягом різних періодів часу. Найкращі ефекти спостерігалися при гострих лейкозах, що характеризуються наявністю високозрілих форм у кістковому мозку та крові. Повідомлялося про сприятливі результати, отримані метотрексатом при хоріокарциномі.
Метотрексат особливо показаний при моно- або поліхіміотерапії для лікування: остеогенної саркоми, гострого лейкозу, бронхогенної карциноми, епідермоїдної карциноми голови та шиї.
04.2 Дозування та спосіб введення
Використовувані режими дозування значно варіюються від одного дослідника до іншого та залежно від характеру та тяжкості захворювання.Найостанніша література та досвід лікаря представляють деякі фактори, які можуть вплинути на вибір дози та тривалості терапії.
Протягом кількох років і для деяких неопластичних форм високі дози метотрексату в поєднанні з «рятувальним» фолінат кальцію використовувалися з хорошими результатами. Однак слід мати на увазі, що застосування схем високих доз для лікування неопластичних захворювань, відмінних від остеосаркоми, слід розглядати на експериментальній фазі, і терапевтична перевага цього підходу не встановлена. Високі дози слід застосовувати тільки кваліфікованим лікарям і в умовах стаціонару (бажано в онкологічних відділеннях).
'Порятунок »з фолінатом кальцію у високій дозі метотрексату.
Згідно з останніми придбаннями, для поліпшення терапевтичного індексу метотрексату фолінат кальцію використовується в послідовному антидотічному лікуванні («рятування» фолінатами кальцію). без реєстрації, одночасно, значного збільшення токсичності. "Спасіння" передбачає використання фолінату кальцію парентеральним шляхом на першій фазі, що відповідає антидотизму для конкуренції; перорально на другій фазі, на якій вступає в дію переважно біохімічно-метаболічний компонент. Дози та схеми «рятувальних» варіюються залежно від прийнятого підходу. Нижче наведено деякі вказівки щодо профілю переносимості терапії високими дозами метотрексату, асоційованого з «рятувальними» застосуваннями фолінату кальцію, та таблицю із рядками загальних вказівок щодо дозування фолінату кальцію на основі метотрексату сироваткові рівні Також доцільно звернутися до найновішої літератури.
ВКАЗІВКИ ДЛЯ ВИСОКОДОЗИРОВОЇ ТЕРАПІЇ МЕТОТРЕКСАТУ, ЗВ'ЯЗАНОГО З РЕАКЦІЄЮ З КАЛЬЦІЄВИМ ФОЛІНАТОМ
Введення метотрексату слід відкласти (до відновлення нормальних діапазонів зазначених нижче параметрів), якщо:
• кількість лейкоцитів менше 1500 / мікролітр
• кількість нейтрофілів менше 200 / мікролітр
• кількість тромбоцитів менше 75 000 / мікролітр
• рівень білірубіну в сироватці крові перевищує 1,2 мг / дл
• рівень SGPT вище 450 Од
• присутній мукозит (і поки процес загоєння не стане очевидним)
• спостерігається стійкий плевральний випіт; цей випіт необхідно відсмоктувати перед інфузією
Необхідно документально підтвердити належну функцію нирок:
Креатинін сироватки крові повинен бути нормальним, а кліренс креатиніну - вище 60 мл / хв. перед початком терапії.
Креатинін сироватки крові слід вимірювати перед кожним наступним курсом терапії. Якщо креатинін сироватки крові збільшився на 50% або більше від попереднього значення, слід оцінити кліренс креатиніну та переконатися, що він все ще вищий за 60 мл / хв (навіть якщо рівень креатиніну сироватки все ще в межах норми).
Пацієнти повинні бути добре зволоженими і оброблені гідрокарбонатом натрію для подщелачивания сечі.
Введіть 1000 мл / м2 рідини внутрішньовенно протягом 6 годин до початку інфузії метотрексату. Продовжуйте зволожувати пацієнта 125 мл / м2 / год (3 л / м2 / добу) під час інфузії метотрексату та протягом двох днів після інфузії.
Підлужте сечу для підтримки рН вище 7,0 під час інфузії метотрексату та терапії фолінатами кальцію. Цього можна досягти шляхом перорального введення бікарбонату натрію або внутрішньовенного введення в окремому розчині.
Вимірюйте креатинін сироватки крові та концентрацію метотрексату в сироватці крові через 24 години після початку інфузії метотрексату та принаймні один раз на день, поки рівень метотрексату не опуститься нижче 0,05 мкмоль.
У наведеній нижче таблиці наведені загальні вказівки щодо дозування фолінату кальцію на основі сироваткових рівнів метотрексату (див. Таблицю нижче).
У пацієнтів, у яких спостерігається затримка на ранній фазі елімінації метотрексату, частіше розвивається незворотна олігурична ниркова недостатність. На додаток до відповідної терапії фолінатами кальцію, цим пацієнтам потрібна постійна гідратація та лужне утворення сечі, а також ретельний моніторинг стану рідини та електролітів, доки рівень метотрексату в сироватці крові не знизиться нижче 0,05 мкмоль. І ниркова недостатність не вирішиться. При необхідності періодичний гемодіаліз цим діалізатором з високим потоком може бути корисним для цих пацієнтів.
У деяких пацієнтів після введення метотрексату будуть спостерігатися порушення у виведенні метотрексату або порушення функції нирок, які є значними, але менш серйозними, ніж аномалії, описані в таблиці нижче. значну клінічну токсичність, рятувальну терапію фолінатами кальцію слід продовжувати ще протягом 24 годин (загалом 14 доз протягом 84 годин) на наступних курсах терапії. Можливість того, що пацієнт приймає інші препарати, що взаємодіють з метотрексатом (напр. препарати, які можуть перешкоджати зв'язуванню метотрексату з альбуміном сироватки крові або його виведенню), слід завжди розглядати, коли спостерігаються ненормальні лабораторні тести або клінічна токсичність.
ПОПЕРЕДЖЕННЯ: НЕ ДАВАЙТЕ ІНТРАТЕКАЛЬНІ КАЛЬЦІЄВУ ФОЛІНАТУ.
ВКАЗІВКИ ДОЗУВАННЯ КОЛЬЦІЮ ФОЛІНАТУ В РОЗДІЛІ ТЕРАПІЇ ЗА "ВИКОРИСТАННЯМ ВИЩИХ ДОЗ" МЕТОТРЕКСАТУ
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
Метотрексат протипоказаний під час вагітності. Його застосування може спричинити тератогенні ефекти, загибель плода, ембріотоксичність та переривання вагітності. При лікуванні пухлинних захворювань його слід застосовувати лише в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик для плода.
Жінки дітородного віку не повинні розпочинати терапію метотрексатом до виключення вагітності; вони повинні бути повністю поінформовані про серйозні ризики для плода, якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом. Якщо будь -який з партнерів лікується метотрексатом, слід уникати вагітності. Оптимальний проміжок часу між партнерами, які припинили лікування метотрексатом, і настанням вагітності ще чітко не встановлено (див. Розділ «4.4»). Рекомендації щодо часових інтервалів, взяті з опублікованої літератури, становлять від 3 місяців до одного року.
Метотрексат міститься в грудному молоці людини. Метотрексат протипоказаний жінкам, які годують груддю, через його потенціал викликати серйозні побічні реакції у немовляти.
