Діючі речовини: клопідогрель
КЛОПІДОГРЕЛ ДОК Генеричі 75 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується клопідогрель - загальний препарат? Для чого це?
Клопідогрель містить клопідогрель і належить до групи ліків, які називаються антитромбоцитарними засобами. Тромбоцити - це мікроскопічні елементи крові, які згущуються під час згортання крові. Запобігаючи цьому скупченню, антиагрегантні ліки зменшують ймовірність утворення тромбів (явище, яке називається тромбозом).
Клопідогрель приймають дорослі, щоб запобігти утворенню тромбів (тромбів) у затверділих кровоносних судинах (артеріях), процес, відомий як атеротромбоз, який може спричинити атеротромботичні події (такі як інсульт, інфаркт або смерть).
Вам було призначено клопідогрель для запобігання утворенню тромбів та зменшення ризику цих серйозних подій, оскільки:
- у вас є стан, відоме як затвердіння артерій (також зване атеросклерозом), напр
- у вас раніше був серцевий напад, інсульт або стан, відомий як захворювання периферичних артерій, або
- Ви раніше страждали від сильного болю в грудях, відомого як "нестабільна стенокардія" або "інфаркт міокарда" (серцевий напад). Для лікування цього стану, можливо, ваш лікар поставив стент у вашу заблоковану або звужену артерію, щоб відновити кровотік. Ваш лікар також може призначити ацетилсаліцилову кислоту (речовину, що міститься у багатьох ліках, що використовуються для полегшення болю та зниження температури, наприклад для запобігання згортання крові);
- у вас нерегулярне серцебиття, стан, що називається «фібриляція передсердь», і ви не можете приймати ліки, відомі як «пероральні антикоагулянти» (антагоністи вітаміну К), які запобігають утворенню нових тромбів та існуючим. Вам буде сказано, що «пероральні антикоагулянти» більш ефективні, ніж ацетилсаліцилова кислота, або комбіноване застосування CLOPIDOGREL DOC Generici та ацетилсаліцилової кислоти для лікування цього стану. Якщо ви не можете приймати «пероральні антикоагулянти» і у вас немає підвищеного ризику кровотечі, ваш лікар може призначити клопідогрель плюс ацетилсаліцилову кислоту.
Протипоказання Коли не слід застосовувати клопідогрель - генеричний препарат
Не приймайте CLOPIDOGREL DOC Generici:
- якщо у вас алергія на клопідогрель або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6);
- якщо у вас активна кровотеча, наприклад «виразка шлунка або кровотеча в зоні мозку;
- якщо у вас важке захворювання печінки. Якщо ви вважаєте, що будь -що з перерахованого стосується вас або у вас є якісь сумніви, перед застосуванням клопідогрелю проконсультуйтеся з лікарем.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати клопідогрель - загальний препарат
Якщо виникає будь -яка з наведених нижче ситуацій, перед прийомом клопідогрелю поговоріть зі своїм лікарем:
- якщо у вас є ризик кровотечі, наприклад:
- медичний стан, який ставить вас під загрозу внутрішньої кровотечі (наприклад, «виразка шлунка)
- розлад крові, що робить вас схильним до внутрішньої кровотечі (кровотеча з будь -якої тканини, органу або суглоба у вашому тілі)
- нещодавня серйозна травма - нещодавня операція (включаючи хірургію зубів)
- хірургічне втручання (включаючи стоматологічну) заплановане на наступні 7 днів
- якщо у вас був згусток в «артерії мозку» (ішемічний інсульт), що стався протягом останніх 7 днів
- якщо у вас захворювання нирок або печінки
- якщо у вас коли -небудь була алергія або реакція на будь -які ліки, що використовуються для лікування вашої хвороби.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію клопідогрелю - загального препарату
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Деякі ліки можуть впливати на застосування клопідогрелю або навпаки.
Особливо слід повідомити лікаря, якщо ви приймаєте:
- пероральні антикоагулянти, ліки, що використовуються для зниження згортання крові,
- нестероїдні протизапальні ліки, які зазвичай використовуються для лікування хворобливих та / або запальних станів м’язів або суглобів,
- гепарин або будь -який інший ін’єкційний препарат, що використовується для зменшення згортання крові,
- омепразол, езомепразол або циметидин, ліки, що використовуються для лікування шлункових проблем,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин або хлорамфенікол, ліки, що використовуються для лікування бактеріальних або грибкових інфекцій,
- селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (включаючи, але не обмежуючись цим, флуоксетин або флувоксамін), ліки, які зазвичай використовуються для лікування депресії,
- моклобемід, ліки для лікування депресії,
- карбамазепін, або окскарбазепін, ліки, що використовуються для лікування деяких форм епілепсії,
- тиклопідин, інші антитромбоцитарні засоби.
Якщо у вас був сильний біль у грудях (нестабільна стенокардія або серцевий напад), можливо, вам призначили клопідогрель у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, речовиною, що міститься у багатьох лікарських засобах, що використовуються для полегшення болю та зниження температури. Періодичне застосування ацетилсаліцилової кислоти (не більше 1000 мг протягом 24 годин) зазвичай не повинно викликати проблем, однак тривале застосування за інших обставин слід обговорити з лікарем.
CLOPIDOGREL DOC Generici з їжею та напоями
Клопідогрель можна приймати з їжею або без їжі.
Попередження Важливо знати, що:
Під час прийому клопідогрелю:
- Ви повинні повідомити свого лікаря, якщо вам потрібно зробити операцію (включаючи хірургію зубів).
- Ви повинні негайно повідомити свого лікаря, якщо у вас виникне захворювання (також відоме як тромботична тромбоцитопенічна пурпура або РТТ), яке включає лихоманку та синці під шкірою, які з’являються у вигляді червоних крапок, з незрозумілою сильною втомою, плутаниною, пожовтінням шкіри або очей (жовтяниця) (див. розділ 4 "Можливі побічні ефекти").
- Якщо ви порізалися або поранилися, кровотеча може зупинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 4 «Можливі побічні ефекти»).
- Ваш лікар може призначити аналіз крові. Діти та підлітки Не давайте цей препарат дітям, оскільки він не ефективний.
