Діючі речовини: Бевацизумаб
Авастин 25 мг / мл концентрат для розчину для інфузій
Чому використовується Avastin? Для чого це?
Авастин містить активну речовину бевацизумаб, гуманізоване моноклональне антитіло (загалом, антитіла - це тип білка, який зазвичай виробляється імунною системою, щоб допомогти організму захиститися від інфекцій та раку).
Бевацизумаб вибірково зв'язується з білком, який називається «ендотеліальний фактор росту судин людини» (VEGF), який присутній на слизовій оболонці крові та лімфатичних судин. Білок VEGF визначає зростання кровоносних судин у пухлині; ці кровоносні судини забезпечують пухлину поживними речовинами та киснем. Після того, як бевацизумаб зв’язується з VEGF, зростання пухлини запобігається шляхом блокування розвитку кровоносних судин, які постачають поживні речовини та кисень до пухлини. Авастин - це лікарський засіб, що використовується для лікування дорослих пацієнтів із запущеним раком товстої кишки, тобто товстої кишки або прямої кишки. Авастин буде призначатися в поєднанні з хіміотерапією, що містить ліки на основі фторпіримідину.
Авастин також використовується для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Пацієнтам з цим типом раку Авастин буде вводитись за схемою хіміотерапії на основі паклітакселу або капецитабіну.
Авастин також використовується для лікування дорослих пацієнтів із запущеним недрібноклітинним раком легенів. Авастин буде вводитися разом з хіміотерапією на основі платини.
Авастин також використовується для лікування дорослих пацієнтів із запущеним раком нирок. Пацієнтам з цим типом раку Авастин буде призначено інший вид ліків, який називається інтерфероном.
Авастин також використовується для лікування дорослих пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, раком маткових труб або прогресуючим первинним раком очеревини. Пацієнтам з цим типом раку Авастин призначатимуть у поєднанні з карбоплатином та паклітакселом.
Авастин призначатимуть у поєднанні з карбоплатином та гемцитабіном при застосуванні у дорослих пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, раком маткових труб або прогресуючим первинним раком очеревини, захворювання яких знову проявилося щонайменше через 6 місяців після того, як вони останній раз проходили курс хіміотерапії, що містить засіб на основі платини.
Авастин призначатимуть у комбінації з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином при застосуванні у дорослих пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, раком маткових труб або прогресуючим первинним раком очеревини, захворювання якого знову з’явилося менш ніж через 6 місяців після того, як вони перенесли. лікується за допомогою схеми хіміотерапії, що містить засіб на основі платини.
Авастин також використовується для лікування дорослих пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки. Авастин призначатимуть у комбінації з паклітакселом та цисплатином або, альтернативно, з паклітакселом та топотеканом у пацієнтів, які не можуть лікуватися платиною.
Протипоказання Коли Авастин не слід застосовувати
Не використовуйте Avastin:
- якщо у вас алергія (гіперчутливість) до бевацизумабу або до будь -якого іншого інгредієнта цього препарату
- якщо у вас алергія (гіперчутливість) на продукти, отримані з клітин яєчника китайського хом'яка (СНО), або на інші людські або гуманізовані рекомбінантні антитіла.
- якщо ви вагітні.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Авастин
Перед застосуванням препарату Авастин поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою
- Можливо, що Avastin може збільшити ризик розвитку перфорації в стінці кишечника. Якщо у вас є захворювання, що викликають запалення в животі (наприклад, дивертикуліт, виразка шлунка, коліт, пов’язаний з хіміотерапією), обговоріть це зі своїм лікарем.
- Авастин може збільшити ризик розвитку ненормального зв’язку або проходження між двома органами або судинами. Наявність стійкого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки може призвести до збільшення ризику розвитку зв’язків між піхвою та будь -яким відділом шлунково -кишкового тракту.
- Цей препарат може збільшити ризик кровотечі або збільшити ризик проблем із загоєнням ран після операції. Якщо ви збираєтеся робити операцію, якщо вам зробили серйозну операцію протягом останніх 28 днів, або якщо у вас є хірургічна рана, яка ще не зажила, ви не повинні приймати ці ліки.
- Авастин може збільшити ризик розвитку важких інфекцій шкіри або глибших шарів під шкірою, особливо якщо у вас є перфорації в стінці кишечника або у вас проблеми з загоєнням ран.
- Авастин може збільшити частоту виникнення високого кров'яного тиску. Якщо у вас високий кров'яний тиск, який не контролюється належним чином за допомогою ліків від артеріального тиску, просимо обговорити це з вашим лікарем. Важливо переконатися, що артеріальний тиск знаходиться під контролем, перш ніж починати лікування з Авастін.
- Це ліки збільшує ризик потрапляння білка в сечу, особливо якщо у вас вже є високий кров'яний тиск.
- Ризик утворення тромбів в артеріях (тип кровоносних судин) може збільшитися, якщо ви старше 65 років, страждаєте на цукровий діабет і раніше у вас були згустки крові в артеріях. Поговоріть зі своїм лікарем, тому що згустки крові можуть призвести до серцевих нападів та інсультів.
- Авастин також може збільшити ризик утворення тромбів у венах (тип кровоносних судин).
- Цей препарат може викликати кровотечу, особливо кровотечу, пов’язану з пухлиною. Зверніться до лікаря, якщо у вас чи інших членів сім’ї є проблеми зі згортанням крові або ви з будь -якої причини приймаєте ліки, що розріджують кров.
- Можливо, що Авастин може спричинити кровотечу в мозку та навколо нього. Якщо у вас метастатичне захворювання мозку, зверніться до лікаря.
- Можливо, що Avastin може збільшити ризик кровотечі в легенях, включаючи кров у кашлі або слині. Поговоріть зі своїм лікарем, якщо ви помічали ці події в минулому.
- Авастин може збільшити ризик розвитку "серцевої недостатності. Вашому лікарю важливо знати, якщо ви раніше отримували антрацикліни (наприклад, доксорубіцин, спеціальний вид хіміотерапії, що застосовується для лікування деяких видів раку), або променеву терапію грудної клітки. захворювання.