Найвище співвідношення концентрацій метотрексату в грудному молоці до плазми крові становило 0,08: 1.
Препарати метотрексату та розріджувачі, що містять консерванти, не слід використовувати для внутрішньотекального введення або для високих доз метотрексату.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Загальні
Метотрексат має потенціал викликати важкі токсичні реакції, зазвичай пов'язані з дозуванням.
Повідомлялося про смертельну токсичність через помилки у розрахунках внутрішньовенних та інтратекальних доз. Особливу увагу слід приділити розрахунку дози.
Через можливість серйозних токсичних реакцій (які можуть бути смертельними) метотрексат слід застосовувати лише у випадках раку з ризиком смерті.
Повідомлялося про випадки смерті при застосуванні метотрексату для лікування злоякісних новоутворень. Через можливість серйозних токсичних реакцій пацієнт повинен бути поінформований лікарем про ризики та перебувати під постійним наглядом лікаря.
Метотрексат протипоказаний під час вагітності. Його застосування може спричинити тератогенні ефекти, загибель плода, ембріотоксичність та переривання вагітності. При лікуванні пухлинних захворювань його слід застосовувати лише в тому випадку, якщо потенційна користь перевищує ризик для плода. Жінкам репродуктивного віку не слід розпочинати терапію метотрексатом до виключення вагітності; вони повинні бути повністю поінформовані про серйозні ризики для плода, якщо вагітність настає під час лікування метотрексатом. Якщо будь -який з партнерів лікується метотрексатом, слід уникати вагітності. Оптимальний проміжок часу між партнерами, які припинили лікування метотрексатом, і настанням вагітності ще чітко не встановлено (див. 4.3). Рекомендації щодо часових інтервалів, взяті з опублікованої літератури, становлять від 3 місяців до одного року. Особливої уваги вимагає застосування високих доз метотрексату, рекомендованих для лікування остеосаркоми. Метотрексат може спричинити пошкодження нирок, що може призвести до гострої ниркової недостатності. Рекомендується приділяти надзвичайну увагу функції нирок, включаючи адекватну гідратацію, залуження сечі, дозування метотрексатемії та оцінку функції нирок.
Схеми застосування високих доз для інших злоякісних пухлин вважаються експериментальними, і терапевтична перевага не встановлена. Препарати метотрексату та розріджувачі, що містять консерванти, не слід використовувати для інтратекального введення або для високих доз метотрексату.
Лікар повинен бути добре поінформований про різні характеристики препарату та його клінічне застосування.
За пацієнтами, які проходять курс лікування метотрексатом, слід якомога швидше виявити та оцінити ознаки та симптоми можливих токсичних чи побічних ефектів. Для застосування метотрексату в хіміотерапії необхідний моніторинг перед початком лікування та періодичні гематологічні перевірки через можливий пригнічуючий вплив на функцію кровотворення, пов’язаний із застосуванням препарату. Це може статися раптово в будь-який час і навіть при низьких дозах.
Будь-яке різке падіння кількості клітин крові вказує на те, що введення препарату слід негайно припинити та розпочати відповідну терапію.Пацієнтам з раком та наявною аплазією кісткового мозку, лейкопенією, тромбоцитопенією або анемією препарат слід застосовувати з обережністю та лише за крайньої необхідності Метотрексат виводиться переважно нирками.Терапію метотрексатом у пацієнтів з нирковою недостатністю слід проводити з особливою обережністю та при знижених режимах дозування, оскільки порушення функції нирок зменшує виведення метотрексату. Його застосування за наявності порушень функції нирок може спричинити небезпечне підвищення рівня препарату в сироватці крові, а отже, подальше загострення наявних ниркових пошкоджень. Нирковий статус пацієнта слід визначати до та під час терапії метотрексатом, що проходить з великою обережністю, якщо буде виявлена тяжка ниркова недостатність. У цьому випадку слід зменшити дозування або припинити прийом препарату до покращення функції нирок.
Метотрексат викликає гепатотоксичність, фіброз печінки та цироз печінки, але зазвичай після тривалого застосування.
Часто спостерігалося різке збільшення ферментів печінки; вони, як правило, минущі та безсимптомні, а також не передбачають подальшого захворювання печінки. Біопсія печінки після тривалого застосування часто показує гістологічні зміни, повідомлялося про фіброз та цироз.
Час кровотечі, час згортання крові та визначення групи крові слід проводити перед переливанням чи операцією.
Після всмоктування метотрексат частково зв’язується з сироватковим альбуміном, і його токсичність може бути підвищена після витіснення, спричиненого деякими препаратами, такими як саліцилати, сульфаніламіди, дифенілгіддантоїн та різними антибактеріальними засобами, такими як тетрацикліни, хлорамфенікол та паракислота. -Амінобензой . Ці препарати, особливо саліцилати та сульфаніламіди, будь то антибактеріальні, гіпоглікемічні чи сечогінні, не слід призначати одночасно з метотрексатом, поки не буде встановлено важливість та важливість цих клінічних даних. Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть змінити відповідь на метотрексат її повна нейтралізація.
Виведення метотрексату з «третього простору» (наприклад, плеврального випоту або асциту) відбувається повільно, що призводить до подовження термінального періоду напіввиведення з плазми та несподіваної токсичності. Пацієнтам із значним накопиченням рідини в третьому просторі доцільно відсмоктувати випіт перед початком лікування метотрексатом та контролювати рівень у плазмі крові.
Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю при наявності інфекцій, виразкової хвороби, виразкового коліту, ослаблення організму та у дуже молодих або дуже літніх пацієнтів. Діарея та виразковий стоматит вимагають припинення лікування, інакше можливий геморагічний ентерит та смерть після перфорації кишечника.
Якщо під час терапії виникає важка лейкопенія, може виникнути бактеріальна інфекція; у цьому випадку доцільно припинити застосування препарату та розпочати адекватну антибіотикотерапію. При сильному пригніченні активності кісткового мозку потрібне переливання крові або тромбоцитів.
Як і інші цитотоксичні препарати, метотрексат може викликати «синдром лізису пухлини» у пацієнтів з швидко зростаючими пухлинами. Відповідні загальні та фармакологічні допоміжні заходи можуть запобігти або послабити це ускладнення.
Повідомлялося про несподівано серйозне (іноді смертельне) пригнічення активності кісткового мозку, апластичну анемію та шлунково -кишкову токсичність при одночасному застосуванні метотрексату (зазвичай у високих дозах) та НПЗЗ.
Інфекційне метотрексатом захворювання легенів, включаючи гостру або хронічну інтерстиціальну інтерстиціальну пневмонію, може виникнути в будь-який час під час терапії; повідомлялося про низькі дози. Це не завжди є оборотним, і повідомлялося про летальні наслідки. Легеневі симптоми (особливо сухий, непродуктивний кашель) можуть вимагати припинення лікування та ретельного обстеження.
Було виявлено, що метотрексат може надавати імуносупресивну дію; цей ефект слід враховувати при оцінці застосування препарату, коли імунологічна відповідь у пацієнта може бути важливою або важливою.