Вагітність та годування груддю
Бажано не приймати цей препарат під час вагітності.
Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат. Якщо ви завагітніли під час прийому клопідогрелю, негайно зверніться до лікаря, оскільки рекомендується не приймати клопідогрель під час вагітності.
Не слід годувати грудьми під час прийому цього препарату.
Якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати груддю, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Навряд чи клопідогрель впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
CLOPIDOGREL DOC Generici містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати клопідогрель - загальний препарат: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо у вас був сильний біль у грудях (нестабільна стенокардія або серцевий напад), лікар може призначити вам 300 мг клопідогрелю (4 таблетки по 75 мг) одноразово на початку лікування. Після цього рекомендована доза становить одну таблетку. 75 мг Клопідогрель DOC Generici на день, який слід приймати перорально з їжею або без неї, і в той же час щодня.
Клопідогрель слід приймати стільки, скільки лікар вважатиме за необхідне.
Якщо Ви забули прийняти Клопідогрель
Якщо ви забули прийняти дозу, але пам’ятайте протягом 12 годин від звичайного часу, візьміть одразу одну таблетку, а потім прийміть наступну у звичайний час.
Якщо минуло більше 12 годин, просто прийміть звичайну дозу у звичайний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Якщо Ви припините прийом клопідогрелю:
Не припиняйте лікування, якщо вам не скаже ваш лікар. Перш ніж припинити прийом, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви передозували клопідогрель - загальні ліки
Якщо Ви прийняли більше клопідогрелю, ніж слід
Зверніться до лікаря або до відділення швидкої допомоги найближчої лікарні через ризик збільшення кровотечі.
Побічні ефекти Які побічні ефекти клопідогрелю - загального препарату
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Негайно зверніться до лікаря, якщо:
- лихоманка, ознаки інфекції або сильна слабкість. Ці наслідки можуть бути обумовлені рідкісним зменшенням кількості деяких клітин крові
- ознаки проблем із печінкою, такі як пожовтіння шкіри та / або очей (жовтяниця), з кровотечею або без неї, яка з’являється під шкірою у вигляді червоних точкових точок, та / або плутанина (див. розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи»)
- набряк у роті або шкірні розлади, такі як висип, свербіж, утворення пухирів на шкірі. Це можуть бути ознаки алергічної реакції.
Найпоширенішим побічним ефектом, про який повідомляється при застосуванні клопідогрелю, є кровотеча.
Кровотеча може проявлятися кровотечею в шлунку або кишечнику, синяками, синяками (незвичайні кровотечі або синці під шкірою), кровотечею з носа, кров’ю у сечі.
Якщо під час прийому клопідогрелю спостерігається тривала кровотеча
Якщо ви порізалися або травмували себе, кровотеча може припинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи»).
Інші побічні ефекти включають:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб): діарея, біль у животі, порушення травлення або печія.
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб): головний біль, виразка шлунка, блювота, нудота, запор, надлишок газів у шлунку або кишечнику, висип, свербіж, запаморочення, відчуття поколювання та оніміння.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів): запаморочення.
Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 000 осіб): жовтяниця; сильний біль у животі з болем у спині або без неї; лихоманка, утруднене дихання, іноді пов'язане з кашлем; генералізовані алергічні реакції (наприклад, загальне відчуття жару з раптовим загальним нездужанням аж до непритомності); набряк у роті; пухирі на шкірі; шкірна алергія; біль у роті (стоматит); зниження артеріального тиску; спантеличеність; галюцинації; болі в суглобах; м’язові болі; зміни смаку їжі.
Крім того, ваш лікар може виявити зміни в аналізах крові та сечі.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції.
Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності за адресою http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зверніться до умов зберігання, зазначених на зовнішній упаковці. Якщо клопідогрель поставляється в блістерах з ПВХ / ПЕ / ПВДХ / алюмінію, зберігайте при температурі нижче 25 ° C.
Якщо Клопідогрель поставляється в алюмінієвих / алюмінієвих блістерах, лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили будь -які видимі ознаки погіршення стану.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Other_information "> Інша інформація
Що містить Клопідогрель DOC Generici
Діюча речовина - клопідогрель. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогрелю.
Інші інгредієнти (див. Розділ 2 "CLOPIDOGREL DOC Generici містить лактозу"): целюлоза мікрокристалічна, маніт, гідроксипропілцелюлоза, кросповідон (тип А), моногідрат лимонної кислоти, макрогол 6000, стеаринова кислота, тальк у серцевині таблетки та гіпромелоза (E464) , моногідрат лактози, червоний оксид заліза (E 172), триацетин (E1518), діоксид титану (E 171) в покритті таблеток.
Як виглядає клопідогрель та вміст упаковки
Таблетки, вкриті оболонкою, клопідогрелю рожеві, круглі, двоопуклі. CLOPIDOGREL DOC Generici поставляється в картонній упаковці, що містить 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДХ / алюмінію або блістерах з ПА / АЛ / ПВХ-фольги. Алюміній ( алюміній / алюміній).
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
Дозування
• Доросле та літнє населення
Клопідогрель призначається у вигляді разової добової дози 75 мг.
У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:
• гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q): лікування клопідогрелем слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати із застосуванням 75 мг один раз на день (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) 75 мг) -325 мг на добу). Оскільки більш високі дози АСК корелюють з вищим ризиком кровотечі, рекомендується, щоб доза АСК не перевищувала 100 мг. Оптимальна тривалість лікування офіційно не встановлена. Дані клінічних випробувань підтримують використання до 12 місяців, а максимальна користь спостерігається через 3 місяці (див. Розділ 5.1).
• Гострий інфаркт міокарда зі збільшенням сегмента ST: клопідогрель слід вводити у вигляді одноразової добової дози 75 мг, починаючи з навантажувальної дози 300 мг у поєднанні з АСК, з тромболітиками або без них. Пацієнтам старше 75 років клопідогрель слід починати без навантажувальної дози. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати не менше 4 тижнів. Перевага комбінації клопідогрелю з АСК протягом чотирьох тижнів не вивчалась у цьому випадку (див. Розділ 5.1).
Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель можна вводити у вигляді разової добової дози 75 мг. Лікування АСК (75-100 мг на добу) слід розпочинати та продовжувати у комбінації з клопідогрелем (див. Розділ 5.1).
