Діючі речовини: аценокумарол
СІНТРОМ 1 мг таблетки
SINTROM таблетки по 4 мг
Показання Для чого використовується Синтром? Для чого це?
Синтром - препарат, що належить до фармакотерапевтичної групи антитромботиків - антагоністів вітаміну К.
Синтром показаний для лікування та профілактики тромбоемболічних захворювань.
Протипоказання Коли Синтром не слід застосовувати
- Підвищена чутливість до активної речовини, до споріднених похідних кумарину або до будь -якої з допоміжних речовин;
- Вагітність
- У жінок репродуктивного віку, які не застосовують протизаплідних заходів (див. Розділ 4.6 «Фертильність, вагітність та лактація»).
- Пацієнти без співпраці та без нагляду з пов’язаним високим ризиком недотримання режиму лікування
Синтром також протипоказаний у всіх захворюваннях, при яких ризик кровотечі більший за можливу клінічну користь, наприклад:
- геморагічний діатез та / або дискразія крові;
- безпосередньо перед або після операції на центральній нервовій системі, а також офтальмологічних операцій та травматичних операцій з великим опроміненням тканин;
- виразкова хвороба або при наявності крововиливів у шлунково -кишковому тракті, сечостатевих шляхах або дихальній системі, а також у разі крововиливів у мозок, гострого перикардиту та випоту перикарду та бактеріального ендокардиту;
- важка гіпертензія;
- тяжка печінкова недостатність (див. "Доза, спосіб та час введення");
- тяжка ниркова недостатність (див. "Доза, спосіб та час введення");
- підвищена фібринолітична активність, наприклад, після операцій на легенях, передміхуровій залозі, матці тощо. і при гострому панкреатиті;
- важка недостатність кровообігу з печінкою через застій.
Препарати Hypericum perforatum не слід приймати одночасно з ліками, що містять аценокумарол, через ризик зниження рівня в плазмі та зниження терапевтичної ефективності аценокумаролу (див. "Взаємодії").
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Синтром
Введення Синтрому під час лактації вимагає обережності (див. "Фертильність, вагітність та лактація").
Печінкова недостатність
Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід бути обережним, оскільки також може бути порушений синтез факторів згортання крові або може бути основна дисфункція тромбоцитів (див. Також "Доза, спосіб та час введення"). Застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю протипоказано (див. «Протипоказання»).
Ниркова недостатність
Через можливість накопичення метаболітів при порушенні функції нирок слід бути обережним у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (див. Також «Доза, спосіб та час введення»). Застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю протипоказано (див. «Протипоказання»).
Серцева недостатність
У разі тяжкої серцевої недостатності слід прийняти скорочений графік дозування та часті лабораторні перевірки, оскільки активація чи гамма-карбоксилювання факторів згортання крові може бути зменшена у разі застійних явищ у печінці (див. Також "Доза, метод та час на етапі винагороди може знадобитися збільшення дози.
Хвороби крові
Особливу обережність слід проявляти пацієнтам з відомим або підозрюваним дефіцитом білка С або протеїну S, оскільки введення аценокумаролу асоціювалося з некрозом тканин (див. "Побічні ефекти").
Педіатричне населення
Адекватних та добре контрольованих досліджень у педіатричній популяції не проводилося, а оптимальні дози, безпека та ефективність у цій популяції невідомі.
Застосування у літніх людей
Пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) рекомендується особлива увага та частіший моніторинг протромбінового часу та МНВ (див. Також "Доза, спосіб та час введення").
Необхідний ретельний медичний нагляд у випадках, коли стани або захворювання можуть зменшити зв'язування Синтрому з білками; наприклад, тиреотоксикоз, пухлини, захворювання нирок, інфекції та запалення.
Порушення всмоктування в шлунково -кишковому тракті можуть змінити антикоагулянтну дію Синтрому.
Під час лікування антикоагулянтами внутрішньом’язові ін’єкції можуть викликати гематоми і тому протипоказані. Внутрішньовенні та підшкірні ін’єкції, навпаки, не призводять до таких ускладнень.
Постійне лікування діагностичних, стоматологічних та хірургічних операцій
Деякі стоматологічні або хірургічні діагностичні процедури (ангіографія, люмбальна пункція) можуть вимагати "перерви або зміни дози терапії SINTROM. Слід враховувати ризики та переваги припинення терапії SINTROM, навіть на короткі періоди. L" INR має бути визначено негайно перед кожною процедурою. У пацієнтів, які проходять малоінвазивні процедури, які потребують антикоагуляції до, під час або відразу після таких процедур, коригування дози СІНТРОМ для того, щоб утримати МНВ на найнижчому рівні терапевтичного діапазону, може безпечно підтримувати підтримку ». антикоагулянт.
Під час лікування препаратом Синтром пацієнтам рекомендується мати картку, яка у разі нещасного випадку попереджає про триваючу антикоагулянтну терапію.
Фармакогенетика
Генетична мінливість, зокрема щодо генів, що кодують білки CYP2C9 та VKORC1, може суттєво вплинути на дозу аценокумаролу, необхідну для досягнення бажаного клінічного ефекту.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Синтрому
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви нещодавно приймали інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Існує багато можливих взаємодій між кумаринами та іншими препаратами. Механізми, що беруть участь у таких взаємодіях, включають: порушення всмоктування, гальмування або індукування системи ферментного обміну та зниження доступності вітаміну К, необхідного для гамма-карбоксилювання факторів протромбінового комплексу. Важливо відзначити, що деякі ліки можуть взаємодіяти з більш ніж механізм. Кожна терапія може нести ризик взаємодій, хоча не всі взаємодії є суттєвими. Отже, необхідність ретельного спостереження та частих тестів на згортання крові (зазвичай двічі на тиждень) при першому застосуванні будь -якого препарату у комбінації з Синтромом або при одночасному застосуванні препарат припиняється.
Взаємодії, при яких одночасне застосування не рекомендується
Вплив інших препаратів на аценокумарол
Наступні препарати посилюють антикоагулянтну дію аценокумаролу та / або змінюють гемостаз і тим самим збільшують ризик кровотечі:
- Антикоагулянти (щодо застосування гепарину в ситуаціях, що потребують швидкої антикоагуляції, див. "Доза, спосіб та час введення")
- Антиагреганти
- Тромболітики
- Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ)
- Інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Тому застосування Синтрому, пов'язаного з цими речовинами, не рекомендується. У разі застосування в комбінації з цими препаратами необхідно частіше проводити тести на згортання крові.