- Це ліки може викликати інфекції та зменшити кількість нейтрофілів (тип клітин крові, важливих для захисту від бактерій).
- Можливо, що Avastin може спричинити реакції гіперчутливості та / або інфузії (реакції, пов’язані з ін’єкцією препарату). Повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо у вас вже були якісь проблеми після ін’єкцій, такі як запаморочення / непритомність, відсутність дихання, набряк або висип.
- Рідкісний неврологічний побічний ефект, званий синдромом задньої зворотної енцефалопатії, був пов’язаний з лікуванням препаратом Авастин. Якщо у вас головний біль, порушення зору, сплутаність свідомості або судоми з або без підвищення артеріального тиску, зверніться до лікаря.
Поговоріть зі своїм лікарем, навіть якщо вищезгадане траплялося лише в минулому.
Перед початком лікування Авастином або під час лікування Авастином:
- якщо у вас були або болять рот, зуби та / або щелепа, набряк або запалення в роті, оніміння чи тяжкість у щелепі або втрата зуба, негайно повідомте про це свого лікаря та стоматолога;
- якщо вам належить пройти інвазивне лікування зубів або операцію на зубах, повідомте свого стоматолога, що ви лікуєтесь препаратом Авастин, особливо якщо ви отримали або отримуєте "ін'єкцію бісфосфонату". Ваш лікар або стоматолог можуть запропонувати вам пройти стоматологічний огляд -вгору перед тим, як почати лікування Авастином.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію препарату Авастин
Повідомте свого лікаря, фармацевта або медсестру, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Поєднання препарату Авастин з іншим препаратом під назвою сунитиніб малат (призначається при раку нирок і шлунково -кишкового тракту) може викликати серйозні побічні ефекти. Поговоріть зі своїм лікарем, щоб переконатися, що ви не поєднуєте ці ліки.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви використовуєте терапію на основі платини або таксану для метастатичного раку легенів або молочної залози. Ці терапії в поєднанні з Avastin можуть збільшити ризик серйозних побічних ефектів.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви нещодавно отримували або зараз отримуєте променеву терапію.
Попередження Важливо знати, що:
Діти та підлітки
Терапія авастином не рекомендується дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки у цій популяції пацієнтів не встановлено ні безпеки, ні користі.
Не давайте Avastin дітям у віці від 3 до 18 років зі злоякісними пухлинами головного та спинного мозку, які швидко ростуть і розвиваються через тканини мозку після неефективності лікування (рецидив або прогресуюча гліома високої ступеня), оскільки два обмежених дослідження показали неефективність цих типів пухлини.
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
Якщо ви вагітні, не слід використовувати Avastin. Авастин може завдати шкоди ненародженій дитині, оскільки може зупинити утворення нових кровоносних судин. Ваш лікар порадить вам застосовувати адекватні засоби контрацепції під час терапії Авастином та протягом щонайменше 6 місяців після прийому останньої дози Авастину.
Якщо ви вагітні, якщо ви підозрюєте, що вагітні під час прийому цього препарату або плануєте завагітніти найближчим часом, негайно зверніться до лікаря.
Не слід годувати дитину груддю під час прийому Avastin та принаймні 6 місяців після прийому останньої дози Avastin, оскільки Avastin може перешкоджати росту та розвитку вашої дитини.
Авастин може знизити жіночу фертильність. Зверніться до лікаря для отримання додаткової інформації.
Попросіть поради у свого лікаря, фармацевта або медсестри, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не було доведено, що Avastin зменшує здатність керувати автомобілем або працювати з будь -якими інструментами або машинами. Однак при застосуванні Avastin повідомлялося про сонливість та непритомність. Якщо у вас виникають симптоми, що впливають на зір чи концентрацію уваги, або на вашу здатність реагувати, не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами до зникнення симптомів.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Avastin: дозування
Дозування та періодичність прийому
Необхідна доза Avastin залежить від ваги вашого тіла та типу раку, що лікується. Рекомендована доза становить 5 мг, 7,5 мг, 10 мг або 15 мг на кілограм ваги. Ваш лікар призначить Авастин у відповідній вам дозі. Лікування Авастином буде проводитись раз на 2-3 тижні. Кількість вливань, які ви отримаєте, буде залежати від вашої реакції на лікування; проте ви повинні продовжувати лікування, поки Avastin більше не зможе зупинити зростання пухлини. Ваш лікар не буде з вами спілкуватися.
Спосіб і шлях введення
Авастин - це концентрат для розчину для інфузій. Залежно від призначеної вам дози, частина вмісту флакону Avastin або вся флаконка перед використанням буде розбавлена розчином хлориду натрію. Ваш лікар або медсестра дадуть вам цей розведений розчин Avastin у вигляді внутрішньовенної інфузії (крапельне введення у вену). Першу інфузію вводять протягом 90 хвилин. Якщо це добре переноситься, другу інфузію можна вводити протягом 60 хвилин. Наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.
Прийом Avastin слід тимчасово перервати
- якщо у вас виникають серйозні проблеми з високим кров'яним тиском, які потребують лікування препаратами для контролю артеріального тиску,
- якщо у вас виникли проблеми з загоєнням ран після операції,
- якщо ви збираєтеся зробити "операцію".
При виникненні будь -якої з наведених нижче проблем введення препарату Авастин слід остаточно припинити
- сильний високий кров'яний тиск, який неможливо контролювати за допомогою відповідних ліків, або раптове і сильне підвищення артеріального тиску,
- наявність білка в сечі, пов'язаного з набряком (набряком тіла),
- перфорація стінок кишечника,
- ненормальне з'єднання або прохід між трахеєю та стравоходом, внутрішніми органами та шкірою, піхвою та будь -яким відділом шлунково -кишкового тракту або між іншими тканинами, які зазвичай не пов'язані (свищ), і які лікар вважає серйозними,
- важкі інфекції шкіри або глибоких шарів під шкірою,
- тромби в артеріях,
- тромби в судинах легенів,
- сильна кровотеча будь -якого характеру.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Avastin
Якщо вводиться занадто багато препарату Авастин
- Ви можете відчути сильний головний біль. У цьому випадку негайно зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Якщо ви забули прийняти дозу Авастину
- Ваш лікар вирішить, коли краще приймати наступну дозу Avastin. Обговоріть це зі своїм лікарем.