Якщо пропущена доза:
• протягом 12 годин після запланованого прийому: пацієнт повинен негайно прийняти дозу і прийняти наступну дозу у звичайний час.
• якщо минуло більше 12 годин: пацієнт повинен прийняти наступну дозу у звичайний час і не повинен приймати подвійну дозу.
• Педіатричне населення
Клопідогрель не слід застосовувати дітям через занепокоєння щодо ефективності (див. Розділ 5.1).
• Порушення функції нирок
Терапевтичний досвід у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. Розділ 4.4).
• Порушення функції печінки
Терапевтичний досвід у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, які можуть мати геморагічний діатез, обмежений (див. Розділ 4.4).
Спосіб введення
Пероральне застосування
Таблетку можна приймати з їжею або без неї.
04.3 Протипоказання -
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Важка печінкова недостатність.
• Триває патологічна кровотеча, наприклад, наприклад. при наявності виразкової хвороби або внутрішньочерепної кровотечі.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Кровотечі та гематологічні патології
Через ризик кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно враховувати показники повного аналізу крові та / або інших відповідних аналізів, коли під час лікування виникають клінічні симптоми, що свідчать про кровотечу (див. Розділ 4.8) Як і інші антитромбоцитарні препарати, клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких може виникнути ризик збільшення кровотечі після травм, операцій або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які отримують АСК, гепарин, інгібітори глікопротеїну. IIb / IIIa або нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), включаючи ЦОГ -2 інгібітори або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС) .Пацієнтів слід уважно стежити за будь -якими ознаками кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших кількох тижнів лікування та / або після серцевих процедур інвазивні або хірургічні втручання. Одночасне застосування клопідогрелю та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. Розділ 4.5).
Якщо пацієнту належить пройти планову операцію, для якої антиагрегантна дія тимчасово не рекомендується, застосування Клопідогрелю слід припинити за 7 днів до операції. Перед будь -якою операцією та перед тим, як прийняти нову. Ліки Пацієнти повинні повідомити свого лікаря та стоматолога про те, що вони Клопідогрель подовжує час кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із схильними до кровотеч ураженнями (особливо шлунково-кишковими та внутрішньоочними).
Пацієнтів слід попередити, що застосування клопідогрелю (окремо або в комбінації з АСК) може подовжити будь -яку кровотечу, і що вони повинні повідомити свого лікаря про будь -які аномальні кровотечі (місце розташування чи тривалість), які можуть виникнути.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (РТТ)
Дуже рідко повідомлялося про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після короткої експозиції. Це характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з неврологічними проблемами чи порушеннями функції нирок або лихоманкою.
TTP - це потенційно смертельний стан, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.
Набута гемофілія
Повідомлялося про придбану гемофілію після застосування клопідогрелю. У разі подовження активованого часткового тромбопластинового часу (aPTT) з тривалою кровотечею або без неї, слід розглянути питання про придбану гемофілію.Пацієнтів з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії слід лікувати та лікувати спеціалістами. Лікування клопідогрелем слід припинити.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт
Через відсутність даних клопідогрель не можна рекомендувати протягом перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: При застосуванні клопідогрелю у рекомендованій дозі у пацієнтів з поганим метаболізмом CYP2C19 утворення активного метаболіту клопідогрелю зменшується, а вплив на функцію тромбоцитів незначний.
Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії невизначена. В якості запобіжних заходів слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (перелік інгібіторів CYP2C19 див. У розділі 4.5; див. Також розділ 5.2).
Перехресні реакції між тієнопіридинами
Пацієнтів слід обстежити на предмет клінічної історії гіперчутливості до тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрел), оскільки серед тієнопіридинів повідомлялося про перехресну реакцію (див. Розділ 4.8). Тієнопіридини можуть викликати помірні або важкі алергічні реакції, такі як висип, ангіоневротичний набряк або гематологічні перехресні реакції, такі як тромбоцитопенія та нейтропенія. Пацієнти, які пережили попередню алергічну та / або гематологічну реакцію на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку такої ж або “іншої реакції” на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.
Порушення функції нирок
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам клопідогрель слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.2).
Порушення функції печінки
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю обмежений у пацієнтів з помірною печінковою дисфункцією, які можуть мати кровотечу з діатезом, тому таким пацієнтам клопідогрель слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.2).
Допоміжні речовини
CLOPIDOGREL DOC Generici містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту лактази Лаппа або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Пероральні антикоагулянти: Одночасне застосування клопідогрелю та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. Розділ 4.4). Хоча введення клопідогрелю 75 мг / добу не змінило фармакокінетики S-варфарину або Міжнародного нормалізованого коефіцієнта (МНВ) у пацієнтів, які перебували на тривалому лікуванні варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі. незалежний вплив на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa: клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa (див. розділ 4.4).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК): АСК не змінює клопідогрель-опосередковане інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; проте клопідогрель потенціює вплив АСК на індуковану колагеном агрегацію тромбоцитів. Однак одночасне застосування 500 мг АСК двічі на день протягом однієї доби не значно продовжило час кровотечі, спричинене клопідогрелем. Можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищеним ризиком кровотечі. Тому одночасне застосування слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4). Однак клопідогрель та АСК застосовували разом протягом 1 року (див. Розділ 5.1).
ГепаринУ клінічному дослідженні, проведеному на здорових суб’єктах, після введення клопідогрелю не було необхідності змінювати дозу гепарину, а також вплив гепарину на згортання крові не змінювався. Одночасне застосування гепарину не впливало на інгібування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелем. Можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином з підвищеним ризиком кровотечі. Тому одночасне застосування слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4).
Тромболітики: Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібрину або нефібриноспецифічних тромболітичних препаратів та гепаринів вивчалася у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда. Частота клінічно значущих кровотеч була такою ж, як і при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. Розділ 4.8).
НПЗЗУ клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену призвело до збільшення прихованої шлунково -кишкової кровотечі. Однак через відсутність досліджень взаємодії з іншими НПЗЗ наразі незрозуміло, чи існує підвищений ризик шлунково -кишкової кровотечі з усіма НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2 та клопідогрель, слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС)Оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів і збільшують ризик кровотеч, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід проводити з обережністю.