Взаємодії, які слід враховувати
Наступні препарати можуть посилювати антикоагулянтну дію аценокумаролу:
Алопуринол, анаболічні стероїди, андрогени, антиаритмічні засоби (такі як аміодарон, хінідин, пропафенон), антибактеріальні засоби (такі як кліндаміцин, пеніциліни, цефалоспорини другого та третього поколінь, хлорамфенікол, макроліди, фторхінолони, неоміцин, етрациклінік, етрациклінік, етрациклінік, , похідні імідазолу (напр.метронідазол, а також при місцевому введенні - міконазол), парацетамол, статини, сульфаніламіди, включаючи котримоксазол (= сульфаметоксазол + триметоприм), сульфонілсечовини (такі як толбутамід та хлорпропамід), гормони щитовидної залози (у тому числі декстротироксин), тамоксифен прокінетики (аміноксидази тамоксифени гідроксид магнію) та вілоксазин, 5-фторурацил та його аналоги, вітамін Е, кортикостероїди (такі як дексаметазон, метилпреднізолон, преднізон).
Антибіотики широкого спектру дії можуть посилити ефекти аценокумаролу, зменшуючи кишкову флору, яка виробляє вітамін К.
Наступні препарати можуть зменшити антикоагулянтну дію аценокумаролу:
Аміноглутетимід, протипухлинні препарати (азатіоприн, 6-меркаптопурин), барбітурати, карбамазепін, холестирамін (див. Розділ 4.9), інгібітори протеази ВІЛ, гризеофульвін, оральні контрацептиви, рифампіцин та тіазидні діуретики, бозентан. страждаючи порушенням функції печінки, слід обмежити вживання алкоголю.
Вплив аценокумаролу на інші препарати
Під час одночасного лікування похідними гідантоїну (наприклад, фенітоїну) концентрація гідантоїну в сироватці крові може збільшитися. Під час одночасного лікування похідними сульфонілсечовини гіпоглікемічний ефект цих препаратів може посилитися.
Взаємодія з CYP450
Деякі ізоферменти CYP450 беруть участь в метаболізмі аценокумаролу. Тому:
- Інгібітори CYP2C9 мають потенціал посилення ефекту (збільшення МНВ) аценокумаролу шляхом збільшення експозиції аценокумаролу.
- Індуктори CYP2C9, 2C19 та / або 3A4 мають потенціал зменшити вплив (зниження МНВ) аценокумаролу шляхом зменшення експозиції аценокумаролу.
Дієтичні компоненти, багаті вітаміном К.
Дієтичні компоненти, багаті вітаміном К., можуть антагонізувати дію аценокумаролу. Деякі рослинні препарати можуть викликати кровотечу, якщо їх приймати окремо (наприклад, часник та гінкго білоба), а також можуть мати антикоагулянтну, антиагрегантну та / або фібринолітичну дію. Очікується, що ці ефекти будуть додатковими до антикоагулянтної дії препарату СІНТРОМ. І навпаки, деякі продукти рослинного походження можуть зменшити дію SINTROM (наприклад, кофермент Q10, звіробій, женьшень). Деякі рослинні препарати та продукти харчування можуть взаємодіяти з SINTROM шляхом взаємодії з CYP450 (наприклад, ехінацея, сік грейпфрута, гінко, гідрасте, звіробій).
Відповідь пацієнта слід відслідковувати з подальшим визначенням МНН, якщо розпочинається або припиняється якийсь лікарський засіб.
Деякі рослинні препарати, які можуть вплинути на згортання, перераховані нижче для довідки, хоча цей список не слід вважати вичерпним. Багато рослинних препаратів мають кілька загальних назв та наукових назв. Найбільш відомі загальні назви рослинних препаратів наведені нижче.
a Містить кумарини, має антиагрегантні властивості та може мати властивості згортання через можливий вміст вітаміну К.
b Містить кумарини та саліцилати.
c Містить кумарини і має фібринолітичні властивості.
d Містить кумарини та має антиагрегантні властивості.
e Він має антиагрегантні та фібринолітичні властивості.
Звіробій (Hypericum perforatum)
Терапевтичну ефективність аценокумаролу можна знизити одночасним введенням препаратів на основі звіробою (Hypericum perforatum). Це пов'язано з індукцією ферментами, що відповідають за метаболізм ліків, цими препаратами, які тому не слід вводити. одночасно з аценокумаролом. Індукційний ефект може зберігатися протягом щонайменше 2 тижнів після припинення лікування препаратами Hypericum perforatum. Якщо пацієнт одночасно з аценокумаролом приймає препарати Hypericum perforatum, слід контролювати значення МНВ та припинити лікування останнім. Уважно стежте за значеннями INR, оскільки вони можуть зрости після припинення застосування Hypericum perforatum. Можливо, доведеться коригувати дозу аценокумаролу.
Попередження Важливо знати, що:
Фертильність, вагітність і лактація
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Вагітність
Як і інші похідні кумарину, Синтром може бути пов'язаний з вродженими вадами розвитку ембріона. Тому Синтром протипоказаний вагітним жінкам (див. "Протипоказання") або тим, хто може завагітніти. Жінкам репродуктивного віку слід застосовувати ефективні засоби контрацепції. разом із Sintrom.
Час годування
Синтром проникає в грудне молоко, його кількість невелика і обмежена. Рішення про грудне вигодовування слід розглядати з обережністю і може включати тести на згортання крові та оцінку стану вітаміну К у немовлят, перш ніж давати жінці можливість годувати грудьми. Жінки, які годують груддю, які проходять курс лікування Синтромом, повинні ретельно контролюватись, щоб не допустити перевищення рекомендованих значень PT / INR. При грудному вигодовуванні для профілактики новонародженому слід давати 1 мг вітаміну К1 на тиждень.
Родючість
Немає даних про застосування Синтрому та його вплив на фертильність людини.
Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Синтром не має відомого впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак пацієнтам рекомендується мати при собі сертифікат про поточну антикоагулянтну терапію, щоб повідомити рятувальників у разі травми.
Важлива інформація про деякі інгредієнти
Синтром містить лактозу. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Синтром: Дозування
Побічні ефекти можна звести до мінімуму, застосовуючи найнижчу ефективну дозу протягом найкоротшої тривалості лікування, необхідного для контролю симптомів (див. "Застереження щодо застосування").
Дозування
Загальна популяція Чутливість до антикоагулянтів варіюється від пацієнта до пацієнта і також може коливатися протягом курсу лікування.
Тому важливо регулярно проводити аналізи протромбінового часу (ПТ) / Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ) та коригувати дозування на основі результатів цих аналізів. Якщо це неможливо, не слід використовувати Синтром.
Добову дозу слід завжди призначати як разову дозу. Також порівняйте "Застереження щодо застосування" та "Взаємодії", щоб адаптувати дозування до різних клінічних станів.
Синтром випускається у формі таблеток по 1 та 4 мг. Для прийому низьких доз рекомендується використовувати таблетки по 1 мг, які забезпечують більшу точність дозування.
Початкова доза
Дозування Синтрому повинно бути індивідуалізованим.
Звичайна початкова доза Синтрому становить від 2 мг / добу до 4 мг / добу без навантажувальної дози, якщо значення PT / INR до початку лікування знаходяться в межах норми. Лікування також можна розпочати. зазвичай 6 мг у перший день, потім 4 мг у другий день.