Пацієнти, які приймають метотрексат, повинні перебувати під ретельним наглядом. Метотрексат може викликати сильну токсичність. У будь -якому випадку, коли метотрексат використовується в хіміотерапії, лікар повинен оцінити необхідність і корисність препарату щодо ризику токсичних ефектів або побічних ефектів. Токсичні ефекти можуть бути пов'язані, за частотою та тяжкістю, з дозою або до частоти введення, але токсичність спостерігалася у всіх дозах і може виникнути в будь -який час під час лікування. Більшість побічних реакцій є оборотними, якщо діагностувати їх на ранній стадії. Коли такі реакції виникають, дозу слід зменшити або припинити введення препарату. відповідне лікування (див. Передозування). При необхідності таке лікування може включати застосування фолінату кальцію та / або періодичний гемодіаліз з високодифлюкторним діалізатором. необхідності введення препарату і з підвищеною увагою до можливості рецидив токсичності жовчі.
Слід мати на увазі, що під час терапії високими дозами метотрексату важливо забезпечити діурез щонайменше 2 літри за 24 години та рН сечі не менше 6,5.
Метотрексат може спричинити важку депресію гемопоетичної тканини, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функцій кісткового мозку та попередньою або супутньою радіотерапією широкого поля. Слід ретельно контролювати всіх пацієнтів, які проходять терапію метотрексатом, і слід зазначити, що такі симптоми є проявами його токсичності: виразка шлунково -кишкового тракту та кровотеча, включаючи стоматит, депресію кісткового мозку, що переважно впливає на елементи білого ряду, та алопецію. Як правило, у кожної людини токсичність безпосередньо залежить від дози.
У пацієнтів, які отримують низькі дози метотрексату, можуть виникнути злоякісні лімфоми, які можуть припинитися після припинення лікування метотрексатом, а отже, може не вимагати цитотоксичного лікування. Спочатку припиніть застосування метотрексату, і якщо лімфома не регресує, призначте відповідне лікування.
Метотрексат, призначений одночасно з променевою терапією, може збільшити ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.
Метотрексат слід вводити під особистим і ретельним наглядом лікаря, який не повинен призначати пацієнту за один раз кількість, більшу за дозу, необхідну протягом 6-7 днів терапії. Щотижня необхідно проводити повний аналіз крові. Дозу слід припинити або зменшити дозування одразу після появи перших ознак виразки, крововиливу, діареї або значної депресії.
Метотрексат, як і більшість протипухлинних та імуносупресивних препаратів, виявив канцерогенні властивості у тварин за певних умов експерименту. Метотрексат слід застосовувати тільки лікарям, які мають досвід роботи з антиметаболітами.
Пацієнтів слід поінформувати про потенційні ризики та переваги застосування метотрексату (включаючи початкові симптоми та ознаки токсичності), необхідність швидкої консультації з лікарем, якщо це необхідно, та необхідність ретельного спостереження, включаючи медичні тести. Лабораторія для контролю за токсичність Ризики впливу на репродуктивну функціональність слід обговорювати з пацієнтами, як жінок, так і чоловіків, які проходять лікування метотрексатом.
Стани дефіциту фолатів можуть збільшити токсичність метотрексату.
Переносимість
Шлунково -кишкова система
У разі виникнення блювоти, діареї, стоматиту, що призводить до зневоднення, застосування метотрексату слід припинити до зникнення симптомів.
Кровотворна система
Метотрексат може пригнічувати кровотворення і викликати анемію, апластичну анемію, панцитопенію, лейкопенію, нейтропенію та / або тромбоцитопенію. Метотрексат слід застосовувати з обережністю, особливо пацієнтам зі злоякісними захворюваннями та наявною гемопоетичною недостатністю. перевищує ризик важкої мієлосупресії.
Печінкова система
Метотрексат викликає гострий гепатит та хронічну гепатотоксичність (фіброз та цероз). Хронічна токсичність є потенційно смертельною і зазвичай виникає після тривалого застосування (зазвичай 2 роки або більше) та після загальної сукупної дози щонайменше 1,5 грама. У дослідженнях, проведених на пацієнтах з псоріазом , гепатотоксичність, здається, є функцією загальної сукупної дози і, схоже, збільшується через алкоголізм, ожиріння, діабет та літній вік. Тимчасові порушення показників печінки часто спостерігаються після введення метотрексату і зазвичай не є підставою для зміни лікування. Стійкі аномалії печінки та / або зниження рівня альбуміну в сироватці крові можуть свідчити про тяжку печінкову токсичність.
Якщо результати біопсії печінки показують незначні зміни (за шкалою Ренігка I, II, IIIa), терапію метотрексатом можна продовжити шляхом спостереження за пацієнтом відповідно до вищезазначених рекомендацій. Терапію метотрексатом слід припинити у всіх пацієнтів, у яких спостерігаються стійкі порушення функціональних показників печінки та відмовляються проходити біопсію печінки, а також у всіх пацієнтів, у яких біопсія печінки демонструє помірні або важкі зміни (за шкалою Ренігка IIIb або IV).
Імунологічні стани
Метотрексат слід застосовувати з особливою обережністю при наявності активних інфекцій і, як правило, протипоказаний пацієнтам з явними або лабораторно підтвердженими синдромами імунодефіциту.
Імунізація
Імунізація може бути неефективною під час лікування метотрексатом. Імунізація вакцинами проти живих вірусів, як правило, не рекомендується. У пацієнтів, які отримували метотрексат, повідомлялося про випадки розповсюдження вакцини після імунізації вірусом віспи.
Інфекції
Може виникнути пневмонія (що в деяких випадках може призвести до дихальної недостатності). При лікуванні метотрексатом можуть виникнути небезпечні для життя опортуністичні інфекції, особливо пневмонія Pneumocystis carinii. Коли у пацієнта є легеневі симптоми, завжди слід враховувати можливість пневмонії Penumocystis carinii.
Нервова система
Повідомлялося про випадки лейкоенцефалопатії після внутрішньовенного введення метотрексату у пацієнтів, які зазнали черепно -мозкового опромінення. Повідомлялося про важку нейротоксичність, що часто виявляється у вигляді вогнищевих або генералізованих судом, з несподівано збільшеною частотою у педіатричних пацієнтів з гострим лімфобластним лейкозом, які отримували проміжні дози метотрексату, що вводиться внутрішньовенно (1 г / м2). У пацієнтів з симптомами мікроангіопатична лейкоенцефалопатія та / або кальцифікати зазвичай спостерігалися у дослідженнях із застосуванням методів діагностичної візуалізації. Повідомлялося також про хронічну лейкоенцефалопатію у пацієнтів, які неодноразово отримували високі дози метотрексату з фолінатами кальцію, навіть без опромінення черепа. Були також випадки лейкоенцефалопатії у пацієнтів, які отримували пероральний метотрексат. Відміна метотрексату не завжди призводить до повного одужання.
Тимчасовий гострий неврологічний синдром спостерігався у пацієнтів, які отримували схеми з високими дозами. Прояви цього неврологічного синдрому можуть включати поведінкові аномалії, вогнищеві сенсорно-моторні ознаки, включаючи минущу сліпоту та аномальні рефлекси. Точна причина невідома.