Інші супутні методи лікування: Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії невизначена. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (див. Розділи 4.4 та 5.2).
До лікарських засобів, що інгібують CYP2C19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, оксикарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП):
Одночасне застосування омепразолу 80 мг на добу та клопідогрелю одночасно та з інтервалом 12 годин зменшило вплив активного метаболіту на 45% (навантажувальна доза) та на 40% (підтримуюча доза). Зниження було пов’язане зі зменшенням при інгібуванні агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) та 21% (підтримуюча доза). подібна взаємодія.
Як у клінічних, так і в обсерваційних дослідженнях повідомлялося про суперечливі дані щодо клінічних наслідків цієї фармакокінетичної (ФК) / фармакодинамічної (ПД) взаємодії з точки зору серйозних серцево -судинних подій. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування омепразолу та езомепразолу (див. Розділ 4.4).
Менше помітне зниження експозиції метаболітів спостерігалося при застосуванні пантопразолу та лансопразолу.
Під час одночасного лікування пантопразолом 80 мг один раз на день концентрації активного метаболіту в плазмі крові зменшувалися на 20% (навантажувальна доза) та 14% (підтримуюча доза). Це було пов'язано зі зниженням середнього пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрель можна вводити разом з пантопразолом.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що знижують кислотність шлунка, такі як блокатори Н2 (крім циметидину, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Інші ліки: Було проведено кілька інших клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими супутніми методами терапії для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій.
При застосуванні клопідогрелю з атенололом або ніфедипіном окремо або в їх комбінації не спостерігалося відповідних фармакодинамічних взаємодій. Крім того, одночасне застосування фенобарбіталу або естрогену не впливало на фармакодинамічну активність клопідогрелю.
Одночасне застосування з клопідогрелем не впливало на фармакокінетику дигоксину та теофіліну. Антациди не змінювали всмоктування клопідогрелю.
Дані дослідження CAPRIE вказують на те, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються CYP2C9, можна безпечно вводити одночасно з клопідогрелем.
На додаток до вищеописаної інформації про специфічні лікарські взаємодії, дослідження взаємодії з клопідогрелем та деякими препаратами, які зазвичай призначаються пацієнтам з атеротромботичною хворобою, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних випробуваннях з клопідогрелем, отримували декілька супутніх методів лікування, включаючи діуретики, бета -адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, засоби, що знижують рівень холестерину, коронарні вазодилататори, протидіабетичні препарати (включаючи інсулін), протиепілептичні препарати та антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa без свідчення клінічно значущих негативних взаємодій.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Вагітність
Оскільки клінічних даних про вплив клопідогрелю під час вагітності немає, краще не застосовувати клопідогрель під час вагітності як запобіжний захід.
Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи непрямі шкідливі наслідки щодо вагітності, ембріонального / внутрішньоутробного розвитку, пологів або постнатального розвитку (див. Розділ 5.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється клопідогрель у жіноче молоко. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель виділяється з молоком. Як запобіжний захід, під час лікування клопідогрелем не слід продовжувати грудне вигодовування.
Родючість
У дослідженнях на тваринах клопідогрель не виявляв порушення фертильності.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку клопідогрелю оцінювали понад 44 000 пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях, у тому числі понад 12 000 пацієнтів, які лікувалися протягом 1 року або більше. У дослідженні CAPRIE клопідогрель у дозі 75 мг / добу в цілому був порівнянний з 325 мг АСК на добу незалежно від віку, статі та раси пацієнтів. COMMIT та ACTIVE-A обговорюються нижче.
На додаток до досвіду клінічних випробувань, спонтанно повідомлялося про побічні реакції.
Кровотеча-це найбільш часто повідомляється реакція як у клінічних випробуваннях, так і в постмаркетинговому досвіді, де про це повідомлялося переважно протягом першого місяця лікування.
У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які отримували клопідогрель та АСК, загальна частота будь-якої картини кровотечі становила 9,3%. Частота важких випадків була подібною для клопідогрелю та АСК.
У дослідженні CURE не було надмірної великої кровотечі з клопідогрелем плюс АСК протягом 7 днів після аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили терапію більш ніж за 5 днів до операції. За 5 днів до операції шунтування частота була такою 9,6% для клопідогрелю плюс АСК і 6,3% для плацебо плюс АСК.
У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне збільшення кровотечі у групі клопідогрелю та АСК порівняно з групою плацебо та АСК. Частота серйозних кровотеч була однаковою у всіх групах. Цей результат був узгодженим у всіх підгрупах пацієнтів, що визначалося вихідними характеристиками та типом фібринолітичної або гепаринової терапії.
У дослідженні COMMIT загальна частота немозкових великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та подібною у двох групах.
У дослідженні ACTIVE-A загальна частота великих кровотеч була вищою у групі клопідогрелю + АСК, ніж у групі плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). Великі кровотечі були переважно екстракраніального походження в обох групах (5,3% у групі клопідогрелю + АСК; 3,5% у групі плацебо + АСК), переважно в шлунково -кишковому тракті (3,5% проти 1,8%). У групі клопідогрелю + АСК спостерігалася надмірна внутрішньочерепна кровотеча порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Не було статистично значущих відмінностей між групами щодо частоти смертельних кровотеч (1,1% у групі клопідогрелю + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК) та геморагічного інсульту (0,8% та 0,6% відповідно).
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, які спостерігалися у клінічних дослідженнях або про які повідомлялося спонтанно, наведені в таблиці нижче. Їх частота визначається за допомогою таких умов: загальна (? 1/100,
* Інформація щодо клопідогрелю з частотою "невідома".
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування -
Передозування клопідогрелю може призвести до подовження часу кровотечі та подальших ускладнень кровотечі. Якщо спостерігається кровотеча, слід розглянути відповідну терапію.
Відомого антидоту щодо фармакологічної активності клопідогрелю немає.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: антитромбоцитарні засоби, крім гепарину, код АТС: B01AC04.
Механізм дії
Клопідогрель є проліком, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів.
Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором тромбоцитів Р2Y12 і, отже, пригнічує АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb-IIIa, а отже, пригнічується агрегація тромбоцитів.
Через необоротне зв’язування, тромбоцити, що зазнали впливу клопідогрелю, зазнають впливу протягом усього свого життя (приблизно 7-10 днів), і відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається з перебігом, що залежить від обороту тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, індукована агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується блокуванням ампліфікації активації тромбоцитів унаслідок вивільнення АДФ.
Оскільки активний метаболіт продукується активністю ферментів CYP450, деякі з яких є поліморфними або піддаються інгібуванню іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів буде адекватне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні ефекти
Повторні дози 75 мг на день спричиняли помітне пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, з першого дня; інгібіція поступово зростала, поки не стабілізувалася між третьою та сьомою добу. У цьому стаціонарному стані середній рівень інгібування, що спостерігався при дозі 75 мг на добу, коливався в межах 40-60%. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до вихідного рівня зазвичай протягом 5 днів після припинення лікування.
Клінічна ефективність та безпека
Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у 4 подвійних сліпих дослідженнях, у яких брали участь понад 88 000 пацієнтів: дослідження CAPRIE, що порівнювало клопідогрель та АСК, та порівняльні дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. у поєднанні з АСК та іншими стандартними методами лікування.
Нещодавній інфаркт міокарда (ІМ), перенесений інсульт або задокументоване захворювання периферичних артерій
У дослідженні CAPRIE взяли участь 19 185 пацієнтів з атеротромбозом, що проявляється недавнім інфарктом міокарда (
Клопідогрель значно знизив частоту нових ішемічних подій (комбінована «кінцева точка» інфаркту міокарда, ішемічний інсульт та судинна смерть) у порівнянні з АСК. У плані лікування аналізу, у групі клопідогрелю було відмічено 939 подій та 1020 випадків з АСК, (зниження відносного ризику (RRR) на 8,7%, [95% ДІ: від 0,2 до 16,4]; р = 0,045), що відповідає кожним 1000 пацієнтам, які отримували лікування протягом 2 років, 10 додатковим пацієнтам [ДІ: від 0 до 20], які були запобігання нових ішемічних подій. Аналіз загальної смертності як вторинної кінцевої точки не показав суттєвої різниці між клопідогрелем (5,8%) та АСК (6,0%).
У "аналізі підгрупи, проведеному для кваліфікаційної патології (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт та хвороба периферичних артерій) користь виявилася більш послідовною (досягаючи статистичної значущості при р = 0,003) у пацієнтів, які зараховані на захворювання периферичних артерій (особливо для пацієнтів з анамнезом інфаркт міокарда) (RRR = 23,7%; ДІ: 8,9-36,2) і менш послідовний (не суттєво відрізняється від АСК) у пацієнтів з інсультом (RRR = 7,3%; ДІ: від - 5,7 до 18,7 [p = 0,258]). включений у дослідження виключно на основі недавнього інфаркту міокарда, клопідогрель був чисельно нижчим, але статистично не відрізнявся від АСК (RRR = - 4,0%; ДІ: - від 22,5 до 11,7 [р = 0,639]) Крім того, підгруповий аналіз за віком показало, що користь від клопідогрелю у пацієнтів старше 75 років була меншою, ніж у пацієнтів віком ≥ 75 років.
Оскільки дослідження CAPRIE не було розроблене для оцінки ефективності в окремих підгрупах, незрозуміло, чи є різниці у зменшенні відносного ризику для різних кваліфікаційних умов реальними чи обумовлені випадковістю.
Гострий коронарний синдром
Дослідження CURE було проведено у 12 562 пацієнтів з гострим коронарним синдромом без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q), у яких за 24 години почався останній епізод болю в грудях або симптоми, що відповідають ішемії. Пацієнти повинні були мати зміни ЕКГ відповідно до нової ішемії або підвищення серцевих ферментів або тропоніну I або T щонайменше в 2 рази порівняно з ВМН. ) або плацебо (N = 6303), що вводяться в поєднанні з АСК (75-325 мг один раз на день) та іншими стандартними методами лікування. Пацієнти лікувалися до одного року. антагоністів рецепторів GPIIb / IIIa. Гепарин вводили більш ніж у 90% пацієнтів, а відносний відсоток Супутня терапія гепарином не впливала на розрив між клопідогрелем та плацебо.
Кількість пацієнтів, які зазнали первинної кінцевої точки (серцево -судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт), становила 582 (9,3%) у групі клопідогрелю та 719 (11,4%) у групі плацебо., Зі зменшенням відносного ризику на 20%(95%) ДІ 10% до 28%; p = 0,00009) для групи клопідогрелю (відносне зниження ризику на 17% при лікуванні пацієнтів консервативно, 29% при перкутанній променевій променевій коронарній ангіопластиці (PTCA) з або без стента і 10% при проведенні аортокоронарного шунтування прищеплення (АКШ). Нові серцево -судинні події (первинна кінцева точка) були запобігнуті зменшенням відносного ризику на 22% (ДІ: 8,6 -33,4), 32% (ДІ: 12,8 -46,4), 4% (ДІ: -26,9 -26,7) ), 6% (ДІ: від -33,5 до 34,3) та 14% (ДІ: від -31,6 до 44,2) протягом інтервалів дослідження 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 та 9-12 місяців, Тому, крім 3 місяців лікування, користь o Спостережуване у групі клопідогрелю + АСК не збільшувалося далі, поки зберігався ризик кровотечі (див. розділ 4.4).
Застосування клопідогрелю в CURE було пов'язано зі зменшенням потреби у тромболітичному лікуванні (RRR = 43,3%; ДІ: від 24,3%до 57,5%) та інгібіторах GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; ДІ: 6,5%, 28,3 %).
Кількість пацієнтів, які зазнали супутньої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5%) у групі клопідогрелю та 1187 (18,8%) у групі плацебо з відносним зниженням ризику на 14 % (95% ДІ від 6% до 21%, р = 0,0005) для групи клопідогрелю. Ця користь в основному визначалася статистично значущим зменшенням "частоти інфаркту міокарда" [287 (4,6%) у групі клопідогрелю та 363 ( 5,8%) у групі плацебо]. Не було впливу на частоту повторної госпіталізації при нестабільній стенокардії.