Якщо значення PT / INR спочатку виходять за межі норми, лікування слід розпочинати з обережністю.
Пацієнтам літнього віку (≥ 65 років), пацієнтам із захворюваннями печінки або тяжкою серцевою недостатністю із застійними явищами в печінці або пацієнтам з недостатнім харчуванням може знадобитися зниження дози на початку лікування та протягом періоду підтримки (див. "Застереження щодо застосування").
Починаючи з другої або третьої дози Синтрому і до тих пір, поки стан коагуляції не стабілізується в межах цільового діапазону, вимірювання РТ / МНС слід проводити щодня. Інтервал між випробуваннями може бути згодом подовжений на основі стабільності результатів PT / INR. Рекомендується завжди брати проби для лабораторних досліджень в один і той же час доби.
Підтримуюча терапія та аналіз згортання крові
Підтримуюча доза змінюється від пацієнта до пацієнта, і її доцільність слід перевіряти індивідуально на основі значень PT / INR. Значення PT / INR необхідно вимірювати через рівні проміжки часу, тобто не рідше одного разу на місяць.
Підтримуючу дозу зазвичай встановлюють між 1 і 8 мг / добу на основі індивідуального пацієнта, основного захворювання, клінічних показань та бажаної інтенсивності антикоагуляції.
Виходячи з клінічних показань, оптимальна інтенсивність антикоагуляції або цільовий діапазон зазвичай знаходяться при значеннях INR між 2,0 і 3,5 (див. Таблицю 1). В окремих випадках можуть знадобитися більш високі значення INR, до 4,5.
Таблиця 1 - INR * рекомендовано для пероральної антикоагулянтної терапії
* Протомбіновий час (ПТ), що відображає зниження факторів згортання крові, залежних від вітаміну К, VII, X та II, залежить від чутливості тромбопластину, використаного для тесту РТ. Потужність відповіді відповідного місцевого тромбопластину порівняно з міжнародними еталонними препаратами Всесвітньої організації охорони здоров’я виражається як Міжнародний індекс чутливості (ISI).
Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНР) був запроваджений з метою стандартизації ПТ. МНВ - це співвідношення між ПТ антикоагульованої плазми пацієнта та ПТ нормальної плазми з використанням того самого тромбопластину в тій самій тестовій системі, піднятого до потужності на значення, визначене Міжнародним індексом чутливості.
Припинення лікування
Лікування Синтромом зазвичай можна припинити без необхідності зменшення дози препарату. Однак було помічено, що в надзвичайно рідкісних випадках і у деяких пацієнтів з високим ризиком (наприклад, після інфаркту міокарда) може виникнути «відскокова гіперкоагуляція». У таких пацієнтів припинення антикоагулянтної терапії повинно бути поступовим.
Пропущена доза
Антикоагулянтний ефект Синтрому зберігається більше 24 годин. Якщо пацієнт забув прийняти призначену дозу Синтрому у запланований час, дозу слід прийняти якомога швидше протягом того ж дня. Пацієнт не повинен приймати дозу. пропущену дозу шляхом подвоєння добової дози, щоб компенсувати пропущені дози, але вам слід звернутися до лікаря.
Перехід від гепаринотерапії
У клінічних ситуаціях, що потребують швидкої антикоагуляції, початкове лікування гепарином є кращим, оскільки антикоагулянтний ефект Синтрому не є негайним. Перехід на Синтром може початися одночасно з гепариновою терапією або може бути відкладений залежно від клінічної ситуації. Для забезпечення тривалої антикоагуляції, бажано продовжувати лікування гепарином у повній дозі протягом щонайменше 4 днів після початку застосування Синтрому та продовжувати терапію гепарином, поки МНВ не буде в межах цільового діапазону принаймні два дні поспіль. Під час перехідної фази необхідний ретельний моніторинг антикоагуляції.
Лікування під час стоматологічного лікування та операції
Пацієнти, які проходять курс лікування Синтромом, проходять хірургічні або інвазивні процедури, потребують ретельного моніторингу стану згортання крові. За певних умов, наприклад, коли місце операції обмежене та доступне для ефективного використання місцевих гемостатичних процедур, під час тривалої антикоагуляції без ризику кровотечі можна проводити незначні стоматологічні та хірургічні процедури. Рішення про припинення застосування Синтрому, навіть на короткий проміжок часу, повинно ретельно продумати індивідуальні ризики та переваги. Впровадження антикоагулянтної мостової терапії - наприклад, гепарину - має ґрунтуватися на ретельному розгляді очікуваних ризиків тромбоемболії та кровотечі.
Особливі популяції
Ниркова недостатність
Через підвищений ризик кровотеч застосування Синтрому протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю.Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід дотримуватися обережності (див. Також «Протипоказання» та «Застереження щодо« застосування »)
Печінкова недостатність
Через підвищений ризик кровотеч застосування Синтрому протипоказане пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід дотримуватися обережності (див. Також «Протипоказання» та «Застереження щодо« застосування »)
Педіатричне населення
Інформації з контрольованих клінічних досліджень щодо застосування у дітей недостатньо. Безпека та ефективність застосування препарату СІНТРОМ у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені.
Літні люди (≥ 65 років)
Застосування пацієнтам літнього віку може вимагати менших початкових та підтримуючих доз. Рекомендується особлива увага та частіший моніторинг протромбінового часу та МНВ (див. Також "Заходи безпеки").
Спосіб введення
Добову дозу слід приймати завжди в один і той же час доби. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Синтрому
Хоча разові дози, навіть дуже високі, як правило, не є небезпечними, клінічні прояви передозування можуть виникати при тривалому застосуванні більш високих добових доз, ніж необхідно для лікування.
Ознаки та симптоми
Чутливість окремого пацієнта до пероральних антикоагулянтів, ступінь передозування та тривалість лікування впливають на прояв та тяжкість наслідків.
Крововиливи в різні органи є найважливішим проявом клінічної картини. Вони можуть мати форму шкірної кровотечі (80%), гематурії (52%), носових кровотеч, гематемезису, шлунково -кишкової кровотечі, вагінальної кровотечі, суглобової кровотечі, гематоми, ясенної кровотечі.
Додаткові симптоми включають тахікардію, гіпотензію, порушення кровообігу через крововтрату, нудоту, блювоту, діарею та біль у животі.
Лабораторні тести виявляють надзвичайно високе значення PT / INR, виражене подовження рекальцифікації або протромбінового часу та зміни гамма-карбоксилювання факторів II, VII, IX та X.
Лікування
Необхідність або бажаність лікування сиропом іпекаку, промивання шлунка на додаток до активованого вугілля та введення холестираміну є спірними. Переваги цих методів лікування щодо ризику кровотечі слід зважувати у кожного пацієнта.
Невідкладні заходи та заходи підтримки
У разі сильної кровотечі, при будь -якому рівні МНВ, фактори згортання крові можна відновити до нормальних значень шляхом введення свіжої цільної крові або заморожених концентратів плазми, концентрату протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIa, доповненого вітаміном К1.