Після внутрішньотекального застосування метотрексату токсичність, що може виникнути в центральній нервовій системі, можна класифікувати таким чином: гострий хімічний арахноїдит, що проявляється такими симптомами, як головний біль, біль у спині, скутість шиї та лихоманка; підгостра мієлопатія, що характеризується, наприклад, парапарезом / параплегією, пов’язаною з ураження одного або декількох спинномозкових корінців; хронічна лейкоенцефалопатія, що проявляється, наприклад, сплутаністю свідомості, дратівливістю, сонливістю, атаксією, деменцією, судомами та комою. Центральна нервова система може бути прогресуючою і навіть смертельною. Після інтратекального введення метотрексату слід контролювати ознаки нейротоксичності (роздратування менінгеальних оболонок, постійний або тимчасовий парез, енцефалопатія).
Внутрішньовенне та внутрішньовенне введення метотрексату може спричинити гострий енцефаліт та гостру енцефалопатію зі смертельним результатом.
Були повідомлення про пацієнтів з перивентрикулярною лімфомою центральної нервової системи, у яких розвинулася грижа мозку при інтратекальному введенні метотрексату.
Дихальна система
Легеневі ознаки та симптоми, наприклад сухий непродуктивний кашель, лихоманка, кашель, біль у грудях, задишка, гіпоксемія та рентгенівський інфільтрат грудної клітки або неспецифічна пневмонія, що виникають під час лікування метотрексатом, можуть свідчити про потенційно небезпечну травму та потребувати припинення лікування та ретельне спостереження. Ураження легенів можуть виникнути при будь -якій дозі. Необхідно виключити інфекцію (включаючи пневмонію).
Тести на легеневу функцію можуть бути корисними при підозрі на захворювання легенів, особливо якщо є вихідні дані.
Сечовидільна система
Метотрексат може спричинити пошкодження нирок, що може призвести до гострої ниркової недостатності. Рекомендується приділяти надзвичайну увагу функції нирок, включаючи адекватну гідратацію, залуження сечі, дозування метотрексатемії та оцінку функції нирок.
Шкіра
Після одноразової або багаторазової дози метотрексату повідомлялося про серйозні, іноді смертельні шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла) та мультиформна еритема.
Реакції виникали протягом кількох днів після перорального, внутрішньом’язового, внутрішньовенного або внутрішньотекального введення метотрексату. Повідомлялося про одужання після припинення лікування.
Лабораторні дослідження
Загальні
Для належної клінічної оцінки пацієнтів, які проходитимуть або проходитимуть терапію метотрексатом, слід провести наступні лабораторні дослідження: повний аналіз крові з кількістю тромбоцитів, гематокрит, аналіз сечі, тест на функцію нирок та функціональний тест печінки. Крім того, слід зробити рентген грудної клітки.Метою цих тестів є встановлення наявності будь -яких дисфункцій, і їх необхідно проводити до, під час та в кінці терапії. Можливе також більш часте спостереження на початку терапії або при зміні дози, або в періоди підвищеного ризику високого рівня метотрексату в крові (наприклад, зневоднення). Повний аналіз крові слід проводити щодня протягом першого місяця після цього 3 рази на тиждень. Під час тривалої терапії або у високих дозах може бути корисним або важливим проведення біопсії печінки або біопсії кісткового мозку.
Тест на легеневу функцію
Тести на легеневу функцію можуть бути корисними при підозрі на захворювання легенів, особливо якщо є вихідні дані
Рівні метотрексату в сироватці крові
Моніторинг сироваткових рівнів метотрексату може значно зменшити його токсичність та смертність. Пацієнти з наведеними нижче станами схильні до розвитку високих або тривалих рівнів метотрексату і отримують користь від періодичного моніторингу рівня: плевральний випіт, асцит, закупорка шлунково -кишкового тракту, попередня терапія цисплатином, зневоднення, ацидурія, порушення функції нирок.
Деякі пацієнти можуть мати тривалий кліренс метотрексату за відсутності цих характеристик. Важливо, щоб пацієнти були виявлені протягом 48 годин, оскільки токсичність метотрексату може бути незворотною, якщо виведення фолінату кальцію затримується більше ніж на 42-48 годин.
Метод моніторингу концентрацій метотрексату змінюється від центру до центру.
Моніторинг концентрацій метотрексату повинен включати визначення рівнів метотрексату через 24, 48 або 72 години та оцінку швидкості зниження концентрації метотрексату (або визначення, як довго продовжувати порятунок із застосуванням фоліната кальцію).
Застосування у пацієнтів літнього віку:
Через порушення функції печінки та нирок та зменшення запасів фолієвої кислоти у пацієнтів літнього віку слід розглянути можливість зменшення доз і ретельне спостереження за цими пацієнтами на предмет виявлення перших ознак токсичності.
Безпека та ефективність у педіатричних пацієнтів були встановлені лише для протиракової хіміотерапії. Повідомлялося про смертельну токсичність через помилки у розрахунках внутрішньовенних та інтратекальних доз. Особливу увагу слід приділити розрахункам дози.
Тому лікарський засіб, що містить натрій, не підходить для пацієнтів, які повинні дотримуватися дієти з низьким вмістом натрію.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Саліциліки, деякі сульфаніламіди, пара-аміно-бензойна кислота (PABA), фенілбутазон, дифенілгіддантоїн, тетрацикліни та хлорамфенікол можуть витісняти метотрексат від зв’язування з білками плазми.
Метотрексат частково зв'язується з сироватковим альбуміном, і токсичність може бути збільшена за рахунок витіснення, викликаного іншими сильно зв'язуючими препаратами з білками плазми, такими як саліцилати, фенілбутазон, фенітоїн та сульфаніламіди.
Оскільки метотрексат виводиться у незміненому вигляді через ниркову екскрецію після клубочкової фільтрації, активної канальцевої секреції, а також пасивної тубулярної реабсорбції, будь -який нефротоксичний препарат може зменшити ниркову екскрецію метотрексату. Тому під час лікування метотрексатом рекомендується не застосовувати ці препарати. Нирковий канальцевий транспорт метотрексату зменшується пробенецидом, тому застосування метотрексату з цим препаратом слід ретельно контролювати. Фенілбутазон у поєднанні з метотрексатом у деяких випадках викликав токсичність із гарячкою та виразкою шкіри, пригніченням кісткового мозку та смертю при септицемії. Механізм цієї дії потрійний: витіснення метотрексату від зв'язування з білками плазми, пригнічення ниркової канальцевої секреції та пригнічення кісткового мозку. Крім того, фенілбутазон також викликає пошкодження нирок, що може призвести до накопичення метотрексату.
Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) не слід призначати до або одночасно з терапією високими дозами метотрексату, такими як ті, що застосовуються при лікуванні остеосаркоми. Метотрексат з часом підвищує та подовжує сироватковий рівень метотрексату, що призводить до летальних наслідків через важку гематологічну та шлунково -кишкову токсичність (див. 4.4).
Метотрексат у поєднанні з лефлуномідом може збільшити ризик панцитопенії
Повідомлялося, що НПЗЗ та саліцилати зменшують канальцеву секрецію метотрексату на тваринній моделі та можуть посилювати його токсичність шляхом збільшення метотрексатемії. Тому слід бути обережним у разі одночасного прийому НПЗЗ або саліцилатів з меншими дозами метотрексату (див. 4.4).
При лікуванні пацієнтів з остеосаркомою слід бути обережним при призначенні високих доз метотрексату в поєднанні з потенційно нефротоксичним хіміотерапевтичним засобом (наприклад, цисплатином). Кліренс метотрексату зменшується цисплатином.