Якщо Ви припините прийом Avastin
Припинення лікування Авастином може зупинити дію стримування росту пухлини. Не припиняйте прийом Авастину, поки Ви не поговорите зі своїм лікарем.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти препарату Авастин
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі.
Перелічені нижче побічні ефекти спостерігалися у пацієнтів, які отримували Авастин у поєднанні з хіміотерапією. Це не означає, що ці побічні ефекти були обов’язково викликані Авастином.
Алергічні реакції
Якщо у вас алергічна реакція, негайно повідомте про це свого лікаря або члена медичного персоналу. Ознаки можуть включати: утруднене дихання або біль у грудях. Також може бути почервоніння шкіри або почервоніння або висип, озноб і тремтіння, нудота або блювота.
Якщо ви відчули будь -який з побічних ефектів, описаних нижче, негайно зверніться за допомогою.
Важкі побічні ефекти, які можуть бути дуже поширеними (зачіпають більш ніж 1 з 10 пацієнтів), включають:
- гіпертонія,
- відчуття оніміння або поколювання в руках або ногах,
- зменшення кількості клітин крові, включаючи лейкоцити, які діють проти інфекцій (це може супроводжуватися лихоманкою), і в клітинах, що сприяють згортанню крові,
- відчуття слабкості та нестачі енергії,
- втома,
- діарея, нудота, блювання та біль у животі.
Важкі побічні ефекти, які можуть бути поширеними (вражають від 1 до 10 користувачів на 100), включають:
- перфорація кишечника,
- кровотечі, включаючи кровотечі в легені у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів,
- артерії, перекриті згустком крові,
- вени, заблоковані тромбом,
- легеневі кровоносні судини, перекриті тромбом,
- вени на ногах, заблоковані тромбом,
- серцева недостатність,
- проблеми загоєння ран після операції,
- почервоніння, лущення, хворобливість, біль або утворення пухирів на пальцях або стопах,
- зменшення кількості еритроцитів,
- нестача енергії,
- розлади шлунка та кишечника,
- м’язові та суглобові болі, м’язова слабкість,
- сухість у роті, пов’язана зі спрагою та / або зменшенням або потемнінням сечі,
- запалення слизової оболонки порожнини рота, кишечника, легенів та дихальних шляхів, репродуктивних та сечовивідних шляхів,
- виразки в роті та стравоході, які можуть викликати біль і утруднення ковтання,
- біль, включаючи головний біль, біль у спині та біль навколо тазу та заднього проходу,
- локалізовані абсцеси,
- інфекція, особливо інфекція крові або сечового міхура,
- зниження кровопостачання мозку або інсульт,
- сонливість,
- носова кровотеча,
- збільшення частоти серцевих скорочень (пульс),
- закупорка кишечника,
- ненормальні аналізи сечі (наявність білка в сечі),
- задишка або зниження рівня кисню в крові,
- інфекції шкіри або глибоких шарів шкіри,
- свищі: аномальний трубчастий зв'язок між внутрішніми органами та шкірою або іншими тканинами, які зазвичай не з'єднані між собою, включаючи зв'язки між піхвою та шлунково -кишковим трактом у пацієнтів з раком шийки матки.
Важкі побічні ефекти з невідомою частотою (частоту неможливо оцінити за наявними даними) включають:
- важкі інфекції шкіри або глибших шарів під шкірою, особливо якщо у вас були перфорації в стінці кишечника або проблеми з загоєнням ран,
- алергічні реакції (ознаки можуть включати утруднення дихання, почервоніння обличчя, висип, низький або високий кров'яний тиск, низький рівень кисню в крові, біль у грудях або нудоту / блювоту),
- несприятливий вплив на здатність жінок мати дітей (див. наступні абзаци списку побічних ефектів для подальших рекомендацій),
- стан мозку з такими симптомами, як судоми (напади), головний біль, сплутаність свідомості та зміни зору (синдром задньої зворотної енцефалопатії (PRES)),
- симптоми, які свідчать про зміни нормальної функції мозку (головний біль, порушення зору, сплутаність свідомості або судоми) та високий кров'яний тиск,
- закупорка невеликих кровоносних судин в нирках,
- "аномально високий кров'яний тиск у судинах легенів, що змушує праву частину серця працювати важче, ніж зазвичай,
- перфорація стінки хряща, що розділяє ніздрі,
- перфорація шлунка або кишечника,
- відкрита рана або перфорація слизової оболонки шлунка або тонкої кишки (ознаки можуть включати біль у животі, здуття живота, чорний смолистий стілець, кров у калі або кров у блювоті),
- кровотеча з нижньої частини товстої кишки,
- травма ясен з оголенням незагоєної кістки щелепи, що може бути пов’язано з болем та запаленням навколишніх тканин (див. наступні абзаци у переліку небажаних ефектів для подальших рекомендацій),
- перфорація жовчного міхура (симптоми та ознаки можуть включати біль у животі, лихоманку та нудоту / блювоту).
Якщо ви відчули будь -який з побічних ефектів, описаних нижче, зверніться за допомогою якомога швидше
Дуже поширені побічні ефекти (вражають більш ніж 1 з 10 пацієнтів), які не були важкими, включають:
- запор,
- втрата апетиту,
- лихоманка,
- проблеми з очима (включаючи підвищену сльозотечу),
- зміни мови,
- змінене відчуття смаку,
- нежить,
- сухість шкіри, лущення та запалення шкіри, зміна кольору шкіри,
- втрата маси тіла.
Поширені побічні ефекти (від 1 до 10 користувачів на 100), які не були важкими, включають:
- зміна голосу і захриплість.
Пацієнти старше 65 років мають підвищений ризик виникнення таких побічних ефектів:
- тромби в артеріях, що може призвести до інсульту або інфаркту
- зменшення кількості лейкоцитів та клітин, які сприяють згортанню крові,
- діарея,
- почуття нездужання,
- головний біль,
- почуття втоми,
- гіпертонія.