Протиотрута
Вітамін К1 (фітоменадіон) може антагонізувати інгібуючу дію Синтрому на печінкове гамма-карбоксилювання факторів згортання, залежного від вітаміну К, протягом 3-5 годин.
У разі клінічно незначних кровотеч (МНВ <4,5), таких як короткі носові кровотечі або невеликі ізольовані гематоми, часто достатньо тимчасового зменшення дози або пропуску дози Синтрому.
У разі високого МНВ (МНР 4,5-9) з незначною кровотечею пропустіть одну або дві дози Синтрому та вводьте 1-2,5 мг вітаміну К перорально, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі.
У разі високого МНВ (МНВ> 9) з незначною кровотечею припиніть терапію Синтромом та призначте 2,5-5 мг вітаміну К1 перорально. У разі помірної або важкої кровотечі Синтром можна вводити повторно, коли МНВ знаходиться в цільовому діапазоні.
У разі випадкового проковтування / прийому надмірної дози Синтрому негайно повідомте лікаря або зверніться до найближчої лікарні.
Якщо у вас є запитання щодо застосування Синтрому, зверніться до свого лікаря або фармацевта
Побічні ефекти Які побічні ефекти Синтром
Як і всі ліки, Синтром може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Побічні реакції (табл. 2) перелічені за класами системних органів у MedDRA. У межах кожного класу системних органів побічні реакції класифікуються за частотою, спочатку найчастішими реакціями. У кожній групі частот побічні реакції подаються у порядку зменшення їх тяжкості. Крім того, для кожної побічної реакції також надається відповідна категорія частот за такою умовою (CIOMS III): дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 - <1/10), нечасто (≥ 1/1000 - <1/100); рідко (≥ 1/10000 - <1/1000); дуже рідко (<1/10000), невідомо (неможливо оцінити за наявними даними).
Крововиливи
Кровотечі з різних частин тіла є найбільш поширеними ускладненнями при застосуванні Синтрому і були пов'язані з дозуванням, віком пацієнта та характером основного захворювання (але не тривалістю лікування).
Таблиця 2
* зазвичай пов'язаний з вродженою недостатністю білка С або його кофактора білка S.
Дотримання вказівок, що містяться в листівці, знижує ризик небажаних наслідків.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Про побічні ефекти також можна повідомляти безпосередньо через національну систему звітності www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку цього препарату.
Термін придатності та утримання
Термін придатності: дивіться термін придатності, надрукований на упаковці.
Термін придатності відноситься до продукту в недоторканій упаковці, правильно зберігається.
Попередження: не використовуйте ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Склад та лікарська форма
Синтром 1 мг таблетки
Кожна таблетка містить: Діюча речовина: 1 мг аценокумаролу. Допоміжні речовини: кремній кремній безводний; гіпромелоза; моногідрат лактози; стеарат магнію; кукурудзяний крохмаль; тальк.
Синтром таблетки 4 мг
Кожна таблетка містить: Діюча речовина: 4 мг аценокумаролу. Допоміжні речовини: кремній кремній безводний; моногідрат лактози; стеарат магнію; кукурудзяний крохмаль; кукурудзяний крохмаль попередньо желатинований.
Лікарська форма та зміст
Синтром 1 мг таблетки: 20 і 100 таблеток. Синтром 4 мг таблетки: 20 таблеток з чотирма критеріями.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
СІНТРОМ ТАБЛЕТКИ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Діюча речовина: 3- [α- (4-нітрофеніл) -β-ацетил-етил] -4-гідроксикумарин (= аценокумарол) у вигляді рацемічної суміші. Аценокумарол є похідним 4-гідроксикумарину.
Допоміжні речовини з відомими ефектами: лактози моногідрат
Список допоміжних речовин див. У розділі 6.1
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки по 1 мг
Білі, круглі, плоскі, зі злегка скошеними краями, букви CG з тисненням на одній стороні, літери AA на іншій стороні.
Таблетки по 4 мг
Білий, круглий, плоский, зі злегка скошеними краями, з одного боку вибиті літери CG, з іншого боку вигравірувана хрестом, а на кожному циферблаті вибита буква A.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Лікування та профілактика тромбоемболічних захворювань.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Загальне населення
Чутливість до антикоагулянтів варіюється від пацієнта до пацієнта і також може коливатися протягом курсу лікування.
Тому важливо регулярно проводити аналізи протромбінового часу (ПТ) / Міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ) та коригувати дозування на основі результатів цих аналізів. Якщо це неможливо, не слід використовувати Синтром.
Добову дозу слід завжди призначати як разову дозу.
Щодо коригування дози для різних клінічних станів, див. Розділи 4.4 та 4.5.
Синтром випускається у формі таблеток по 1 та 4 мг. Для прийому низьких доз рекомендується використовувати таблетки по 1 мг, які забезпечують більшу точність дозування.
Початкова доза
Дозування Синтрому повинно бути індивідуалізованим.
Звичайна початкова доза Синтрому становить від 2 мг / добу до 4 мг / добу без навантажувальної дози, якщо значення PT / INR до початку лікування знаходяться в межах норми. Лікування також можна розпочати. зазвичай 6 мг у перший день, потім 4 мг у другий день.
Якщо початкові значення PT / INR виходять за межі норми, лікування слід починати з обережністю.
Пацієнтам літнього віку (≥ 65 років), пацієнтам із захворюваннями печінки або тяжкою серцевою недостатністю із застійними явищами в печінці або пацієнтам з недостатнім харчуванням може знадобитися зниження дози на початку лікування та протягом періоду підтримки (див. Розділ 4.4).
Починаючи з другої або третьої дози Синтрому і до тих пір, поки стан коагуляції не стабілізується в межах цільового діапазону, вимірювання РТ / МНС слід проводити щодня. Інтервал між випробуваннями може бути згодом подовжений на основі стабільності результатів PT / INR. Рекомендується завжди брати проби для лабораторних досліджень в один і той же час доби.
Підтримуюча терапія та аналіз згортання крові
Підтримуюча доза змінюється від пацієнта до пацієнта, і її доцільність слід перевіряти індивідуально на основі значень PT / INR. Значення PT / INR необхідно вимірювати через рівні проміжки часу, тобто не рідше одного разу на місяць.
Підтримуючу дозу зазвичай встановлюють між 1 і 8 мг / добу на основі індивідуального пацієнта, основного захворювання, клінічних показань та бажаної інтенсивності антикоагуляції.
Виходячи з клінічних показань, оптимальна інтенсивність антикоагуляції або цільовий діапазон зазвичай знаходяться при значеннях INR між 2,0 і 3,5 (див. Таблицю 1). В окремих випадках можуть знадобитися більш високі значення INR, до 4,5.