Пероральні антибіотики, такі як тетрацикліни, хлорамфенікол та антибіотики широкого спектра дії (невсмоктуючі), можуть зменшити кишкову абсорбцію метотрексату або перешкоджати ентерогепатичному кровообігу, пригнічуючи кишкову флору та пригнічуючи метаболізм препарату бактеріями.
Пеніциліни та сульфаніламіди можуть знижувати нирковий кліренс метотрексату; Як у низьких, так і у високих дозах спостерігалося підвищення сироваткової концентрації метотрексату з супутньою гематологічною та шлунково -кишковою токсичністю. Тому слід ретельно контролювати застосування метотрексату з пеніцилінами.
Потенційне збільшення гепатотоксичності, пов'язане з одночасним застосуванням метотрексату з іншими гепатотоксичними засобами, не оцінювалося. Однак у таких випадках повідомлялося про гепатотоксичність. Тому пацієнтів, які приймають метотрексат, які приймають інші потенційно гепатотоксичні препарати (наприклад, лефлуномід, азатіоприн, ретиноїди, сульфасалазин), слід ретельно контролювати на предмет можливого збільшення ризику гепатотоксичності.
Метотрексат може зменшити кліренс теофіліну; при одночасному застосуванні з метотрексатом слід контролювати рівень теофіліну.
Повідомлялося, що триметоприм / сульфаметоксазол у рідкісних випадках посилював пригнічення кісткового мозку у пацієнтів, які отримували метотрексат, можливо, через зниження канальцевої секреції та / або адитивний антифолічний ефект.
Метотрексат підвищує рівень меркаптопуринів у плазмі крові. Тому комбінація метотрексату та меркаптопурину може потребувати коригування дози.
Вітамінні препарати, що містять фолієву кислоту або її похідні, можуть зменшити реакцію на системно введений метотрексат, проте стани дефіциту фолієвої кислоти можуть збільшити токсичність метотрексату. Високі дози лейковорину можуть знизити ефективність метотрексату, що вводиться інтратекально.
Метотрексат, призначений одночасно з променевою терапією, може збільшити ризик некрозу м’яких тканин та остеонекрозу.
04.6 Вагітність та лактація
Див. Розділи 4.3 та 4.4.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Деякі ефекти, зазначені у розділі 4.8, такі як запаморочення та втома, можуть впливати на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Найпоширеніші побічні ефекти включають: виразковий стоматит, лейкопенію, нудоту та дискомфорт у животі. Іншими побічними ефектами, про які часто повідомляється, є: відчуття нездужання та надмірної втоми, озноб і лихоманка, запаморочення, менша опірність інфекціям. Тяжкість та частота гострих побічних ефектів, як правило, пов'язані з дозуванням та частотою введення.
Інші можливі побічні ефекти перераховані нижче. В онкологічній картині супутнє лікування та вже існуючий розлад ускладнюють приписування специфічної реакції на метотрексат.
Шкіра: еритематозна висипка, мультиформна еритема, токсичний епідермальний некроліз (синдром Лайєлла), синдром Стівенса-Джонсона, некроз шкіри, ексфоліативний дерматит, виразка шкіри, свербіж, кропив’янка, світлочутливість, зміни пігментації, алопеція, екхімоз, телеангіектазія, вугри, фурункульоз вузлики.
Порушення роботи лімфатичної системи та крові: пригнічення активності кісткового мозку, пригнічення гемопоезу, лейкопенія, панцитопенія, нейтропенія, тромбоцитопенія, агранулоцитоз, еозинофілія, анемія, гіпогаммаглобулінемія, крововиливи в різних локалізаціях, септицемія, апластична анемія, реверсивна лімфолінепатія (лімфорепроліферація реверсивна)
Порушення обміну речовин і харчування: цукровий діабет.
Травна система: панкреатит, ентерит, гінгівіт, фарингіт, стоматит, анорексія, нудота, блювота, діарея, гематемез, мелана, виразка шлунково -кишкового тракту та крововиливи, токсичність печінки, що призводить до гострої атрофії печінки, некрозу, жирової дегенерації, хронічного фіброзу або цирозу, гострого гепатиту, зниження сироватки рівень альбуміну, підвищення печінкових ферментів, печінкова недостатність.
Сечостатева система: важка нефропатія / ниркова недостатність, азотемія, цистит, гематурія, зміни в овогенезі або сперматогенезі, минуща олігоспермія, порушення менструального циклу, лейкорея, виділення з піхви, дизурія, безпліддя, аборт, вади розвитку плода, втрата лібідо, імпотенція, безпліддя.
Розлади нервової системи: головний біль, сонливість, затуманення зору, порушення мови, включаючи дизартрію та афазію, лейкоенцефалопатію (після перорального застосування), геміпарез, парез та судоми (лише після парентерального введення). Перебіг когнітивної дисфункції, зміни настрою, незвичайні відчуття голови, епізоди лейкоенцефалопатії / енцефалопатії (лише після парентерального введення) повідомлялося про схеми прийому низьких доз. -артеріальна катетеризація Після інтратекального введення були виявлені судоми, парези, підвищення тиску спинномозкової рідини.
Порушення імунної системи: анафілактоїдні реакції, гіпогаммаглобулінемія.
Серцево-судинна система: перикардит, перикардіальний випіт, гіпотензія та тромбоемболічні події (включаючи артеріальний тромбоз, тромбоз головного мозку, тромбоз глибоких вен, тромбоз вен сітківки ока, тромбофлебіт та легеневу емболію), васкуліт.
Інфекції та інвазії: Повідомлялося про випадки опортуністичних інфекцій, у тому числі смертельних, у пацієнтів, які отримували метотрексат при неопластичних та непухлинних захворюваннях. Найпоширенішою інфекцією була пневмонія, включаючи пневмонію Pneumocystis carinii. Інші зареєстровані інфекції включають нокардіоз, гістоплазмоз, криптококкоз, оперізувальний герпес, просто гепатит герпесу та простий герпес; смертельний сепсис, цитомегаловірусні інфекції, включаючи цитомегаловірусну пневмонію.
Психічні розлади: зміни настрою, минущі когнітивні порушення.
Очний апарат: кон’юнктивіт, важкі зміни зору невідомої етіології,
тимчасова сліпота / втрата зору, помутніння зору.
Доброякісні та злоякісні новоутворення (включаючи кістозні форми та поліпи): лімфоми, включаючи оборотні лімфоми, синдром лізису пухлини (тільки після парентерального введення).
Вагітність, перинатальний період та післяпологовий період: аномалії плоду, смерть плода, аборт.
Дихальна система: легеневий фіброз; інтерстиціальна пневмонія, включаючи летальні випадки, а іноді і хронічну обструктивну хворобу легень, альвеоліт, інтерстиціальний, фарингіт.
Інші побічні ефекти: артралгія / міалгія, метаболічні зміни, цукровий діабет, остеопороз, протеїнурія, синдром лізису пухлини, некроз м’яких тканин та остеонекроз, клітинна атипія різних тканин, хворобливі ерозії псоріатичних бляшок, стресові переломи. Також повідомлялося про анафілактоїдні реакції та раптову смерть.
04.9 Передозування
У постмаркетинговому досвіді випадки передозування метотрексату зазвичай траплялися при пероральному та інтратекальному введенні, хоча повідомлялося про випадки передозування при внутрішньовенному та внутрішньом’язовому введенні.