Було виявлено, що результати, отримані у популяціях з різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q, низький або високий рівень ризику, діабет, потреба в реваскуляризації, вік, стать тощо), відповідають результатам Зокрема, у пост-хок-аналізі 2 172 пацієнтів (17 % від загальної сукупності дослідження CURE), яким було зроблено встановлення стента (Stent-CURE), дані показали значний RRR 26,2 % на користь клопідогрелю порівняно з плацебо для ко-первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт) та значного RRR 23,9% для другої ко-первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або ішемія) Крім того, профіль безпеки клопідогрелю при цьому Підгрупа пацієнтів не виявила особливих проблем, тому результати, отримані цією підгрупою, відповідають загальним результатам. ssivi дослідження.
Помічена користь від клопідогрелю не залежала від застосування інших гострих та тривалих серцево-судинних методів лікування (таких як гепарин / НМГ, антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa, ліпідознижувальні препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю була незалежно від дози АСК (75-325 мг один раз на день).
У пацієнтів з гострим ІМ підйому сегмента ST безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у 2 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях CLARITY та COMMIT.
Дослідження CLARITY охопило 3491 пацієнта, які протягом 12 годин після початку ІМ з підняттям сегмента ST були кандидатами на тромболітичну терапію. плацебо (n = 1739), обидва в поєднанні з АСК (навантажувальна доза від 150 до 325 мг, потім 75-162 мг / добу), фібринолітичним лікарським засобом і, при необхідності, гепарином. виникнення однієї з таких подій: оклюзія артерій, пов’язана з інфарктом, виявлена на ангіографії перед випискою, або смерть, або рецидив ІМ до коронарної ангіографії. ІМ до 8 -го дня або після виписки з лікарні. Серед пацієнтів 19,7% жінок та 29,2% пацієнтів люди віком ≥ 65 років. В цілому 99,7% пацієнтів отримували фібринолітики (специфічний фібрин: 68,7%, неспецифічний фібрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокатори, 54,7% інгібітори АПФ та 63% статини.
Частота первинної кінцевої точки становила п’ятнадцять відсотків (15,0%) у пацієнтів у групі клопідогрелю та 21,7% у пацієнтів у групі плацебо, з абсолютним зменшенням на 6,7% та зменшенням ризику на 36% на користь клопідогрелю (95% ДІ: 24,47%; пов'язані з серцевим нападом партерії. Ця користь була послідовною для всіх заздалегідь визначених підгруп, включаючи вік та стать, місце розташування серцевого нападу та тип фібринолітичних підгруп. Або використовуваний гепарин.
Дослідження COMMIT з факторіальною схемою 2х2 охопило 45 852 пацієнта, які протягом 24 годин після появи підозрюваних симптомів ІМ мали підтвердження відхилень від ЕКГ (наприклад, піднесення сегмента ST, зниження сегмента ST або блокування). Ліва гілка). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг / добу, n = 22 961) або плацебо (n = 22 891) у поєднанні з АСК (162 мг / добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Перший випадок повторного серцевого нападу, інсульту або смерті. Населення складало 27,8% жінок, 58,4% пацієнтів у віці ≥ 60 років (26% ≥ 70 років) та 54,5% пацієнтів отримували фібринолітики.
Клопідогрель значно зменшив відносний ризик смерті від будь-якої причини на 7% (p = 0,029), а відносний ризик поєднання повторного інфаркту, інсульту або смерті на 9% (p = 0,002), з абсолютним зниженням на 0,5 % та 0,9% відповідно. Ця користь узгоджувалася з віком, статтю та вживанням або іншим чином фібринолітиків і була помічена вже в перші 24 години.
Миготлива аритмія
Дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-A, окремі дослідження в рамках програми ACTIVE, включали пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали принаймні один фактор ризику судинних подій. Виходячи з критеріїв зарахування, лікарі включили пацієнтів у дослідження ACTIVE-W, якщо вони відповідали вимогам для лікування антагоністами вітаміну К (АВК) (такими як варфарин). Дослідження ACTIVE-A включало пацієнтів, які не могли пройти курс лікування AVK, оскільки вони не могли або не хотіли проходити лікування.
Дослідження ACTIVE-W показало, що антикоагулянтне лікування антагоністами вітаміну К було більш ефективним, ніж лікування клопідогрелем та АСК.
ACTIVE-A (n = 7544)-це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому порівнювали 75 мг клопідогрелю на добу + АСК (N = 3772) з плацебо + АСК (N = 3782). Рекомендована доза АСК становила від 75 до 100 мг / добу. Пацієнти лікувалися до 5 років.
Пацієнти, рандомізовані до програми ACTIVE, повинні були мати документально підтверджену ФП, наприклад Постійна ФП або щонайменше 2 епізоди переривчастої ФП, що мали місце протягом останніх 6 місяців і мали мати хоча б один із таких факторів ризику:
• вік ≥ 75 років або
• вік від 55 до 74 років e
• цукровий діабет, що вимагає медикаментозної терапії o
• попередньо задокументований ІМ або задокументована ішемічна хвороба серця;
• лікування системної гіпертензії;
• попередній інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА) або системна емболія без ЦНС;
• дисфункція лівого шлуночка з фракцією викиду лівого шлуночка
• задокументована периферична облітеруюча артеріопатія.
Середній бал CHADS2 становив 2,0 (діапазон 0-6).
Основними критеріями виключення для пацієнтів були виразкова хвороба, задокументована за попередні 6 місяців; попередні внутрішньомозкові крововиливи; значна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів)
Сімдесят три відсотки (73%) пацієнтів, які брали участь у дослідженні ACTIVE-A, не мали права проходити АВК після медичної оцінки, нездатності дотримуватися моніторингу INR (Міжнародний нормалізований коефіцієнт), схильності до падіння або травми голови або специфічної кровотечі ризик; для 26% пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта приймати ВКА.
41,8% досліджуваного населення складали жінки. Середній вік становив 71 рік, 41,6% пацієнтів були віком ≥ 75 років. Загалом 23% пацієнтів лікувалися антиаритміками, 52,1% - бета -блокаторами, 54,6% - інгібіторами АПФ та 25% - статинами.
Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого інсульту, ІМ, системна емболія без ЦНС або судинна смерть), становила 832 пацієнта (22,1%) у групі клопідогрелю + АСК. Та 924 пацієнта (24,4%) у плацебо + Група АСК (зниження відносного ризику на 11,1%; 95%ДІ 2,4%-19,1%; р = 0,013), головним чином через велике зниження частоти інсультів. Інсульт стався у 296 пацієнтів (7,8%), які отримували клопідогрель + АСК і у 408 пацієнтів (10,8%), які отримували плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28, 4%; 95%ДІ, 16,8%-38,3%; р = 0,00001).
Педіатричне населення
У поступовому дослідженні дози 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком тромбозу (PICOLO) клопідогрель оцінювали у послідовних дозах 0,01, 0,1 та 0,2 мг / кг у новонароджених. Та у немовлят та 0,15 мг / кг тільки у новонароджених. Доза 0,2 мг / кг досягла середнього відсотка інгібування 49,3% (агрегація тромбоцитів, індукована 5 мкМ АДФ), порівнянна з такою у дорослих, які приймають клопідогрель 75 мг / добу.
У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами (CLARINET) 906 педіатричних пацієнтів (новонароджених та немовлят) з ослабленою ціанотичною вродженою хворобою серця із системним легенево-артеріальним шунтом були рандомізовані для прийому клопідогрелю 0,2 мг / кг (n = 467) або плацебо (n = 439) з супутньою фоновою терапією до моменту другої хірургічної фази. Середній час від імплантації паліативного шунта до введення першого досліджуваного препарату становив 20 днів. Приблизно 88% пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг / кг / добу). Не було суттєвої різниці між групами щодо складеної первинної кінцевої точки смерті, шунтового тромбозу або пов'язаного з цим серцевого втручання до 120 -денного віку після події, що вважалася тромботичною за своєю природою (89 [19,1%] для групи клопідогрелю та 90 [20,5 %] для групи плацебо) (див. розділ 4.2). Найчастіше повідомлялося про кровотечу як у групах клопідогрелю, так і в групі плацебо, проте істотної різниці у частоті кровотеч між групами не було. у віці одного року отримували клопідогрель у віці до 18 місяців. Ніяких проблем з безпекою протягом цього тривалого періоду спостереження не відзначалося.
Дослідження CLARINET та PICOLO проводили з використанням розчину клопідогрелю, що складається. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих розчин клопідогрелю виявляв порівнянний ступінь всмоктування та дещо вищу швидкість всмоктування основного циркулюючого (неактивного) метаболіту, ніж ліцензована таблетка.
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Поглинання
Після одноразових і повторних пероральних доз 75 мг / добу клопідогрель швидко всмоктується. Пікові рівні препарату в плазмі як такого (приблизно 2,2-2,5 нг / мл після одноразового прийому 75 мг перорально) наступають приблизно через 45 хвилин після введення. Всмоктування становить щонайменше 50% на основі екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею.
Розповсюдження
У вітрабо клопідогрель та його основний (неактивний) метаболіт зворотно зв’язуються з білками плазми людини (98% та 94% відповідно). Облігація не може бути насичена в пробірці у широкому діапазоні концентрацій.
Біотрансформація
Клопідогрель інтенсивно метаболізується печінкою. В пробірці І в природних умовах, клопідогрель метаболізується двома основними метаболічними шляхами: один опосередковується естеразою, що призводить до гідролізу до його неактивної похідної карбонової кислоти (85% циркулюючих метаболітів), а інший- кількома цитохромами Р450. Спочатку метаболізм клопідогрелю перетворюється на проміжний метаболіт 2-оксо -клопідогрель Подальша трансформація проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю призводить до утворення активного метаболіту, похідного тіолу клопідогрелю. В пробірці цей метаболічний шлях опосередковується CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Виділений активний метаболіт тіолу у вітрабо він швидко і безповоротно зв’язується з рецепторами тромбоцитів, що призводить до пригнічення агрегації тромбоцитів.
Після одноразового навантаження 300 мг клопідогрелю Cmax активного метаболіту була вдвічі вищою, ніж після введення підтримуючої дози 75 мг протягом 4 днів.Cmax спостерігається приблизно через 30-60 хвилин після введення.
Ліквідація
У людини після пероральної дози клопідогрелю, міченого 14C, приблизно 50% виводиться із сечею та приблизно 46% з калом протягом 120 годин після введення. Після одноразової дози 75 мг клопідогрель має період напіввиведення приблизно 6 Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту становить вісім годин після одноразового та повторного введення дози.
Фармакогенетика
CYP2C19 бере участь у формуванні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антиагрегантна дія, виміряна методами агрегації тромбоцитів ex vivo, змінюються залежно від генотипу CYP2C19.
Алель CYP2C19 * 1 відповідає за повністю функціональний метаболізм, тоді як алелі CYP2C19 * 2 та CYP2C19 * 3 не функціональні. у азіатів (99%). Інші алелі, пов'язані з відсутнім або зниженим обміном речовин, зустрічаються рідше і включають CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 і * 8. Поганий метаболізатор матиме два нефункціонуючих алелі Опубліковані частоти для CYP2C19 генотипи, що належать до бідних метаболізаторів, складають приблизно 2% для білокаранців, 4% для чорношкірих та 14% для китайців. Доступні тести для ідентифікації генотипу CYP2C19 пацієнта.