Таблиця 1 - INR * рекомендовано для пероральної антикоагулянтної терапії
* Протомбіновий час (ПТ), що відображає зниження факторів згортання крові, залежних від вітаміну К, VII, X та II, залежить від чутливості тромбопластину, використаного для тесту РТ. Потужність відповіді відповідного місцевого тромбопластину порівняно з міжнародними еталонними препаратами Всесвітньої організації охорони здоров’я виражається як Міжнародний індекс чутливості (ISI).
Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНР) був запроваджений з метою стандартизації ПТ. МНВ - це співвідношення між ПТ антикоагульованої плазми пацієнта та ПТ нормальної плазми з використанням того самого тромбопластину в тій самій тестовій системі, піднятого до потужності на значення, визначене Міжнародним індексом чутливості.
Припинення лікування
Лікування Синтромом зазвичай можна припинити без необхідності зменшення дози препарату.
Однак було помічено, що в надзвичайно рідкісних випадках і у деяких пацієнтів з високим ризиком (наприклад, після інфаркту міокарда) може виникнути «відскокова гіперкоагуляція». У таких пацієнтів припинення антикоагулянтної терапії повинно бути поступовим.
Пропущена доза
Антикоагулянтний ефект Синтрому зберігається більше 24 годин.Якщо пацієнт забув прийняти призначену дозу Синтрому у запланований час, дозу слід прийняти якомога швидше протягом того ж дня. Пацієнт не повинен приймати пропущену дозу, подвоюючи добову дозу, щоб компенсувати пропущені дози, але повинен звернутися до лікаря.
Перехід від гепаринотерапії
У клінічних ситуаціях, що потребують швидкої антикоагуляції, початкове лікування гепарином є кращим, оскільки антикоагулянтний ефект Синтрому не є негайним. Перехід на Синтром може початися одночасно з гепариновою терапією або може бути відкладений залежно від клінічної ситуації. Для забезпечення тривалої антикоагуляції, бажано продовжувати лікування гепарином у повній дозі протягом щонайменше 4 днів після початку застосування Синтрому та продовжувати терапію гепарином, поки МНВ не буде в межах цільового діапазону принаймні два дні поспіль. Під час перехідної фази необхідний ретельний моніторинг антикоагуляції.
Лікування під час стоматологічного лікування та операції
Пацієнти, які проходять курс лікування Синтромом, проходять хірургічні або інвазивні процедури, потребують ретельного моніторингу стану згортання крові. За певних умов, наприклад, коли місце операції обмежене та доступне для ефективного використання місцевих гемостатичних процедур, під час тривалої антикоагуляції без ризику кровотечі можна проводити незначні стоматологічні та хірургічні процедури. Рішення про припинення застосування Синтрому, навіть на короткий проміжок часу, повинно ретельно продумати індивідуальні ризики та переваги. Введення терапії
мостування - наприклад, з гепарином - має ґрунтуватися на ретельному розгляді очікуваних ризиків тромбоемболії та кровотечі.
Особливі популяції
Ниркова недостатність
Через підвищений ризик кровотеч застосування Синтрому протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю. Пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід дотримуватися обережності (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.1).
Печінкова недостатність
Через підвищений ризик кровотеч застосування Синтрому протипоказане пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю. Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід бути обережними (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.1).
Педіатричне населення
Недостатньо інформації з контрольованих клінічних випробувань щодо застосування у дітей.
Безпека та ефективність SINTROM у дітей та підлітків віком до 18 років не встановлені.
Літні люди (≥ 65 років)
Застосування пацієнтам літнього віку може вимагати менших початкових та підтримуючих доз. Рекомендується особлива увага та частіший моніторинг протромбінового часу та МНВ (див. Розділ 4.4).
Спосіб введення
Добову дозу слід приймати завжди в один і той же час доби. Таблетку слід ковтати цілою, запиваючи склянкою води.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини, до споріднених похідних кумарину або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Вагітність.
• У жінок репродуктивного віку, які не застосовують засоби контрацепції (див. Розділ 4.6 «Фертильність, вагітність та період лактації»).
• Пацієнти, які не можуть співпрацювати та перебувають без нагляду з високим ризиком недотримання режиму лікування
Синтром також протипоказаний у всіх захворюваннях, при яких ризик кровотечі більший за можливу клінічну користь, наприклад:
• геморагічний діатез та / або дискразія крові;
• безпосередньо перед або після операції на центральній нервовій системі, а також офтальмологічних операцій та травматичних операцій із значним опроміненням тканин;
• виразкова хвороба або при наявності крововиливів у шлунково -кишковому тракті, сечостатевих шляхах або дихальній системі, а також у разі крововиливів у мозковий кровообіг, гострого перикардиту та перикардіального випоту та бактеріального ендокардиту;
• важка гіпертензія;
• тяжка печінкова недостатність (див. Розділ 4.2 «Дозування та спосіб введення»);
• тяжка ниркова недостатність (див. Розділ 4.2 «Дозування та спосіб застосування»);
• підвищена фібринолітична активність, наприклад, після операцій на легенях, передміхуровій залозі, матці та при гострому панкреатиті;
• важка недостатність кровообігу з печінковим застоєм.
Препарати Hypericum perforatum не слід приймати одночасно з лікарськими засобами, що містять аценокумарол, через ризик зниження рівня плазми та зниження терапевтичної ефективності аценокумаролу (див. Розділ 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Введення Синтрому під час лактації вимагає обережності (див. Розділ 4.6).
Печінкова недостатність
Пацієнтам з печінковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості слід бути обережним, оскільки також може порушитися синтез факторів згортання крові або може виникнути основна дисфункція тромбоцитів (див. Також розділи 4.2 та 5.1). Застосування пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю протипоказано (див. Розділ 4.3).
Ниркова недостатність
Через можливість накопичення метаболітів у разі порушення функції нирок слід бути обережним у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня тяжкості (див. Розділи 4.2 та 5.1). Застосування пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю протипоказано (див. Розділ 4.3).
Серцева недостатність
У разі тяжкої серцевої недостатності слід застосовувати скорочений графік дозування та часто проводити лабораторний моніторинг, оскільки активація чи гамма-карбоксилювання факторів згортання крові може бути зменшена у разі застійних явищ у печінці (див. Розділ 4.2). може знадобитися збільшення дози.
Гематологічні захворювання
Особливу обережність слід проявляти пацієнтам з відомим або підозрюваним дефіцитом білка С або протеїну S, оскільки введення аценокумаролу асоціюється з некрозом тканин (див. Розділ 4.8).
Педіатричне населення
Адекватних та добре контрольованих досліджень у педіатричній популяції не проводилося, а оптимальні дози, безпека та ефективність у цій популяції невідомі.
Застосування у літніх людей
Пацієнтам літнього віку (≥ 65 років) рекомендується особлива увага та частіший моніторинг протромбінового часу та МНВ (див. Розділ 4.2).
Необхідний ретельний медичний нагляд у випадках, коли стани або захворювання можуть зменшити зв'язування білків Синтрому, наприклад, тиреотоксикоз, рак, захворювання нирок, інфекції та запалення.
Порушення всмоктування в шлунково -кишковому тракті можуть змінити антикоагулянтну дію Синтрому.