Симптоми передозування інтратекального метотрексату зазвичай неврологічні, включаючи головний біль, нудоту та блювоту, судоми або судоми та гостру токсичну енцефалопатію. У деяких випадках не повідомлялося про симптоми. Повідомлялося про випадки смерті від передозування, що вводиться інтратекально. У цих випадках також повідомлялося про грижу мозочка, пов’язану з підвищенням внутрішньочерепного тиску та гострою токсичною енцефалопатією.
У літературі відомі випадки передозування, в яких для прискорення кліренсу метотрексату застосовували внутрішньовенне та інтратекальне лікування карбоксипетидазою G2.
Припинити або зменшити дозу при перших ознаках виразки або кровотечі, діареї або вираженої депресії системи кровотворення.
Фолінат кальцію призначений для зменшення токсичності та протидії наслідкам ненавмисного введення метотрексату. Введення фоліната кальцію слід розпочати якомога швидше. Зі збільшенням інтервалу між введенням метотрексату та початком лікування фолінатом кальцію його активність у протидії токсичності зменшується.
Фолінат кальцію, специфічний антидот метотрексату, дозволяє нейтралізувати токсичну дію антиметаболіту на кровотворну систему та слизові оболонки травної системи. У ролі протиотрути фолінат кальцію використовується в різних дозах залежно від клінічного ефекту, який має бути досягнутий.У випадках випадкового передозування для досягнення конкурентного ефекту рекомендується внутрішньовенна інфузія кальцію фолінату (до 100 мг протягом 12 годин); для отримання метаболічного біохімічного ефекту фолінат кальцію рекомендується внутрішньом'язово (10-12 мг кожні 6 годин за 4 прийоми) або перорально (15 мг кожні 6 годин за 4 дози).
У разі випадкового введення протягом першої години фолінат кальцію слід вводити у дозах, рівних або більших, ніж дози метотрексату; введення фолінату кальцію в наступні періоди є менш ефективним. Контроль сироваткової концентрації метотрексату має важливе значення для визначення оптимальної дози та тривалості лікування фолінатом кальцію.
У разі сильного передозування може знадобитися зволоження та підлуження сечі для запобігання осадження метотрексату та / або його метаболітів у канальцях нирок. Не було показано, що ні гемодіаліз, ні перитонеальний діаліз покращують виведення метотрексату. Однак повідомлялося про ефективний кліренс метотрексату при застосуванні періодичного гемодіалізу з високодіапазонним діалізатором.
Випадкове інтратекальне передозування може вимагати інтенсивної системної підтримки, високих доз фолінату кальцію, лужного діурезу та швидкого дренажу ліквору та вентрикуло-люмбальної перфузії.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні
Код ATC: L01BA01
Метотрексат є конкурентним антагоністом фолієвої кислоти.Механізм дії метотрексату на молекулярному рівні потрійний: виснаження внутрішньоклітинної фолієвої кислоти шляхом інактивації дигідрофолікоредуктази; пряме пригнічення тимідилатосинтетази; інгібування фолат-залежних ферментів, що беруть участь у неосинтезі пуринів. Він міцно, але оборотно зв'язується з дигідрофолікоредуктазою, таким чином пригнічуючи ферментативне перетворення фолієвої кислоти в тетрагідрофолієву. Ця ферментативна зупинка призводить до виснаження відновлених фолієвих кислот, необхідних для перенесення одиниць моновуглецю в багатьох біохімічних реакціях, що включають біосинтез тимідилової кислоти ( нуклеотид, специфічний для ДНК) та інозинової кислоти -попередника пуринів, необхідних для синтезу як ДНК, так і РНК.Однак інгібування синтезу тимідилової кислоти є найважливішим механізмом цитотоксичності метотрексату. Тому метотрексат перешкоджає синтезу та репарації ДНК та реплікації клітин.
Механізм дії метотрексату тісно пов'язаний з клітинним циклом, що діє перш за все під час синтезу ДНК у S -фазі; насправді ті клітини, що швидко розмножуються з високою часткою росту (клітини в циклі), є найбільш чутливими до цитотоксичної дії метотрексату.
Активно проліферуючі тканини, такі як ракові клітини, клітини кісткового мозку, ембріональні клітини, слизова оболонка порожнини рота та кишечника та клітини сечового міхура, як правило, більш чутливі до цього ефекту, ніж метотрексат. Коли проліферація клітин у пухлинних тканинах більша, ніж у більшості нормальних тканин, метотрексат може порушити ріст пухлини, не завдаючи незворотних пошкоджень нормальним тканинам.
Метотрексат у високих дозах, а потім рятування від фолінату кальцію, використовується як частина лікування пацієнтів з неметастатичною остеосаркомою. Початкове обґрунтування терапії високими дозами метотрексату ґрунтувалося на селективному рятуванні. Фолінату кальцію, нормальних тканин. Більш Останні дані свідчать про те, що високі дози метотрексату також можуть подолати резистентність до метотрексату, спричинену порушенням механізмів активного транспорту, зниженням спорідненості дигідрофолатредуктази до метотрексату, підвищенням рівня дигідрофолатредуктази внаслідок «генної ампліфікації або зменшенням поліглутамації метотрексату. Поточний механізм дії невідомий.
Низькі дози метотрексату здатні зупиняти лейкозні мієлобласти S-фази протягом приблизно 20 годин, поки вони не активні на клітинах G1, G2 або М-фази. Більші дози метотрексату (> 30 мг / м2) зупиняють мієлобласти S-фази ніж 48 годин і уповільнюють проходження клітин від фази G2 до фази S.
Метотрексат також пригнічує синтез білка, оскільки відновлені фолати діють як кофактори для взаємоперетворення амінокислот гліцину в серин і гомоцистеїну в метіонін. Це може бути механізмом, який пояснює дію високих доз метотрексату в арешті клітин фази G1. Фолікоредуктаза є вторинною мішенню, коли концентрація внутрішньоклітинного метотрексату висока; в цих конкретних умовах тимідилатосинтетаза та неосинтез пуринів стають основною мішенню, і саме це хімічне ураження відповідає за негайний цитоліз.
Фактично, фолікоредуктаза являє собою "рецептор високої спорідненості" для метотрексату, тоді як ферменти, що беруть участь у біосинтезі пурину, і тимідилатосинтетаза поводяться як "рецептори з низькою спорідненістю".
05.2 Фармакокінетичні властивості
Після введення високих доз метотрексату від 50 до 200 мг / кг середні піки плазми, що варіюються між 0,14 мМ та 1 мМ, відповідно до дозозалежної тенденції, досягаються під час 6-годинної інфузії плазми, яка накладається на ту, що виявляється з "використання звичайних доз" має трифазну тенденцію з періодом напіввиведення в першій фазі близько 45 ", що відповідає фазі розподілу; період напіввиведення другої фази змінюється між 2 і 3 годинами і відповідає до ниркового кліренсу; період напіввиведення заключної фази становить 8-12 годин; подовження цієї фази являє собою комбінований ефект вивільнення з клітинних компартментів, з ентеропечінкового кровообігу та реабсорбції з ниркових канальців. пік крові припадає на 15-30 ". При внутрішньотекальному введенні лікарський засіб досить повільно виходить із спинномозкової рідини, а рівень у плазмі крові утримується в 2-3 рази довше, ніж після внутрішньовенного введення. Тому внутрішньотекальне введення може спричинити більшу токсичність, ніж парентеральне.
