На даний момент епідеміологічні дані говорять про те, що: SARS-CoV-2 присутній у більш ніж 200 країнах світу, приблизно 113 мільйонів людей захворіли на COVID-19 у всьому світі (лютий 2021 р.), А з них 2,5 млн. помер.
SARS-CoV-2-це вірус, який вражає переважно дихальні шляхи, викликаючи такі симптоми, як кашель, застуда, лихоманка і, у важких випадках, утруднене дихання; іноді, однак, він також може викликати системне запалення, викликаючи сепсис, серцеву недостатність та поліорганну дисфункцію.
Інфекція SARS-CoV-2 особливо небезпечна для осіб старше 60 років, для людей з хронічними захворюваннями (наприклад: цукровий діабет, ішемічна хвороба серця) та для людей, які перебувають на терапії препаратами, що пригнічують імунну систему (наприклад: хіміотерапія, імунодепресанти).
Ця стаття має на меті проаналізувати структуру, геном та білки SARS-CoV-2 та надати фундаментальну інформацію, пов’язану з патогенезом вірусу.
Для отримання додаткової інформації: SARS-CoV-2: Як розпізнати перші симптоми та що робити , SARS-CoV-2-це позитивний одноланцюговий вірус РНК з перикапсидом (або конверт).
Перикапсид - це свого роду оболонка, розміщена навколо капсида деяких вірусів; він складається з фосфоліпідів та глікопротеїнів.
SARS-CoV-2 має геном з 29 881 азотистих основ, кодує 9860 амінокислот.
Цей геном поділяється на гени структурних білків та гени неструктурних білків.
Структурні білкові гени кодують білок шипа (скорочено S), перикапсидний білок (скорочено E, від оболонки), мембранний білок (скорочено M) та нуклеокапсидний білок (скорочено N).
Як випливає з назви, структурні білки об’єднуються, утворюючи структуру SARS-CoV-2.
З іншого боку, гени неструктурних білків кодують білки, такі як протеаза, подібна до 3-хімотрипсину, протеаза, подібна до папаїну, або РНК-залежна РНК-полімераза, функції якої регулюють та спрямовують процеси реплікації. збірка вірусів.
Нижче наведено опис окремих структурних білків з акцентом на білок S та неструктурних білків.
Ви знали, що ...
SARS-CoV-2 поділяє приблизно 82% свого геному з коронавірусами SARS-CoV (відповідальний за ГРВІ) та MERS-CoV (відповідальний за близькосхідний респіраторний синдром).
Щоб дізнатися більше: Коронавірус: що це? поява корони (звідси термін "коронавірус").
Білок шипа важить 180-200 кДа (читай кілодалтон) і складається з 1273 амінокислот.
Спайк складається з двох основних амінокислотних компонентів, які називаються субодиницями S1 (14-685) та S2 субодиницями (686-1.273):
- Субодиниця S1 містить амінокислотну послідовність, відому як RBD (англійська абревіатура для "Домен, що зв'язує рецептор", тобто домен, що зв'язує рецептор), що має істотне значення для зв'язування вірусу з клітинами господаря (тобто людини).
- Субодиниця S2, з іншого боку, є місцем розташування амінокислотних послідовностей (злитий пептид, HR1, HR2, трансмембранний домен та цитоплазматичний домен), кінцева функція якого - сприяти злиттю та проникненню вірусу в клітини -господарі.
У своєму рідному стані (тобто коли вірус нікого не інфікує), білок -шип знаходиться у формі неактивного попередника. Однак, коли вірус зустрічає потенційний організм, який може бути інфікований, він негайно переходить у активну форму: протеази клітин -мішеней запускають процес активації (отже, активує його сам хазяїн!), Який "порушує" " спайк і утворюють субодиниці S1 і S2.
Як працює спайковий протеїн SARS-CoV-2
Функціонування білка-шипа SARS-CoV-2 складне; стаття, про яку йдеться, має на меті максимально спростити її, щоб її могли зрозуміти читачі.
Білок-шип необхідний для ініціювання процесу зараження господаря; іншими словами, це зброя, яку Новий коронавірус використовує, щоб викликати інфекцію, відому як COVID-19.
Процес інфікування, спричиненого спайком, можна розділити на дві стадії:
- Зв’язування з клітиною -господарем. Це фаза, на якій вірус атакує і зв’язується з клітинами організму, які потім інфікує.
- Злиття вірусної мембрани (по суті вірусу) з мембраною клітини -господаря. Це фаза, яка дозволяє вірусу проникати в клітини атакованого організму і поширювати там свій геном.
Зв’язування з клітинами -господарями
Спайковий білок зв'язується з клітинами -господарями через послідовність RBD субодиниці S1.
Наукові дослідження відзначили, що послідовність RBD зв'язується з клітинами -господарями за допомогою "взаємодії з рецептором ACE2, розміщеним на поверхні плазматичної мембрани самих клітин.
АСЕ2 є ферментом і є гомологічним АПФ, білку, відповідальному за перетворення ангіотензину 1-9.
У людини АСЕ2 виявляється переважно на поверхні плазматичної мембрани клітин таких органів, як легені, кишечник, серце та нирки.
Після того, як субодиниця S1 зв’язана з АСЕ2, білок S починає змінювати конформацію; ця подія сприяє фазі злиття та проникненню вірусу в клітину -господаря.
Зв’язування з АПФ-2 та відповідна конформаційна зміна є двома основоположними аспектами реалізації вакцини проти SARS-CoV-2 та розуміння механізмів антигенності та імунної відповіді, запроваджених господарем.
Однак існує проблема, яку необхідно розглянути: мутації в субодиниці S1 і, зокрема, в послідовності RBD, можуть змінити спосіб розвитку конформаційної зміни; отже, це може вплинути на антигенні характеристики та ефективність вакцин (дізнатися докладніше про цю тему, рекомендуємо прочитати статтю, присвячену варіантам SARS-CoV-2).
Злиття клітин -господарів
Спайковий білок зливає вірус з клітиною -господарем через амінокислотні послідовності субодиниці S2.
Процес злиття вірусу відбувається на хвилі конформаційної зміни білка S, індукованої зв'язком між RBD та рецептором АСЕ2 -господаря: зміна конформації шипа фактично наближає вірусну мембрану до плазматичної мембрани клітини -господаря , аж до взаємодії, до злиття між мембранами і, нарешті, до включення заражаючого вірусу.
Як тільки вірусний геном опинився всередині клітини -господаря, вірус починає свою реплікацію, і процес зараження можна вважати завершеним.
Для отримання додаткової інформації: Мутації білка Спайка: варіанти SARS-CoV-2 зрілий, з його нуклеїновою кислотою (ДНК або РНК), укладеною в білкову капсулу, звану капсидом.Дослідження з цього приводу показали, що білок Е SARS-CoV-2 є вірупорином, який, потрапивши в клітину-господаря, локалізується на мембрані апарату Гольджі та ендоплазматичної сітки, щоб полегшити збирання та вивільнення. віріонів.
Віропорин - це вірусний білок, який діє як мембранний канал у клітинах господаря.
Білок Е SARS-CoV-2 дуже схожий на протеїн SARS-CoV, хоча має деякі відмінності від протеїну MERS-CoV.
вірусні, які називаються протеазами і рано виробляються вірусом; ці протеази піклуються про «розрізання» поліпротеїнів у точних точках, щоб дати початок окремим неструктурним білкам.
Поліпротеїнова стратегія (з якої отримують менші білки) дуже поширена серед вірусів.
Цікаво зазначити, що до початку розкрою білки, що ще входять до складу поліпротеїнів, є неактивними, нефункціональними; вони стають функціональними лише після втручання протеаз та їх розщеплення щодо основних амінокислотних ланцюгів.
Основною функцією неструктурних білків SARS-CoV-2 є боротьба з транскрипцією та реплікацією вірусної РНК.
Однак слід зазначити, що ці білки також беруть участь у вірусному патогенезі.
Протеаза SARS-CoV-2
Два неструктурних білка, фундаментальних для SARS-CoV-2, це, безперечно, протеази, які мають справу з "розрізанням" поліпротеїнів та утворенням білків, корисних для транскрипції та реплікації вірусної РНК.
Ці протеази відомі як 3-хімотрипсиноподібні протеази (скорочено 3CLpro) та папаїноподібні протеази (скорочено PLpro).
Враховуючи, що протеїни, які вони породжують, потім служать для поширення інфекції у господаря, ці протеази представляють цікаву фармакологічну мішень.
РНК РНК-залежна полімераза
РНК-залежна РНК-полімераза-це неструктурний білок SARS-CoV-2, необхідний для реплікації вірусного геному, призначеного для нових віріонів.
Цей неструктурний білок також представляв би привабливу фармакологічну мішень.
хазяїна і використовує їх для переведення власного геному в РНК та створення білків, необхідних для реплікації того самого генетичного матеріалу та для збірки нових віріонів.Виходячи з вищесказаного, ключова роль у транскрипції та реплікації вірусної РНК належить неструктурним білкам.
З транскрипцією та реплікацією вірусного геному SARS-CoV-2 починає поширюватися у хазяїні, ініціюючи справжнє інфекційне захворювання.
На цій фазі вірус діє на організм господаря як із цитоцидною активністю (тобто вбиває клітини), так і з опосередкованими імунітетом механізмами.
Що стосується цитоцидної активності, то дані свідчать про те, що SARS-CoV-2 індукує апоптоз (загибель клітин) та клітинний лізис; точніше виявилося, що вірус продукує синцитій всередині інфікованої клітини та спричиняє її розрив ". Апарат Гольджі , після реплікації.
Щодо механізмів, опосередкованих імунною системою, дослідження показали, що SARS-CoV-2 включає як вроджену, так і адаптивну імунну систему (антитіла та Т-лімфоцити).
Чому SARS-CoV-2 є більш заразним, ніж коронавірус SARS?
SARS-CoV, коронавірус, відповідальний за ГРВІ, також вражає клітини-господарі, використовуючи взаємодію між РБД та рецептором АСЕ2, присутнім у клітинах дихальних шляхів.
Однак існує важлива відмінність між цим типом зв’язування та типом, встановленим SARS-CoV-2: RBD-послідовність коронавірусу, відповідального за COVID-19, має набагато більшу спорідненість з ACE2 і зв’язується з ним набагато ефективніше. , в результаті чого набагато ефективніше в процесі інвазії клітин -господарів.
Наукові дослідження з цього приводу показали, що різниця у взаємодії, описана вище, зумовлена різним складом амінокислот між RBD SARS-CoV та RBD SARS-CoV-2; зокрема, є дві області амінокислот з важливими відмінностями.
Ця різниця у спорідненості пояснює кілька аспектів:
- Причина, чому SARS-CoV-2 має вищий R0, ніж SARS-CoV;
- Причина того, що ліки та вакцини, спрямовані на послідовність RBD SARS-CoV і виявились ефективними, не підходять для SARS-CoV-2.
Що таке R0?
Також відомий як "базовий репродуктивний номер", R0 являє собою середню кількість вторинних інфекцій, що виробляються кожною зараженою особиною у повністю сприйнятливій популяції (тобто ніколи не контактують з новим збудником захворювання).
Цей параметр вимірює потенційну передачу інфекційного захворювання.
Прозапальні цитокіни виникають внаслідок активності деяких клітин імунної системи.
За нормальних умов вони служать для регулювання імунної відповіді, запалення та кровотворення.
Крім того, клінічні дані та інші дослідження показали, що надмірне вироблення провоспалительных цитокінів, що спостерігається за наявності важкої інфекції SARS-CoV-2, може поширюватися на інші органи (наприклад, серце), викликаючи їх дисфункцію, і впливати на згортання крові. процеси, що індукують утворення тромбу.
Коли SARS-CoV-2 викликає значне перевиробництво прозапальних цитокінів, експерти називають це явище "синдромом цитокінової бурі".