Під час лікування антикоагулянтами внутрішньом’язові ін’єкції можуть викликати гематоми і тому протипоказані. Внутрішньовенні та підшкірні ін’єкції не призводять до таких ускладнень.
Постійне лікування діагностичних, стоматологічних та хірургічних операцій
Деякі стоматологічні або хірургічні діагностичні процедури (ангіографія, люмбальна пункція) можуть вимагати "перерви або зміни дози терапії SINTROM. Слід враховувати ризики та переваги припинення терапії SINTROM, навіть на короткі періоди. L" INR має бути визначено негайно перед кожною процедурою. У пацієнтів, які проходять малоінвазивні процедури, які потребують антикоагуляції до, під час або відразу після таких процедур, коригування дози СІНТРОМ для того, щоб утримати МНВ на найнижчому рівні терапевтичного діапазону, може безпечно підтримувати підтримку ». антикоагулянт.
Під час лікування препаратом Синтром пацієнтам рекомендується мати картку, яка у разі нещасного випадку попереджає про триваючу антикоагулянтну терапію.
Фармакогенетика
Генетична мінливість, зокрема щодо генів, що кодують білки CYP2C9 та VKORC1, може суттєво вплинути на дозу аценокумаролу, необхідну для досягнення бажаного клінічного ефекту.
Важлива інформація про деякі інгредієнти
Синтром містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Існує багато можливих взаємодій між кумаринами та іншими препаратами. Механізми, що беруть участь у таких взаємодіях, включають: порушення всмоктування, інгібування або індукування системи ферментативного метаболізму (переважно CYP2C9, див. Також розділ 5) та зниження доступності вітаміну К, необхідного для гамма-карбоксилювання факторів протромбінового комплексу. Важливо відзначити, що деякі ліки можуть взаємодіяти з декількома механізмами. Кожна терапія може нести ризик взаємодії, хоча не всі взаємодії є значними. Звідси необхідність ретельного спостереження та частих тестів на згортання крові (зазвичай двічі на тиждень), коли будь -які ліки призначаються для перший раз у комбінації з Синтром або якщо супутній препарат припиняється.
Взаємодії, при яких одночасне застосування не рекомендується
Вплив інших препаратів на аценокумарол
Наступні препарати посилюють антикоагулянтну дію аценокумаролу та / або змінюють гемостаз і тим самим збільшують ризик кровотечі:
• Антикоагулянти (щодо застосування гепарину в ситуаціях, що потребують швидкої антикоагуляції, див. Розділ 4.2)
• Антиагреганти
• Тромболітики
• Нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ)
• Інгібітори зворотного захоплення серотоніну
Тому застосування Синтрому, пов'язаного з цими речовинами, не рекомендується. У разі застосування в комбінації з цими препаратами необхідно частіше проводити тести на згортання крові.
Взаємодії, які слід враховувати
Наступні препарати можуть посилювати антикоагулянтну дію аценокумаролу:
Алопуринол, анаболічні стероїди, андрогени, антиаритмічні засоби (такі як аміодарон, хінідин, пропафенон), антибактеріальні засоби (такі як кліндаміцин, пеніциліни, цефалоспорини другого та третього поколінь, хлорамфенікол, макроліди, фторхінолони, неоміцин, глютрацикміцид, ефір, цитрациклін, ефір) , похідні імідазолу (наприклад метронідазол, а також при місцевому застосуванні міконазол), парацетамол, статини, сульфаніламіди, включаючи котримоксазол (= сульфаметоксазол + триметоприм), сульфонілсечовини (такі як толбутамід та хлорпропамід), гормони), тамоксифен, трамадол, протон інгібітори насоса, прокінетичні засоби (цизаприд, антациди (гідроксид магнію) та вілоксазин, 5-фторурацил та аналоги, вітамін Е, кортикостероїди (такі як дексаметазон, метилпреднізолон, преднізон)).
Антибіотики широкого спектру дії можуть посилити ефекти аценокумаролу, зменшуючи кишкову флору, яка виробляє вітамін К.
Наступні препарати можуть зменшити антикоагулянтну дію аценокумаролу: аміноглютетимід, протипухлинні препарати (азатіоприн, 6-меркаптопурин), барбітурати, карбамазепін, холестирамін (див. Розділ 4.9), інгібітори ВІЛ-протеази, гризеофульвін, оральні контрацептиви, тампіцинові діуретики.
Оскільки не можна передбачити ні тяжкості, ні перших симптомів взаємодії, пацієнтам, які приймають Синтром, особливо тим, у кого є порушення функції печінки, слід обмежити вживання алкоголю.
Вплив аценокумаролу на інші препарати
Під час одночасного лікування похідними гідантоїну (наприклад, фенітоїном) концентрація гідантоїну в сироватці крові може збільшитися.
Під час одночасного лікування похідними сульфонілсечовини гіпоглікемічний ефект цих препаратів може посилюватися.
Взаємодія з CYP450
Деякі ізоферменти CYP450 беруть участь в метаболізмі аценокумаролу. Тому:
• Інгібітори CYP2C9 мають потенціал посилення ефекту (збільшення МНВ) аценокумаролу шляхом збільшення експозиції аценокумаролу.
• Індуктори CYP2C9, 2C19 та / або 3A4 мають потенціал зменшити вплив (зниження МНВ) аценокумаролу шляхом зменшення експозиції аценокумаролу.
Дієтичні компоненти, багаті вітаміном К.
Дієтичні компоненти, багаті вітаміном К, можуть антагонізувати дію аценокумаролу.
Деякі рослинні препарати можуть спричинити кровотечу, якщо їх приймати окремо (наприклад, часник та гінкго білоба), і вони можуть мати антикоагулянтні, антиагрегантні та / або фібринолітичні властивості. Очікується, що ці ефекти будуть доповненням до антикоагулянтної дії препарату СІНТРОМ. І навпаки, деякі продукти рослинного походження. може зменшити дію SINTROM (наприклад, коферменту Q10, звіробою, женьшеню). Деякі рослинні препарати та продукти харчування можуть взаємодіяти з SINTROM шляхом взаємодії з CYP450 (наприклад, ехінацея, сік грейпфрута, гінко, гідрасте, звіробій) .
Відповідь пацієнта слід відслідковувати з подальшим визначенням МНН, якщо розпочинається або припиняється якийсь лікарський засіб.
Деякі рослинні препарати, які можуть вплинути на згортання, перераховані нижче для довідки, хоча цей список не слід вважати вичерпним. Багато рослинних препаратів мають кілька загальних назв та наукових назв. Найбільш відомі загальні назви рослинних препаратів наведені нижче.
a Містить кумарини, має антиагрегантні властивості та може мати властивості згортання через можливий вміст вітаміну К.
b Містить кумарини та саліцилати.
c Містить кумарини і має фібринолітичні властивості.
d Містить кумарини та має антиагрегантні властивості.
e Він має антиагрегантні та фібринолітичні властивості.
Звіробій (Hypericum perforatum)
Терапевтичну ефективність аценокумаролу можна знизити одночасним введенням препаратів на основі звіробою (Hypericum perforatum). Це пов'язано з індукцією ферментами, що відповідають за метаболізм ліків, цими препаратами, які тому не слід вводити. одночасно з аценокумаролом. Індукційний ефект може зберігатися протягом щонайменше 2 тижнів після припинення лікування препаратами Hypericum perforatum.
Якщо пацієнт одночасно з аценокумаролом приймає препарати Hypericum perforatum, слід контролювати значення МНВ та припинити лікування останнім.
Уважно стежте за значеннями INR, оскільки вони можуть зрости після припинення застосування Hypericum perforatum. Можливо, доведеться коригувати дозу аценокумаролу.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Як і інші похідні кумарину, Синтром може бути пов'язаний з вродженими вадами розвитку ембріона. Тому Синтром протипоказаний вагітним жінкам (див. Розділ 4.3) або жінкам, які можуть завагітніти.
Вагітність
Синтром проникає у грудне молоко, кількість обмежена. Рішення про грудне вигодовування слід розглядати з обережністю і може включати тести на згортання крові та оцінку стану вітаміну К у немовлят, перш ніж давати жінці можливість годувати грудьми. Жінки, які годують груддю, які проходять курс лікування Синтромом, повинні ретельно контролюватись, щоб не допустити перевищення рекомендованих значень PT / INR.
При грудному вигодовуванні для профілактики новонародженому слід давати 1 мг вітаміну К1 на тиждень.
Родючість
Немає даних про застосування Синтрому та його вплив на фертильність людини.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Синтром не має відомого впливу на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Однак пацієнтам рекомендується мати при собі сертифікат про поточну антикоагулянтну терапію, щоб повідомити рятувальників у разі травми.
04.8 Побічні ефекти
Побічні реакції (табл. 2) перелічені за класами системних органів у MedDRA. У межах кожного класу системних органів побічні реакції класифікуються за частотою, спочатку найчастішими реакціями. У кожній групі частот побічні реакції подаються у порядку зменшення їх тяжкості. Крім того, для кожної побічної реакції також надається відповідна категорія частот, використовуючи таку умову (CIOMS III): дуже часто: (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 -
Крововиливи
Кровотечі з різних частин тіла є найбільш поширеними ускладненнями при застосуванні Синтрому і були пов'язані з дозою, віком пацієнта та характером основного захворювання (але не з тривалістю лікування).
Таблиця 2
* зазвичай пов'язаний з вродженою недостатністю білка С або його кофактора білка S.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse ".
04.9 Передозування
Хоча разові дози, навіть дуже високі, як правило, не є небезпечними, клінічні прояви передозування можуть виникати при тривалому застосуванні більш високих добових доз, ніж необхідно для лікування.
Ознаки та симптоми
Чутливість окремого пацієнта до пероральних антикоагулянтів, ступінь передозування та тривалість лікування впливають на прояв та тяжкість наслідків.
Крововиливи в різні органи є найважливішим проявом клінічної картини. Вони можуть мати форму шкірної кровотечі (80%), гематурії (52%), носових кровотеч, гематемезису, шлунково -кишкової кровотечі, вагінальної кровотечі, суглобової кровотечі, гематоми, ясенної кровотечі.
Додаткові симптоми включають тахікардію, гіпотензію, порушення кровообігу через крововтрату, нудоту, блювоту, діарею та біль у животі.
Лабораторні тести виявляють надзвичайно високе значення PT / INR, виражене подовження рекальцифікації або протромбінового часу та зміни гамма-карбоксилювання факторів II, VII, IX та X.
Лікування
Необхідність або бажаність лікування сиропом іпекаку, промивання шлунка на додаток до активованого вугілля та введення холестираміну є спірними. Переваги цих методів лікування щодо ризику кровотечі слід зважувати у кожного пацієнта.
Невідкладні заходи та заходи підтримки
У разі сильної кровотечі, при будь -якому рівні МНВ, фактори згортання крові можна відновити до нормальних значень шляхом введення свіжої цільної крові або заморожених концентратів плазми, концентрату протромбінового комплексу або рекомбінантного фактора VIIa, доповненого вітаміном К1.
Протиотрута
Вітамін К1 (фітоменадіон) може антагонізувати інгібуючу дію Синтрому на печінкове гамма-карбоксилювання факторів згортання, залежного від вітаміну К, протягом 3-5 годин.
У разі клінічно незначної кровотечі (INR
У разі високого МНВ (МНР 4,5-9) з незначною кровотечею пропустіть одну або дві дози Синтрому та вводьте 1-2,5 мг вітаміну К перорально, особливо у пацієнтів із підвищеним ризиком кровотечі.
У разі високого МНВ (МНВ> 9) з незначною кровотечею припиніть терапію Синтромом та призначте 2,5-5 мг вітаміну К1 перорально.
Якщо є дані про значну кровотечу (на будь-якому рівні МНВ), припиніть терапію Синтром і вводьте внутрішньовенно, дуже повільно (зі швидкістю не більше 1 мг / хвилину) 5-10 мг вітаміну К1. У разі кровотечі Синтром можна вводити повторно, коли МНВ знаходиться в діапазоні префіксів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Антитромботики. Антагоністи вітаміну К.
Код ATC: B01AA07
Аценокумарол, діюча речовина Синтрому, є похідним кумарину і діє як антагоніст вітаміну К. Антагоністи вітаміну К виробляють свою антикоагулянтну дію шляхом інгібування епоксидредуктази вітаміну К з послідовним зниженням гамма-карбоксилювання деяких молекули глутамінової кислоти, розташовані в різних місцях поблизу обох кінців факторів згортання II (протромбіну), VII, IX та X, а також білка С або його кофакторного білка S. Це гамма-карбоксилювання має значний зв’язок із взаємодією між вищезгаданими фактори згортання крові та іони кальцію Без цієї реакції згортання крові не може початися.
Виходячи з початкової дози, аценокумарол спричиняє подовження PT / INR протягом приблизно 36-72 годин. Після припинення лікування PT / INR зазвичай нормалізується через кілька днів.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Аценокумарол, рацемічна суміш оптичних енантіомерів R (+) та S (-), швидко всмоктується перорально; принаймні 60% дози стає доступним системно. Після одноразової дози 10 мг максимальна концентрація у плазмі досягається на 0,3 ± 0,05 мкг / мл протягом 1-3 годин Пікові концентрації в плазмі та ділянки під кривою концентрації крові (AUC) є пропорційними дозі в діапазоні 8-16 мг.
Концентрації в плазмі між окремими пацієнтами змінюються таким чином, що неможливо встановити кореляцію між дозою, концентрацією аценокумаролу в плазмі та вимірюваним рівнем протромбіну.
Розповсюдження
Більша частина введеної дози розподіляється у плазмову фракцію крові, де 98,7% зв’язується з білками плазми крові, переважно з альбуміном. Очевидний об’єм розподілу становить 0,16-0,18 л / кг на 1 «R (+) енантіомер та 0,22- 0,34 л / кг для S (-) енантіомеру.
Аценокумарол проникає у грудне молоко, але в дуже невеликих кількостях, які неможливо виявити загальноприйнятими аналітичними методами, а також проникає через плацентарний бар’єр (див. Розділ 4.6).
Біотрансформація / метаболізм
Аценокумарол інтенсивно метаболізується. 6- та 7- гідроксилати обох енантіомерів аценокумаролу є основними метаболітами, а цитохром P450 2C9 є основним каталізатором утворення цих 4 метаболітів. CYP1A2 та CYP2C19 є іншими ферментами, що беруть участь у метаболізмі (R) -аценокумарол.За допомогою відновлення кетонової групи утворюються два різних алкогольних метаболіту.Аміно -метаболіт отримують шляхом відновлення нітрогрупи.Всі ці метаболіти є фармакологічно неактивними у людини, тоді як вони активні на моделі тварин. Варіабельність, пов'язана з CYP2C9, становить 14% від індивідуальної мінливості фармакодинамічної відповіді на аценокумарол.
Ліквідація
Аценокумарол виводиться з плазми з періодом напіввиведення 8-11 годин.Після перорального застосування очевидний плазмовий кліренс становить приблизно 3,65 л / год. ніж у енантиомеру S (-).
Лише 0,12-0,18% дози виводиться із сечею у незміненому вигляді. Кумулятивна екскреція метаболітів та незміненої активної речовини протягом одного тижня еквівалентна 60% дози з сечею та 29% дози з калом.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку
В одному дослідженні у пацієнтів старше 70 років після тієї ж добової дози, ніж у молодих пацієнтів, спостерігалися більш високі концентрації аценокумаролу в плазмі крові (який виробляв певні рівні протромбіну).
Ниркова недостатність
Інформація про клінічну фармакокінетику аценокумаролу при нирковій недостатності відсутня. На підставі виведення аценокумаролу з сечею неможливо виключити можливість накопичення метаболітів у разі порушення функції нирок. Тому застосування аценокумаролу протипоказане пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю, тому пацієнтам з нирковою недостатністю легкого та помірного ступеня слід бути обережними (див. Розділи 4.2, 4.3 та 4.4).
Печінкова недостатність
Інформація про клінічну фармакокінетику аценокумаролу при печінковій недостатності відсутня. На підставі метаболізму аценокумаролу та можливого зниження активності ферментів кліренс CYP2C9, CYP1A2 та CYP3A4, ймовірно, буде знижений. Тому застосування аценокумаролу пацієнтам протипоказано. з тяжкою печінковою недостатністю і слід бути обережним у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (див. розділи 4.2, 4.3 та 4.4).
Етнічна приналежність
Ферментні системи CYP2C9 експресуються поліморфно, і їх частота різна в різних популяціях. Кліренс аценокумаролу.У африканських пацієнтів CYP2C9 * 2 та CYP2C9 * 3 з'являються на частотах алелей на 1-4% та 0.5-2.3% нижче, ніж у представників європеоїдної раси. для CYP2C9 * 2 та CYP2C9 * 3 відповідно.
Підтримуюча доза аценокумаролу залежить від генотипу.
Детальна інформація про середню та середню підтримуючу дозу на основі генотипу CYP2C9 наведена в таблиці нижче:
Таблиця 3 - Підтримуюча доза аценокумаролу відповідно до генотипу CYP2C9
05.3 Дані доклінічної безпеки
Токсичність
Після одноразової пероральної та / або внутрішньовенної дози аценокумарол продемонстрував легкий ступінь токсичності у мишей, щурів та кроликів. У собак він виявляв високу гостру пероральну токсичність.
У дослідженнях з повторними дозами печінка була основним органом-мішенню токсичності похідних кумарину, включаючи аценокумарол.Фармалогічно надмірне введення цих речовин може викликати кровотечу.
Репродуктивна токсичність та тератогенність
Дослідження на тваринах з аценокумаролом не проводилися.Однак втручання плаценти та трансплацентарно у фактори, що залежать від вітаміну К, можуть призвести до вад розвитку ембріона або плоду та крововиливів у новонароджених, як тварин, так і людей (див. Розділ 4.6).
Мутагенез
Тести in vitro, проведені на клітинних лініях бактерій або ссавців, включаючи тест репарації ДНК у гепатоцитах щурів, аценокумарол та його метаболіти не викликали мутагенних ефектів. Дослідження in vitro на лімфоцитах людини показало легку мутагенну активність. ефективні концентрації аценокумаролу ≥ 188 та ≥ 250 мкг / мл (у присутності та без метаболічної активації відповідно) були у 500–1000 разів вищими, ніж у плазмі людини після введення препарату.
Канцерогенез
Дослідження канцерогенності тварин не проводилися з аценокумаролом. Кумарин викликав підвищену частоту пухлин легенів та доброякісних пухлин печінки у мишей та пухлин печінки та доброякісних пухлин нирок у щурів. Відомо, що пухлини печінки у щурів та пухлини у мишей асоціюються з видоспецифічними метаболічними шляхами. Ці види.
Відомо, що гепатотоксичність кумарину та його похідних у щурів пов’язана з індукцією ферментів і що біотрансформація кумарину та / або його метаболітів характерна для цього виду гризунів. Пухлини нирок, які спостерігаються у самців мишей, вважаються видоспецифічними ефектами.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Синтром 1 мг таблетки: безводний колоїдний кремнезем; гіпромелоза; моногідрат лактози; стеарат магнію; кукурудзяний крохмаль; тальк.
Синтром таблетки 4 мг: безводний колоїдний кремнезем; моногідрат лактози; стеарат магнію; кукурудзяний крохмаль; кукурудзяний крохмаль попередньо желатинований.
06.2 Несумісність
Ніяких спеціальних вказівок.
06.3 Строк дії
Синтром 1 мг таблетки: 3 роки
Синтром таблетки 4 мг: 5 років
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Нетоксичний непрозорий блістер з ПВХ (або ПВХ / ПЕ / ПВДХ)
Синтром 1 мг таблетки: 20 і 100 таблеток
Синтром таблетки 4 мг: 20 таблеток з чотириразовою здатністю
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Farma S.p.A.
Ларго Умберто Боччоні, 1 - 21040 Оріджіо (Вірджинія)
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Синтром 1 мг таблетки - 20 таблеток - A.I.C.: 011782024
Синтром 1 мг таблетки - 100 таблеток - A.I.C.: 011782036
Синтром таблетки 4 мг - 20 таблеток - A.I.C.: 011782012
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Синтром 1 мг таблетки Дозвіл: 31.10.1994 Поновлення: 01.06.2010
Синтром таблетки 4 мг Дозвіл: 6.11.1956 Поновлення: 01.06.2010
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Визначення AIFA від лютого 2015 року