При дозах 30 мг / м2 або нижче метотрексат зазвичай добре всмоктується із середньою біодоступністю приблизно 60%. Поглинання доз вище 80 мг / м2 значно менше, ймовірно, через ефект насичення.
Зв’язування з білками плазми:
Від 50% до 70% введеного метотрексату оборотно зв'язується з білками плазми, головним чином з альбуміном. З іншого боку, в інтерстиціальних рідинах зв'язування з білками є низьким-від 0 до 17%. Зміни в картині білка сироватки крові впливають на кількість вільного (позаклітинного) метотрексату, а отже, на внутрішньоклітинне проникнення, а також на нирковий кліренс Багато препаратів, таких як саліцилати, сульфаніламіди, ПАБК, фенілбутазон тощо, конкурують за цю ланку.
Обсяги видимого розподілу, тканинна дифузія:
Після внутрішньовенного введення метотрексат швидко розподіляється в об’ємі, що дорівнює 18% маси тіла, що відповідає позаклітинному простору, а отже, в об’ємі, що дорівнює 76% маси тіла, що відповідає загальній воді організму. Рівень печінки з співвідношенням печінка / плазма 4 через 3 години та 8 після 24 годин внутрішньовенного введення 80 мг / м2. Препарат концентрується в жовчному міхурі до> 1000 разів більше плазмового рівня, виділяється з жовчю і, нарешті, частково реабсорбується слизовою оболонкою кишечника. Дифузія метотрексату в субарахноїдальних просторах, у плевральній та очеревинній порожнинах відбувається повільно і з характеристиками, подібними до пасивного транспорту. Якщо ці "треті простори" патологічно розширені, наприклад, у випадку асцитичного або плеврального випоту, вони можуть діяти як резерв і продовжувати зберігання метотрексату в плазмовому відділенні. Співвідношення концентрацій метотрексату в плазмі по відношенню до: молока, сліз, ліквору та слини становлять відповідно 20/1, 33/1, 300/1. Тканини, де метотрексат переважно локалізований, це: проксимальний канальчик нефрона, епітелій кишечника та гепатоцити. Механізм проникнення метотрексату в нормальні та неопластичні клітини активний, опосередкований мембранним носієм і, отже, з витратою енергії. Метотрексат конкурує зі зменшеним фолієвої кислоти для активного транспортування через клітинну мембрану за допомогою процесу, опосередкованого одним активним транспортером. При концентрації в сироватці крові більше 100 мкмоль пасивна дифузія стає основним шляхом, за допомогою якого вони можуть досягати ефективних внутрішньоклітинних концентрацій. Поглинання препарату мієлобластами у Здорові люди та лейкоз протікають з певною повільністю і проходять від 1 до 4 годин до встановлення рівноваги.В пухлинній тканині досягається вища концентрація метотрексату, ніж у здорових тканинах.
Кінетика проходження гематоенцефалічного бар'єру:
Гематоенцефалічний бар'єр запобігає проникненню системно введеного метотрексату в ЦНС. Терапевтично дозований метотрексат не проникає через гематоенцефалічний бар'єр при пероральному або парентеральному введенні. Високі концентрації метотрексату в спинномозковій рідині можна отримати за допомогою інтратекального введення. Співвідношення ліквору до плазми крові. концентрації 0,02 - 0,05. У високих дозах метотрексату 50 мг / кг концентрація ліквору досягає 7 х 10-6 М / л (після 6 годин інфузії), тоді як для доз, рівних 100 мг / кг, це 3 х 10 -6 М / л. Після внутрішньотекального введення метотрексату лікарський засіб повільно виходить з цього відділу, щоб перейти в циркуляцію відповідно до бімодальної кінетики: два періоди напіврозпаду a та b відповідно становлять 1,7 та 6,6 години. Другий період напіврозпаду b подовжується до 7,3 годин при одночасному введенні ацетазоламіду, до 7,7 годин при введенні пробенеку id (2500 мг) або через 7,9 години за наявності внутрішньочерепної гіпертензії.
Шлях та кінетика елімінації:
Метотрексат виводиться із сечею, калом та жовчю; Кліренс метотрексату з плазми становить приблизно 110 мг / хв / м2, з яких більше 90% пов'язано з порушенням функції нирок (при порушенні функції нирок). Приблизно 43% введеної дози з’являється у сечі протягом першої години. Майже половина внутрішньовенно введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 6 годин після введення; цей відсоток зростає до 90% протягом 24 годин та до 95% протягом 30 годин. Виведення препарату нирками, а також шляхом фільтрації клубочкової клітини відбувається переважно шляхом активного канальцевий секрет. Менше 2% дози, що вводиться внутрішньовенно. він виділяється з фекаліями. Затримка кліренсу препарату може виникнути за наявності «резервів третього простору», наприклад, у разі великих плевральних або очеревинних випотів.
Виведення нирками є основним шляхом виведення, залежить від дози та шляху введення. При внутрішньовенному введенні 80-90% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді протягом 24 годин. Існує обмежена жовчна екскреція, яка становить приблизно 10% або менше введеної дози. Було висунуто гіпотезу про ентерогепатичну циркуляцію метотрексату.
Ниркова екскреція відбувається шляхом клубочкової фільтрації та активної канальцевої секреції. Порушення функції нирок, а також одночасне застосування таких препаратів, як слабкі органічні кислоти, які також зазнають канальцевої секреції, може помітно підвищити сироватковий рівень метотрексату. Відмінна кореляція між кліренсом метотрексату та повідомлялося про кліренс ендогенного креатиніну. Швидкість кліренсу метотрексату сильно коливається і зазвичай зменшується при застосуванні високих доз. Затримка кліренсу ліків була визначена як один з основних факторів, що відповідають за токсичність метотрексату. Було висунуто гіпотезу, що токсичність метотрексату для нормальних тканин більшою мірою залежить від тривалості впливу препарату, ніж від максимальних досягнутих рівнів. простору або інших причин, концентрація метотрексату в сироватці крові може залишатися підвищеною протягом тривалого періоду часу.
Потенційна токсичність схем застосування високих доз або уповільнена екскреція зменшується при введенні фолінату кальцію під час заключної фази виведення метотрексату з плазми.
Обмін речовин:
Після всмоктування метотрексат шляхом внутрішньоклітинного та печінкового метаболізму перетворюється на форми поліглутамату, які потім можуть перетворюватися назад у метотрексат за допомогою гідролази. Ці поліглутамати діють як інгібітори дигідрофолатредуктази та тимідилатсинтетази. Невелика кількість поліглутамату метотрексату може залишатися в тканинах протягом тривалого періоду. Затримка та тривала фармакологічна дія цих активних метаболітів різна для різних типів клітин, тканин та пухлин. Невелика кількість перетворення в 7-гідроксиметотрексат може відбутися при загальнопризначених дозах. Накопичення цього метаболіту може стати значним при високих дозах, що використовуються для остеогенної саркоми.Ростворимость 7-гидроксиметотрексата у воді в 3-5 разів нижча, ніж метотрексату.