Перехресне дослідження 40 здорових суб’єктів, 10 суб’єктів для кожної з 4-х груп метаболізму CYP2C19 (надшвидка, обширна, проміжна та повільна), оцінило фармакокінетичну та антитромбоцитарну відповідь із застосуванням клопідогрелю у дозі 300 мг, потім 75 мг / добу та 600 мг, потім 150 мг / добу протягом 5 днів (рівноважний стан) для кожної групи. Не було значної різниці в експозиції активного метаболіту та середньому пригніченні агрегації тромбоцитів (ПАУ) між надшвидкими, екстенсивними та проміжними метаболізаторами. Відповідь антитромбоцитів після схеми прийому клопідогрелю 300 мг / 75 мг була знижена у пацієнтів з поганим метаболізмом із середнім показником ПАУ (5 мкМ АДФ) на 24% (24 години) та 37% (день 5) порівняно з „ПАУ, виявленим у екстенсивних метаболізаторів на 39% (24 години) та 58% (5 -й день) і той, що спостерігався у проміжних метаболізаторів на 37% (24 години) та 60% (5 -й день). Доза 600 мг / 150 мг, вплив активного метаболіту був вищим, ніж експозиція, виявлена у групі клопідогрелю 300 мг / 75 мг. Крім того, ПАУ становило 32% (24 години) та 61% (день 5), що було вище, ніж у групі слабких метаболістів, які отримували 300 мг / Режим дозування 75 мг і був подібний до режиму прийому інших груп метаболізаторів CYP2C19, які отримували дозу 300 мг / 75 мг. Результати клінічних випробувань не встановили відповідної дози для цієї групи пацієнтів.
Відповідно до вищезазначених результатів, мета-аналіз, що включав 6 досліджень із загальною кількістю 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель у рівноважному стані, показав зменшення впливу активного метаболіту на 28% для проміжних метаболітів та на 72% для проміжних метаболітів. у той час як інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) було зменшено з різницею ПАУ на 5,9% та 21,4% відповідно у порівнянні з великими метаболізаторами.
Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, не оцінювали у проспективних, рандомізованих, контрольованих клінічних випробуваннях. Однак існує ряд ретроспективних аналізів для оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких є результати генотипу : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) та ACTIVE-A (n = 601), а також ряд опублікованих когорт дослідження.
У дослідженні TRITON-TIMI 38 та у 3 когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група пацієнтів із проміжними та повільними метаболізаторами повідомила про більшу частоту серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента. до активних метаболізаторів.
У дослідженні CHARISMA та у когортному дослідженні (Саймон) збільшення частоти подій спостерігалося лише у бідних метаболістів порівняно із значними метаболізаторами.
У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти подій на основі статусу метаболізатора.
Жоден з цих аналізів не мав належного розміру для виявлення відмінностей у результатах у поганих метаболізаторів.
Особливі популяції
Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю невідома у цих спеціальних популяціях.
Порушення функції нирок
Після повторних добових доз 75 мг / добу клопідогрелю у пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) інгібування агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ, було нижчим (25%), ніж у здорових осіб. подовження часу кровотечі було подібним до того, що спостерігалося у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг / добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошою у всіх пацієнтів.
Порушення функції печінки
Після повторних доз клопідогрелю 75 мг / добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було подібним до того, що спостерігалося у здорових осіб. Середнє подовження часу кровотечі також було подібним між двома групами.
Гонка
Поширеність алелів CYP2C19, що призводить до зниження та проміжної метаболічної активності CYP2C19, залежить від раси / етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). З літератури існують обмежені дані про популяцію Азії для оцінки клінічного впливу генотипування цього CYP на клінічні події.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
У неклінічних дослідженнях на щурах та бабуїнах найчастіше спостерігався ефект зміни параметрів печінки, що спостерігався у дозах, щонайменше у 25 разів перевищували відповідну клінічну дозу 75 мг на добу, що була наслідком вплив на печінкові метаболічні ферменти. Ніякого впливу клопідогрелю на печінкові метаболічні ферменти не спостерігалося у людей у терапевтичних дозах.
У дуже високих дозах повідомлялося про погану переносимість шлунка (гастрит, ерозії шлунка та / або блювота) у щурів та бабуїнів.
Не було виявлено канцерогенного ефекту після введення клопідогрелю у мишей протягом 78 тижнів та у щурів протягом 104 тижнів до дози 77 мг / кг / добу (що становить щонайменше 25 -кратну експозицію, що спостерігається при клінічній дозі 75 мг / добу). у людей).
Клопідогрель оцінювали в серії досліджень генотоксичності в Росії vitro і в vivабо він не виявляв генотоксичної активності.
Клопідогрель не виявляв ніякого впливу на фертильність у самців та самок щурів і не виявляв тератогенних ефектів ні у «щурів, ні у кроликів». При введенні лактуючим щурам клопідогрель викликав невелику затримку у розвитку потомства. Специфічні фармакокінетичні дослідження, проведені з міченим клопідогрелем, показали, що основна сполука та її метаболіти виділяються з молоком. Отже, прямий (легка токсичність) або непрямий (поганий смак) ефект не можна виключити.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Ядро:
Мікрокристалічна целюлоза
Маніт
Гідроксипропілцелюлоза
Кросповідон (тип А)
Лимонна кислота моногідрат
Макрогол 6000
Стеаринова кислота
Талк
Покриття:
Гіпромелоза (E464)
Моногідрат лактози
Червоний оксид заліза (E172)
Триацетин (E1518)
Діоксид титану (E171)
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
У блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК / алюмінію зберігати при температурі нижче 25 ° C.
У алюмінієвих / алюмінієвих блістерах цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Блістери з ПВХ / ПЕ / ПВДК / алюмінію або блістери з ПА / АЛ / ПВХ-алюмінієвої фольги (алюміній / алюміній), упаковані в картонні коробки.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
DOC Generici S.r.l.
Via Turati 40, 20121 Мілан
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 14 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643010
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 28 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643022
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 30 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643034
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг", 50 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643046
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 56 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643059
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 84 таблетки у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643061
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 90 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643073
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 98 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643085
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 100 таблеток у блістері з ПВХ / ПЕ / ПВДК-АЛ-AIC 039643097
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 14 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643109
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 28 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643111
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 30 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643123
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою", 50 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643135
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 56 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643147
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 84 таблетки у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643150
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 90 таблеток у блістері з PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643162
"Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг" 98 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643174
"75 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою" 100 таблеток у блістері PA / AL / PVC-AL (ALU-ALU)-AIC 039643186
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: квітень 2010 року.
Дата останнього оновлення: жовтень 2014 року.
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
Рішення АІФА від 13 липня 2015 року
11.0 ДЛЯ РАДІОфармацевтичних препаратів, ПОВНІ ДАННІ ДОЗИМЕТРІЇ ВНУТРІШНІХ РАДІАЦІЙ -
12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ДОПОМОЖНОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ -
