Імунотерапія при хворобі Альцгеймера

. Імунотерапія виявляється потенційно перспективною стратегією лікування на основі нейропатології людини та доклінічних досліджень.

Імунотерапія: терапевтичні цілі

Незважаючи на дослідницькі зусилля, точні механізми, що призводять до хвороби Альцгеймера (AD), залишаються значною мірою невідомими: це є обмеженням для визначення можливих терапевтичних цілей для ефективної імунізації для запобігання або модифікації захворювання.

Прогресування захворювання невідоме, але вважається, що воно принаймні частково та для деяких форм АД пов’язане зі зміною метаболізму β-амілоїдних та тау-білків, що проявляється у вигляді накопичення β-амілоїдних бляшок та нейрофібрилярні клубки тау (NFT) в мозку.

Протягом останнього десятиліття фармацевтичними компаніями було зроблено багато зусиль з метою елімінації фрагментів β-амілоїдного пептиду (β) з мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера шляхом введення:

Аβ -антигени (активна вакцинація): пацієнти отримують ін’єкції того ж антигену;
Анти-Aβ-антитіла (пасивна вакцинація): моноклональні антитіла (mAb) використовуються проти різних частин β-амілоїдних пептидів (розчинних, осаджених, олігомерних).

вдалося призвести до зменшення накопичення β-амілоїду у трансгенних мишей, у яких розвинувся надлишок попередника білка АРР (білка-попередника амілоїду).

Також на моделях на тваринах було показано, що як введення вакцин, так і пасивна імунотерапія (термін, який використовується, коли специфічні активовані ефекторні імунні клітини безпосередньо вводяться пацієнту, а не індукуються або розширюються в організмі), призвели до поліпшення когнітивних функцій у зв'язку зі збільшенням кліренсу відкладень амілоїдних бляшок.

Примітка. Кліренс у фармакології вказує на віртуальний об’єм плазми, очищений від певної речовини «х» в одиниці часу.

Дослідження, отримані за допомогою візуалізації мозку (зокрема, з позитронно-емісійною томографією, ПЕТ), показали, що серед учасників клінічних випробувань пасивної імунотерапії антитілами до Аβ спостерігалося зниження амілоїдних лігандів після 18 місяців цього. кількість відкладеного або розчинного β-амілоїду в бляшках у мозку пацієнтів з хворобою Альцгеймера.

На сьогоднішній день метою виявлення варіанту антитіл, здатного усунути накопичення амілоїду, що характеризують хворобу Альцгеймера, але з незначними побічними ефектами.

Імунотерапія при хворобі Альцгеймера

Shutterstock

Що стосується терапевтичного аспекту, то виділяють наступне:

Активна імунотерапія: включає стимулювання імунної системи з метою отримання прямої відповіді антитіл проти білка Аβ. Іншими словами, це вакцина проти хвороби Альцгеймера.
Пасивна імунотерапія: як згадувалося вище, вона полягає у введенні вже створених антиамілоїдних антитіл, мета яких-запобігти утворенню Aβ-бляшок або збільшити їх усунення.

як ми старіємо. Крім того, було помічено, що ця втрата пам'яті не була пов'язана з відкладеннями амілоїдного білка.

З цих причин розробка стратегії створення нової вакцини проти хвороби Альцгеймера представляє величезну область, що постійно розвивається, у галузі досліджень. Однак підхід, який застосовується в більшості випадків, продовжує мати своєю метою "активацію В -клітин ( шляхом активної імунізації), а потім вироблення специфічних антитіл (з використанням пасивної імунізації).

Враховуючи позитивний відгук від випробувань на тваринах, також розпочато тестування вакцин у пацієнтів з хворобою Альцгеймера. Вакцину, відому як AN1792, використовували у зразку пацієнтів з деменцією легкого та середнього ступеня тяжкості, які отримували одну або кілька доз. Першим спостереженням було виявлення змінної реакції антитіл, при якій деякі з цих пацієнтів не дали помітних результатів щодо антигену. З цієї причини на півдорозі клінічного випробування було додано ад'ювант QS-21, щоб посилити реакцію на вакцину. На першій фазі клінічного розвитку значна частина пацієнтів виробляла антитіла проти Аβ, хоча і з різними титрами, і жодних побічних явищ не спостерігалося.

На жаль, після успіху цього дослідження у 2001 р. Під час ІІ фази, після розвитку асептичної менінгоенцефалопатії (запальної реакції центральної нервової системи на вакцину) у групі пацієнтів (6%), клінічне випробування було припинено..

Незважаючи на дострокове припинення випробувань щодо випадків енцефаліту під час клінічного випробування ІІ фази, дослідники продовжували стежити за пацієнтами, які брали участь у дослідженні, вимірюючи їх відповідь на антитіла з багатообіцяючими результатами.

Спостереження за імунізованими пацієнтами з тестами для оцінки когнітивної функції показало, що протягом року після розвитку реакції антитіл на вакцину у пацієнтів спостерігалося менший спад когнітивних функцій, ніж у пацієнтів, у яких не було виявлено кількості антитіл., Деякі з цих пацієнтів , після початкового лікування, яке потім було припинено, показало певну стабільність у наступні роки, що свідчить про те, що імунотерапевтичний підхід все ще може виявитися корисним, незважаючи на висвітлені можливі побічні реакції. Нарешті, результати посмертних біопсій показали, що у деяких пацієнтів були ознаки зменшення відкладення β, а також значне зменшення відкладення бляшок у кількох кортикальних ділянках.

активна вакцинація (відповідальна за несприятливі наслідки вакцини), зберігаючи при цьому важливу біологічну активність, пов'язану з ефективністю щодо амілоїдних відкладень.
Через низьку відповідь на вакцину, що спостерігалася в різних проведених клінічних випробуваннях, і появу різних побічних ефектів, залежних від Т-клітин, багато вчених почали оцінювати лікування пасивної імунотерапії антиамілоїдними моноклональними антитілами.
Перші дослідження, проведені на тваринних моделях щодо хвороби Альцгеймера, показали, що після внутрішньочерепного введення антиамілоїдних антитіл можна спостерігати зміни в накопиченнях амілоїдів та активації мікроглії (клітини, які разом з нейронами складають нервову систему), у Було помічено, наприклад, що за тиждень, де проводилося введення антитіл, з'явилися ділянки мозку, які були "очищені" від скупчень амілоїду та вільних антитіл.
Згодом була перевірена ефективність пасивної імунотерапії у тварин з амілоїдними відкладеннями, у яких здійснювалося системне введення антитіл. Цим тваринам вводили системне введення у «віці 18-22 місяців, що відповідає« віку 65-75 років у людини. Спостережувалося зменшення компактних бляшок на 90% порівняно з контрольними тваринами. Яким давали контрольні антитіла замість цього.
Перший звіт про цей експеримент, однак, показав, що пасивна імунотерапія може спричинити мікро крововиливи у тварин з амілоїдними відкладеннями у старшому віці. Однак навіть тварини, які пізніше зазнали цей негативний ефект, все ж виявили певні переваги щодо відновлення пам’яті.
Щоб усунути несприятливий ефект мікрокрововиливів, антитіла модифікували відповідними методами ферментативного деглікозилювання.

Очевидно, що проблеми, пов'язані з активною імунізацією, спонукали кілька фармацевтичних компаній зорієнтувати свої клінічні дослідження з використанням моноклональних антитіл проти β-амілоїдного білка. Ці антитіла включають бапіназімаб (AAB-001), протестований у двох важливих клінічних дослідженнях на пацієнтах. помірна хвороба Альцгеймера.

Бапіназімуб-це рекомбінантне моноклональне антитіло Аβ, спрямоване проти N-кінця Аβ (AAB-001), яке вводиться внутрішньовенно. Антитіло AAB-001 являє собою гуманізовану версію моноклонального антитіла миші m3D6, спрямованого проти перших 8 амінокислот на N-кінці Aβ, що, як було показано, зменшує амілоїдні бляшки в мишачих моделях AD.

В даний час друге покоління активних вакцин продемонструвало хороший профіль безпеки та ознаки можливого кліренсу пептидів Аβ у мозку пацієнтів з АД, але ці результати необхідно дослідити. Активні імунотерапії Аβ знаходяться в клінічних дослідженнях. CAD106, ACC 001 та Аффітоп AD02) та пасивні анти-Aβ імунотерапії (гантенерумаб та кренезумаб).

Використані джерела

Довідкова інформація Хвороба Альцгеймера та інші деменції, доктор філософії Б. Даті; С. Танна (20 лютого 2013 р. Оновлення 2004 р. BP 6.11 6.11, Пріоритетні ліки для Європи та світу "Підхід до інновацій громадського здоров'я")