Приблизно 6% введеної дози внутрішньовенно і 35% дози, що вводиться перорально, метаболізується до 7-гідрокси-метотрексату в ентерогепатичному кровообігу під дією альдегід-оксидази та до 2,4 діаміно-N10-метилптероєвої кислоти (DAMPA) під дією бактеріальної флори кишечника . Ці метаболіти були виділені та ідентифіковані у плазмі та сечі пацієнтів, тоді як похідні поліглутамату метотрексату були виявлені у печінці. 7-гідрокси-метотрексат був би відповідальним за нефротоксичність препарату, що використовується у високих дозах, через його погану розчинність у воді.
Період напіввиведення: кінцевий період напіввиведення метотрексату становить приблизно 3-10 годин для пацієнтів, які отримують лікування ревматоїдного артриту або низьку дозу раку (менше 30 мг / м2). Для пацієнтів, які отримують високі дози метотрексату, кінцевий період напіввиведення становить 8–15 годин.
05.3 Дані доклінічної безпеки
LD50 у мишей становив 94 ± 9 мг / кг для внутрішньовенного введення; натомість при пероральному застосуванні це становило 180 ± 45 мг / кг. У щурів рівень LD50 коливався від 6 до 25 мг / кг для внутрішньовенного введення.
Якщо метотрексат вводити щурам з 14 по 18 день вагітності, це може спричинити: втрату ваги матері, розсмоктування, аборт або гіпотрофію плоду. Препарат може викликати переривання вагітності у різних видів тварин, таких як: миші, щури, кролики. Анорексія, водяниста діарея та вагінальна кровотеча іноді спостерігалися у тварин, які отримували препарат у повторних дозах вище 0,5 мг / кг, тоді як при одноразових дозах 1,6 мг / кг таких ефектів не виявлено. Метотрексат, як і більшість протипухлинних та імуносупресивних препаратів, виявив канцерогенні властивості у тварин за певних умов експерименту.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг порошку для розчину для ін’єкцій:
Хлорид натрію, гідроксид натрію. Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг порошку для розчину для ін’єкцій:
Їдкий натр. Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 1 г порошку для розчину для ін’єкцій:
Їдкий натр. Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 50 мг / 2 мл розчину для ін’єкцій:
Гідроксид натрію, хлорид натрію, вода для ін’єкцій.
Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій:
Гідроксид натрію, хлорид натрію, вода для ін’єкцій.
Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій:
Гідроксид натрію, вода для ін’єкцій.
Не містить консервантів.
МЕТОТРЕКСАТ 5 г / 50 м1 розчин для ін’єкцій:
Гідроксид натрію, вода для ін’єкцій.
Не містить консервантів.
06.2 Несумісність
Метотрексат сумісний з: декстрозою в лактаті Рінгера, декстрозою в Рінгері, декстрозою в хлориді натрію, декстрозою у воді, лактатом Рінгера, хлоридом натрію.
Метотрексат не слід вводити разом з іншими препаратами в тій же інфузії.
06.3 Строк дії
Порошок для розчину для ін’єкцій: 3 роки.
Розчин для ін’єкцій: 2 роки.
Термін придатності відноситься до продукту в недоторканій упаковці, правильно зберігається.
06.4 Особливі умови зберігання
Порошок метотрексату для розчину для ін’єкцій: зберігати при температурі не вище 25 ° С.
Захищати від світла та вологи.
Продукт слід використовувати відразу після розчинення; будь -який невикористаний розчин необхідно викинути.
Розчин для ін’єкцій метотрексату: зберігати при температурі від 15 ° C до 22 ° C. Захищати від світла.
Продукт не можна використовувати повторно після першого вилучення; будь -який невикористаний розчин необхідно викинути.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Порошок метотрексату для розчину для ін’єкцій:
Скляна пляшка типу I або III - гумова пробка для ліофілізату з алюмінієвим ущільнювачем.
- флакон 50 мг
- флакон 500 мг
- пляшка 1 г
Розчин для ін’єкцій метотрексату:
Скляна пляшка типу I
Гумовий ковпачок з алюмінієвим ущільнювачем.
- флакон 50 мг / 2 мл
- флакон 500 мг / 20 мл
- флакон 1 г / 10 мл
- флакон 5 г / 50 мл
06.6 Інструкції з використання та поводження
Використовуйте кожну пляшку лише один раз.
Якщо утворився осад, розчин необхідно викинути.
Не вводьте метотрексат разом з іншими препаратами в тій же інфузії.
Люди, які контактують з препаратами проти раку або працюють у районах, де ці ліки використовуються, можуть зазнати впливу цих агентів або повітряним шляхом, або шляхом прямого контакту із забрудненими предметами. Потенційний вплив на здоров'я можна зменшити, дотримуючись інституційних процедур, опублікованих керівних принципів та місцевих нормативних актів щодо приготування, введення, транспортування та утилізації небезпечних ліків. Не існує загальної згоди щодо того, що всі процедури, рекомендовані в керівництві, є необхідними та доцільними
Порошок метотрексату для розчину для ін’єкцій:
Метотрексат 500 мг і метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій слід розчинити безпосередньо перед застосуванням з 10 мл та 20 мл води для ін’єкцій або 5% фізіологічним розчином або розчином декстрози відповідно, що не містить консервантів. Отримати розчин з концентрацією 50 мг / мл, розчинити флакон, що містить 1 г метотрексату, з 19,4 мл рідини.
Порошок для розчину для ін’єкцій метотрексату 50 мг слід розчинити безпосередньо перед використанням з водою для ін’єкцій, використовуючи 20 мл води.
Коли високі дози метотрексату вводяться шляхом внутрішньовенної інфузії, розведіть загальну дозу в 5% розчині декстрози.
Для інтратекального введення розчиніть до концентрації 1 мг / мл, використовуючи відповідний стерильний розчин, не містить консервантів, таких як фізіологічний розчин.
Розчин для ін’єкцій метотрексату
При необхідності розчин можна додатково розбавити безпосередньо перед застосуванням фізіологічним розчином або 5% розчином декстрози, що не містить консервантів.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
WYETH LEDERLES.p.A.
Через мережу Nettunense, 90
04011 Aprilia (LT)
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Порошок метотрексату 50 мг для розчину для ін’єкцій - A.I.C. No 019888041
Порошок метотрексату 500 мг для розчину для ін’єкцій - A.I.C. No 019888054
Метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій - A.I.C. No 019888104
Метотрексат 50 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій - A.I.C. № 019888080
Метотрексат 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій - A.I.C. No 019888092
Метотрексат 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій - A.I.C. No 019888066
Метотрексат 5 г / 50 мл розчин для ін’єкцій - A.I.C. No 019888078
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Порошок метотрексату 50 мг для розчину для ін’єкцій - вересень 1963 р. / Червень 2005 р
Порошок метотрексату 500 мг для розчинення. для ін’єкцій: вересень 1984 р. / червень 2005 р
Метотрексат 1 г порошку для розчину для ін’єкцій: квітень 2000 р. / Червень 2005 р
Метотрексат 50 мг / 2 мл розчин для ін’єкцій: квітень 2000 р. / Червень 2005 р
Метотрексат 500 мг / 20 мл розчин для ін’єкцій: квітень 2000 р. / Червень 2005 р
Метотрексат 1 г / 10 мл розчину для ін’єкцій: квітень 2000 р. / Червень 2005 р
Метотрексат 5 г / 50 мл розчин для ін’єкцій: квітень 2000 р. / Червень 2005 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Березень 2009 року