Авастин також може викликати зміни в результатах лабораторних досліджень, призначених вашим лікарем. До них відносяться: зменшення кількості лейкоцитів, особливо нейтрофілів (типу лейкоцитів, які допомагають захиститись від інфекції) у крові, наявність білка в сечі, зниження калію, натрію або фосфору (a мінеральних) в крові, підвищення цукру в крові, підвищення рівня лужної фосфатази (ферменту) у крові, зниження гемоглобіну (міститься в еритроцитах і переносить кисень), що може бути серйозним.
Біль у роті, зубах та / або щелепі, набряк або утворення пухирів у роті, оніміння або відчуття тяжкості в щелепі або розхитування зуба. Це можуть бути ознаки та симптоми пошкодження кісток щелепи (остеонекроз). Якщо ви відчули що -небудь з цього, негайно повідомте свого лікаря та стоматолога.
Жінки перед менопаузою (жінки з менструальним циклом) можуть помітити нерегулярний менструальний цикл, відсутність менструації і це може мати негативні наслідки для фертильності. Якщо ви розглядаєте можливість народження дітей, перед початком лікування слід обговорити це з лікарем.
Avastin був розроблений і виготовлений для лікування раку шляхом внутрішньовенних ін’єкцій.
Він не був розроблений або виготовлений для введення в око.
Тому використання цього способу введення заборонено. При введенні Avastin безпосередньо в око (використання не схвалено) можуть виникнути такі побічні ефекти:
- інфекція або запалення очного яблука,
- почервоніння ока, поява частинок або плаваючих точок у полі зору ("літаючі мухи"), біль в оці,
- спалахи світла і "літаючі мухи", які прогресують до втрати частини поля зору,
- підвищений тиск в оці,
- очна кровотеча.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря, фармацевта чи медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на зовнішній коробці та етикетці флакону після абревіатури EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Зберігати в холодильнику (2 ° C-8 ° C).
Не заморожувати
Зберігайте флакон у зовнішній коробці, щоб захистити ліки від світла.
Інфузійні розчини слід використовувати відразу після розведення. Не використовуйте Avastin, якщо ви помітили будь -які частинки або зміну кольору перед введенням.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Зміст упаковки та інша інформація
Що містить Avastin
- Діюча речовина - бевацизумаб.
Кожен мл концентрату містить 25 мг бевацизумабу, що відповідає 1,4-16,5 мг / мл при розведенні відповідно до рекомендацій.
Кожен флакон об'ємом 4 мл містить 100 мг бевацизумабу, що відповідає 1,4 мг / мл при розведенні відповідно до рекомендацій.
Кожен флакон об'ємом 16 мл містить 400 мг бевацизумабу, що відповідає 16,5 мг / мл при розведенні відповідно до рекомендацій.
- Інші інгредієнти - дигідрат трегалози, фосфат натрію, полісорбат 20 та вода для ін’єкцій.
Як виглядає Avastin та вміст пачки
Авастин - це концентрат для розчину для інфузій. Концентрат являє собою прозору, безбарвну або світло -коричневу рідину у скляному флаконі, закритому гумовою пробкою. Кожен флакон містить 100 мг бевацизумабу в 4 мл розчину або 400 мг бевацизумабу в 16 мл розчину. Кожна упаковка Avastin містить один флакон.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
AVASTIN 25 мг / мл концентрат для розчину для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен мл концентрату містить 25 мг бевацизумабу *.
Кожен флакон об'ємом 4 мл містить 100 мг бевацизумабу.
Кожен флакон об'ємом 16 мл містить 400 мг бевацизумабу.
Для розведення та інших рекомендацій щодо поводження див. Розділ 6.6.
* Бевацизумаб - гуманізоване моноклональне антитіло, вироблене методом рекомбінантної ДНК у клітинах яєчника китайського хом'яка.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Концентрат для розчину для інфузій.
Прозора до злегка опалесцентної та безбарвної до світло -коричневої рідини.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією на основі фторпіримідину показаний для лікування дорослих пацієнтів з метастатичним раком товстої кишки та прямої кишки.
Бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом показаний для лікування першої лінії дорослих пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. Для отримання додаткової інформації про статус рецептора 2 епідермального фактора росту людини (HER2) зверніться до розділу 5.1.
Бевацизумаб у поєднанні з капецитабіном показаний для лікування першої лінії дорослих пацієнтів з метастатичним раком молочної залози, для яких терапія іншими схемами хіміотерапії, включаючи таксани або антрацикліни, не вважається доцільною. Пацієнти, які протягом попередніх 12 місяців отримували ад’ювантне лікування таксаном або антрациклінами, не повинні отримувати лікування Авастином у комбінації з капецитабіном. Для отримання додаткової інформації щодо статусу HER2 зверніться до розділу 5.1.
Бевацизумаб, як доповнення до хіміотерапії на основі платини, показаний для лікування першої лінії дорослих пацієнтів з нерезектабельним, прогресуючим, метастатичним або рецидивуючим недрібноклітинним раком легенів з переважно неплоскоклітинною гістологією.
Бевацизумаб у комбінації з інтерфероном альфа-2а показаний для лікування першої лінії дорослих пацієнтів з прогресуючою та / або метастатичною нирково-клітинною карциномою.
Бевацизумаб у поєднанні з карбоплатином та паклітакселом показаний для лікування першої лінії епітеліального раку яєчників, раку маткових труб або запущеного первинного раку очеревини (стадії III B, III C та IV, згідно з Міжнародною федерацією гінекології та акушерства (FIGO) )) у дорослих пацієнтів.
Бевацизумаб у поєднанні з карбоплатином та гемцитабіном показаний для лікування дорослих пацієнтів з першим рецидивом епітеліального раку яєчників, раку маткових труб або первинного раку очеревини, чутливого до платини, які раніше не отримували терапію бевацизумабом або іншими інгібіторами факторів. Зростання ендотелію судин фактор (VEGF) або інші агенти, спрямовані на рецептор VEGF.
Бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомальним доксорубіцином показаний для лікування дорослих пацієнтів з рецидивом епітеліального раку яєчників, раком маткових труб або платинорезистентним первинним раком очеревини, які раніше не отримували більше двох схем хіміотерапії та які не отримували попередня терапія бевацизумабом або іншими інгібіторами ендотеліального фактора росту судин (VEGF) або іншими агентами, що націлюються на рецептори VEGF (див. розділ 5.1).
Бевацизумаб у поєднанні з паклітакселом та цисплатином або, альтернативно, паклітакселом та топотеканом у жінок, які не можуть лікуватися платиною, показаний для лікування дорослих пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (див. Розділ 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Авастин слід вводити під наглядом лікаря, який має досвід застосування протипухлинних препаратів.
Дозування
Метастатичний рак товстої і прямої кишки (mCRC)
Рекомендована доза Avastin для внутрішньовенної інфузії становить 5 мг / кг або 10 мг / кг маси тіла одноразово кожні 2 тижніабо 7,5 мг / кг або 15 мг / кг маси тіла одноразово кожні 3 тижні.
Рекомендується продовжувати лікування до прогресування захворювання або до появи неприпустимої токсичності.
Метастатичний рак молочної залози (mBC)
Рекомендована доза Avastin становить 10 мг / кг маси тіла, що вводиться раз на 2 тижні, або 15 мг / кг маси тіла раз на 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії.
Рекомендується продовжувати лікування до прогресування захворювання або до появи неприпустимої токсичності.
Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)
Авастин призначається як доповнення до хіміотерапії на основі платини протягом до 6 циклів лікування, після чого застосовується лише Авастин до прогресування захворювання.
Рекомендована доза Avastin становить 7,5 мг / кг або 15 мг / кг маси тіла, що вводиться раз на 3 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Клінічна користь була продемонстрована у пацієнтів з НМРЛ як при 7,5 мг / кг, так і при 15 мг / кг (див. Розділ 5.1).
Рекомендується продовжувати лікування до прогресування захворювання або до появи неприпустимої токсичності.
Розширений та / або метастатичний нирково -клітинний рак (mRCC)
Рекомендована доза Avastin становить 10 мг / кг маси тіла, яка вводиться раз на 2 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Рекомендується продовжувати лікування до прогресування захворювання або до появи неприпустимої токсичності.
Епітеліальний рак яєчників, рак маткових труб і первинний рак очеревини
Лікування фронтом: Авастин призначається на додаток до карбоплатину та паклітакселу протягом до 6 циклів лікування, після чого слід продовжувати введення лише Авастину до прогресування захворювання або протягом 15 місяців або до настання неприпустимої токсичності, залежно від того, що станеться першим.
Рекомендована доза Avastin становить 15 мг / кг маси тіла, яку слід вводити раз на 3 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Лікування рецидивів чутливих до платини: Авастин вводять у поєднанні з карбоплатином та гемцитабіном протягом 6 циклів максимум до 10 циклів, а потім продовжують приймати лише Авастин до прогресування захворювання. Рекомендована доза Avastin становить 15 мг / кг маси тіла, яку слід вводити раз на 3 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Лікування рецидиву платинорезистентного захворювання : Авастин вводять у поєднанні з одним із таких препаратів: паклітаксел, топотекан (щотижня) або пегільований ліпосомний доксорубіцин. Рекомендована доза Avastin становить 10 мг / кг маси тіла, яку слід вводити раз на 2 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії. Якщо Авастин вводять у комбінації з топотеканом (вводять у 1-5 день, кожні 3 тижні), рекомендована доза Avastin становить 15 мг / кг маси тіла, що вводиться кожні 3 тижні у вигляді внутрішньовенної інфузії. Рекомендується продовжувати лікування до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності (див. Розділ 5.1, дослідження MO22224).
Карцинома шийки матки
Авастин вводять у поєднанні з одним із наступних режимів хіміотерапії: паклітаксел та цисплатин або паклітаксел та топотекан.
Рекомендована доза Avastin становить 15 мг / кг маси тіла, яку слід вводити раз на 3 тижні шляхом внутрішньовенної інфузії.
Рекомендується продовжувати лікування до прогресування основного захворювання або появи неприйнятної токсичності (див. Розділ 5.1).
Особливі популяції пацієнтів
Пацієнти літнього віку: Для пацієнтів літнього віку коригування дози Авастину не потрібне.
Пацієнти з нирковою недостатністю: безпека та ефективність у пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчалися (див. розділ 5.2).
Пацієнти з печінковою недостатністю: безпека та ефективність у пацієнтів з печінковою недостатністю не вивчалися (див. розділ 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність бевацизумабу у дітей та підлітків не встановлені. Немає відповідного застосування бевацизумабу у педіатричній популяції у межах ліцензованих показань. Наразі наявні дані описані у розділах 5.1, 5.2 та 5.3. Але жодна рекомендація щодо дозування не може бути зробленим.
Авастин не слід застосовувати дітям у віці від 3 до 18 років з рецидивом або прогресуванням гліоми високого ступеня через проблеми з ефективністю (див. Розділ 5.1 щодо результатів досліджень у педіатричних пацієнтів).
Зниження дози, пов'язане з побічними реакціями, не рекомендується. Якщо вказано, терапію слід назавжди припинити або тимчасово припинити, як описано в розділі 4.4.
Спосіб введення
Початкова доза повинна бути введена у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 90 хвилин. Якщо перша інфузія добре переноситься, другу можна дати протягом 60 хвилин. Якщо 60 -хвилинна інфузія добре переноситься, усі наступні інфузії можна вводити протягом 30 хвилин.
Його не можна вводити шляхом швидкої внутрішньовенної інфузії або внутрішньовенного болюсу.
Перед використанням або введенням лікарського засобу слід вжити запобіжних заходів
Інструкції щодо розведення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6. Інфузії Avastin не слід вводити або змішувати з розчинами глюкози. Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Підвищена чутливість до продуктів клітин яєчника китайського хом'яка (СНО) або інших людських або гуманізованих рекомбінантних антитіл.
• Вагітність (див. Розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Для поліпшення простежуваності біологічних лікарських засобів торговельна назва введеного препарату має бути чітко записана (або зазначена) у медичній картці пацієнта.
Перфорації та нориці шлунково -кишкового тракту (ШКТ) (див. розділ 4.8)
Під час лікування Авастином у пацієнтів може бути підвищений ризик розвитку перфорації шлунково -кишкового тракту та перфорації жовчного міхура. У пацієнтів з метастатичною карциномою товстої або прямої кишки внутрішньочеревний запальний процес може бути фактором ризику перфорації шлунково-кишкового тракту, тому при лікуванні цих пацієнтів слід бути обережними. Попередня променева терапія є фактором ризику перфорації шлунково -кишкового тракту у пацієнтів, які отримували Avastin від стійкого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, і всі пацієнти з перфорацією ШКТ раніше проходили опромінення. У пацієнтів, у яких розвивається перфорація шлунково -кишкового тракту, терапію слід назавжди припинити.
Вагіно-шлунково-кишкові свищі у дослідженні GOG-0240
Пацієнти, які отримують Avastin від стійкого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, можуть мати підвищений ризик розвитку свищів між піхвою та будь-яким відділом шлунково-кишкового тракту (вагінально-шлунково-кишкові нориці). Попередня променева терапія є одним з основних факторів ризику розвитку вагінально-шлунково-кишкових свищів, і всі пацієнти з вагінально-шлунково-кишковими свищами раніше зазнавали опромінення. Рецидив карциноми на раніше опромінених ділянках є важливим додатковим фактором ризику розвитку вагінозно-шлунково-кишкових свищів.
Свищі, що не мають ШКТ (див. розділ 4.8)
Під час лікування препаратом Авастин пацієнти можуть мати підвищений ризик розвитку свищів.
У пацієнтів, у яких з’явився трахеоезофагеальний (ТЕ) свищ або будь-який нориця 4 ступеня [відповідно до Загальних термінологічних критеріїв несприятливих подій Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, версія 3)], лікування Авастином слід однозначно припинити. Інформація про продовження застосування препарату Авастин у пацієнтів з іншими свищами обмежена.
Ускладнення в процесі загоєння (див. розділ 4.8)
Авастин може негативно вплинути на процес загоєння. У процесі загоєння повідомлялося про серйозні ускладнення, включаючи анастомотичні ускладнення зі смертельним результатом. Терапію не слід розпочинати щонайменше 28 днів після важкої операції або до повного загоєння хірургічної рани. У пацієнтів, які відчувають ускладнення в процесі загоєння під час лікування, терапію необхідно припинити до повного загоєння рубця. У разі планової операції терапія повинна бути припинена.
У пацієнтів, які отримували Авастин, рідко повідомлялося про випадки некротичного фасцииту, деякі з летальним результатом. Цей стан зазвичай викликається ускладненнями загоєння ран, перфорацією шлунково -кишкового тракту або утворенням свищів. У пацієнтів, у яких розвивається некротичний фасціїт, лікування Авастином слід припинити та негайно розпочати відповідну терапію.
Гіпертонія (див. розділ 4.8)
У пацієнтів, які отримували Авастин, спостерігалася вища частота гіпертонії. Клінічні дані про безпеку вказують на те, що частота розвитку артеріальної гіпертензії, ймовірно, залежить від дози.Перед початком лікування препаратом Авастин слід адекватно контролювати існуючу гіпертензію. Немає даних про вплив препарату Авастин на пацієнтів з неконтрольованою гіпертензією на момент початку терапії. Під час терапії зазвичай рекомендується моніторинг артеріального тиску.
У більшості випадків артеріальну гіпертензію адекватно контролювали за допомогою стандартного антигіпертензивного лікування, що відповідає індивідуальній ситуації пацієнта. Застосування діуретиків для лікування артеріальної гіпертензії не рекомендується пацієнтам на хіміотерапії на основі цисплатину. значну гіпертензію неможливо адекватно контролювати за допомогою антигіпертензивної терапії або якщо пацієнт відчуває гіпертонічний криз або гіпертонічну енцефалопатію.
Синдром задньої оборотної енцефалопатії (PRES) (див. розділ 4.8)
Повідомлялося про рідкісні повідомлення про пацієнтів, які отримували Avastin, у яких були ознаки та симптоми, пов'язані з PRES, рідкісним неврологічним розладом, який може проявлятися, серед іншого, такими ознаками та симптомами: судоми, головний біль, зміна психічного статусу, порушення зору або коркова сліпота, пов’язана з гіпертонією чи ні. Діагноз PRES вимагає підтвердження рентгенологією головного мозку, переважно магнітно -резонансної томографії (МРТ). Пацієнтам, у яких спостерігається ПРЕС, рекомендується лікування специфічних симптомів, включаючи контроль гіпертонії та припинення застосування Авастину. Безпека, пов'язана з відновленням терапії Авастином у пацієнтів, які раніше переживали PRES, невідома.
Протеїнурія (див. розділ 4.8)
Пацієнти з артеріальною гіпертензією в анамнезі можуть мати підвищений ризик розвитку протеїнурії при лікуванні Авастином. Деякі дані вказують на те, що протеїнурія всіх класів (відповідно до Загальних термінологічних критеріїв несприятливих подій Національного інституту раку США (NCI-CTCAE, версія 3)) може бути залежною від дози. Перед початком терапії та під час неї рекомендується проводити моніторинг протеїнурії за допомогою аналізу сечі за допомогою тест -смужок. У пацієнтів, у яких розвивається протеїнурія 4 ступеня (нефротичний синдром) (NCI-CTCAE v.3), терапію слід назавжди припинити.
Артеріальна тромбоемболія (див. розділ 4.8)
У клінічних дослідженнях частота артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи випадки церебрального інсульту (CVA), транзиторні ішемічні атаки (TIA) та інфаркт міокарда (ІМ), була вищою у пацієнтів, які отримували Авастин плюс хіміотерапію, ніж у пацієнтів, які проходили хіміотерапію. наодинці.
Пацієнти, які проходять курс хіміотерапії разом з препаратом Авастин, мають в анамнезі артеріальну тромбоемболію, діабет або старше 65 років, мають підвищений ризик розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій під час терапії. Слід бути обережним при лікуванні таких пацієнтів препаратом Авастин.
У пацієнтів з артеріальними тромбоемболічними реакціями терапію слід остаточно припинити.
Венозна тромбоемболія (див. розділ 4.8)
Пацієнти, які отримують Авастин, можуть бути схильні до ризику розвитку венозних тромбоемболічних подій, включаючи емболію легеневої артерії.
Пацієнти, які отримують Авастин у комбінації з паклітакселом та цисплатином з приводу стійкого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки, можуть мати підвищений ризик розвитку венозних тромбоемболічних явищ.
Лікування авастином слід припинити у пацієнтів з небезпечними для життя тромбоемболічними реакціями (ступінь 4), включаючи тромбоемболію легенів (NCI-CTCAE, версія 3). За пацієнтами з тромбоемболічними реакціями ≤ 3 ступеня слід ретельно спостерігати (NCI-CTCAE, версія 3).
Крововилив
Пацієнти, які отримують Avastin, мають підвищений ризик кровотеч, особливо пов'язаних з раком. Терапію Авастином слід назавжди припинити у пацієнтів, у яких під час терапії Авастином сталася кровотеча 3 або 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) (див. Розділ 4.8).
Пацієнтів з нелікованими метастазами в центральну нервову систему (ЦНС) регулярно виключали з клінічних випробувань препарату Авастин на підставі рентгенологічних досліджень або ознак та симптомів. Отже, ризик крововиливу в ЦНС у цій категорії пацієнтів не був проспективно оцінений у рандомізованих клінічних дослідженнях (див. Розділ 4.8). Пацієнти повинні бути під наглядом щодо ознак та симптомів кровотечі з ЦНС, а лікування Авастином слід припинити у разі внутрішньочерепної кровотечі.
Немає даних про профіль безпеки Avastin у пацієнтів з вродженим геморагічним діатезом, набутою коагулопатією або у пацієнтів, які отримували антикоагулянти у повній дозі для лікування тромбоемболії до початку терапії Avastin, оскільки ці пацієнти були виключені з клінічних випробувань. Тому слід бути обережними. Однак у пацієнтів, у яких під час терапії розвивається венозний тромбоз, не спостерігається підвищеного ризику кровотечі 3-го ступеня або вище при одночасному застосуванні з варфарином у повній дозі та Avastin (NCI-CTCAE, версія 3).
Легенева кровотеча / кровохаркання
Пацієнти з недрібноклітинним раком легенів, які отримують лікування препаратом Авастин, можуть ризикувати серйозними, а в деяких випадках і летальними, легеневими кровотечами / кровохарканням. Пацієнти з нещодавно розпочатою легеневою кровотечею / кровохарканням (> 2,5 мл яскраво -червоної крові) не повинні лікуватися Avastin.
Застійна серцева недостатність (ICC) (див. розділ 4.8)
У клінічних дослідженнях повідомлялося про реакції, що відповідають діагнозу ХСН. Виявлені симптоми коливалися від безсимптомного зменшення фракції викиду лівого шлуночка до симптоматичної ХСН, що потребує лікування або госпіталізації. Слід бути обережним при лікуванні пацієнтами з клінічно значущими серцево-судинними захворюваннями, такими як вже наявна ішемічна хвороба серця або ХСН за допомогою препарату Авастин.
Більшість пацієнтів, які перенесли ХСН, мали метастатичний рак молочної залози і раніше отримували лікування антрациклінами, променеву терапію лівої грудної стінки або мали інші фактори ризику ХСН.
У пацієнтів з дослідження AVF3694g, які отримували лікування антрациклінами і які раніше не отримували антрацикліни, не спостерігалося збільшення частоти ХСН всіх ступенів у групі бевацизумабу + антрацикліну порівняно з однією лише антрациклінами. Іноді початок ХСН 3 ступеня або вище частіше у пацієнтів, які отримували бевацизумаб плюс хіміотерапію, ніж у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Це спостереження узгоджується з результатами, отриманими у пацієнтів інших метастатичних досліджень раку молочної залози, які не отримували супутнє лікування антрациклінами (NCI-CTCAE v.3) (див. Розділ 4.8).
Нейтропенія та інфекції (див. розділ 4.8)
У пацієнтів, які отримували схеми мієлотоксичної хіміотерапії разом з Авастином, спостерігалися більш високі показники тяжкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекції з важкою нейтропенією або без неї (включаючи деяких з летальним результатом) порівняно з хіміотерапією окремо. В основному це спостерігалося у поєднанні з терапією на основі платини або таксану при лікуванні НМРЛ, mBC та у комбінації з паклітакселом та топотеканом при стійкому, рецидивуючому або метастатичному раку шийки матки.
Реакції гіперчутливості / реакції інфузії (див. розділ 4.8)
Пацієнти можуть ризикувати розвитком інфузійних / реакцій гіперчутливості.Під час будь -якої інфузії гуманізованих моноклональних антитіл рекомендується ретельне спостереження за пацієнтом під час та після введення бевацизумабу. Якщо виникає реакція, інфузію слід припинити та призначити відповідну медикаментозну терапію. Систематична премедикація не виправдана.
Остеонекроз щелепи (ОНМ) (див. розділ 4.8)
Повідомлялося про випадки ОНМ у онкологічних пацієнтів, які отримували Авастин, більшість з яких раніше або одночасно отримували внутрішньовенну терапію бісфосфонатами, для яких ОНМ є відомим ризиком.
Слід бути обережним при одночасному або послідовному введенні Avastin та внутрішньовенних бісфосфонатів.
Інвазивні стоматологічні процедури також були визначені як фактор ризику. Перед початком лікування Авастином слід розглянути можливість обстеження зубів та відповідну стоматологічну профілактику.По можливості слід уникати інвазивних стоматологічних процедур у пацієнтів, які раніше отримували або перебувають на внутрішньовенному лікуванні бісфосфонатами.
Інтравітреальне застосування
Avastin не призначений для інтравітреального застосування
Очні розлади
Повідомлялося про серйозні побічні реакції з боку очей як в окремих, так і в пацієнтських групах після несанкціонованого внутрішньовенного застосування Avastin, що складається з флаконів, дозволених для внутрішньовенного введення у хворих на рак. Ці реакції включають інфекційний ендофтальміт, внутрішньоочне запалення, таке як стерильний ендофтальміт, увеїт, вітреїт, сітківка ока відшарування, розрив пігментного епітелію сітківки, підвищення внутрішньоочного тиску, внутрішньоочні кровотечі, такі як внутрішньочеревні крововиливи або крововиливи в сітківку та крововиливи в кон’юнктиву. Деякі з цих реакцій призвели до різного ступеня втрати зору, включаючи постійну сліпоту.
Системні ефекти після інтравітреального застосування
Після інтравітреальної терапії проти VEGF було продемонстровано зниження концентрації циркулюючого VEGF. Повідомлялося про системні побічні реакції, такі як неочні крововиливи та артеріальні тромбоемболічні реакції після інтравітреальної ін’єкції інгібіторів VEGF.
Яєчникова недостатність / фертильність
Авастин може погіршити фертильність у жінок (див. Розділи 4.6 та 4.8). Тому перед початком лікування Авастином слід обговорити терапевтичні стратегії збереження фертильності з пацієнтами дітородного віку.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив протипухлинних засобів на фармакокінетику бевацизумабу
На основі результатів популяційного фармакокінетичного аналізу не було виявлено клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій супутньої хіміотерапії щодо фармакокінетики Avastin.Не було статистично значущих або клінічно значущих відмінностей у кліренсі Avastin у пацієнтів, які отримували Avastin. які отримували Авастин у комбінації з інтерфероном альфа-2а або іншими хіміотерапевтичними засобами (IFL, 5-FU / LV, карбоплатин / паклітаксел, капецитабін, доксорубіцин або цисплатин / гемцитабін).
Вплив бевацизумабу на фармакокінетику інших протипухлинних засобів
Результати дослідження взаємодії з лікарськими засобами не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику іринотекану та його активного метаболіту SN38.
Результати дослідження у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів та на фармакокінетику оксаліплатину, що визначається за допомогою вільного та загального аналізу платини.
Результати дослідження у пацієнтів з нирково-клітинним раком не продемонстрували значного впливу бевацизумабу на фармакокінетику інтерферону альфа-2а.
Потенційний вплив бевацизумабу на фармакокінетику цисплатину та гемцитабіну вивчався у пацієнтів з несквамозною НМРЛ. Результати дослідження показали, що бевацизумаб не має значного впливу на фармакокінетику цисплатину. результати цього дослідження не дозволяють зробити остаточних висновків щодо впливу бевацизумабу на фармакокінетику гемцитабіну.
Поєднання бевацизумабу та хворого сунітінібу
У двох клінічних дослідженнях метастатичної нирково -клітинної карциноми повідомлялося про мікроангіопатичну гемолітичну анемію (МАГА) у 7 з 19 пацієнтів, які отримували комбінацію бевацизумабу (10 мг / кг кожні два тижні) та сунитинібу малату (50 мг / добу).
MAHA - це гемолітична хвороба, яка може проявлятися фрагментацією еритроцитів, анемією та тромбоцитопенією. Крім того, у деяких із цих пацієнтів спостерігалися гіпертонія (включаючи гіпертонічні кризи), підвищення креатиніну та неврологічні симптоми. Усі ці прояви були оборотними після припинення прийому бевацизумабу та сунітінібу, що захворів на захворювання (див. Гіпертонія, протеїнурія та PRES у пункті 4.4).
Асоціація з терапією на основі платини або таксану (див. розділи 4.4 та 4.8)
Більш високі показники важкої нейтропенії, фебрильної нейтропенії або інфекції з тяжкою нейтропенією або без неї (включаючи деякі з летальним результатом) спостерігалися переважно у пацієнтів, які отримували терапію на основі платини або таксану при лікуванні НМРЛ та МБК.
Променева терапія
Безпека та ефективність одночасного застосування променевої терапії та Avastin не встановлені.
Моноклональні антитіла до EGFR у поєднанні з схемами хіміотерапії, що містять бевацизумаб
Досліджень взаємодії не проводилося. Моноклональні антитіла до EGFR не слід вводити для лікування mCRC у комбінації з схемами хіміотерапії, що містять бевацизумаб. Результати рандомізованих досліджень фази III, PACCE та CAIRO-2, у пацієнтів з mCRC свідчать про те, що застосування моноклональних антитіл до панітумумабу EGFR та цетуксимабу відповідно у поєднанні з бевацизумабом разом з хіміотерапією пов’язане зі зниженням виживання. не має прогресування (PFS) та / або загальної виживаності (OS), а також більш високу токсичність, ніж бевацизумаб разом з хіміотерапією.
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції під час (і до 6 місяців після) лікування.
Вагітність
Дані клінічних досліджень щодо застосування бевацизумабу вагітним жінкам відсутні.Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, включаючи вади розвитку (див. Розділ 5.3). Відомо, що IgG проникає через плаценту, і очікується, що Avastin інгібує ангіогенез плода, і тому вважається, що він спричиняє серйозні вроджені аномалії при введенні під час вагітності. комбінація з відомими ембріотоксичними хіміотерапевтичними засобами (див. розділ 4.8) Авастин протипоказаний під час вагітності (див. розділ 4.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється бевацизумаб у жіноче молоко. Оскільки материнський IgG виділяється з молоком, а бевацизумаб може погіршити ріст і розвиток дитини (див. Розділ 5.3), жінкам слід припинити грудне вигодовування під час терапії та уникати грудного вигодовування протягом щонайменше півроку після цього. Приймаючи останню дозу Avastin.
Родючість
Дослідження токсичності при повторних дозах на тваринах показали, що бевацизумаб може мати несприятливий вплив на фертильність самок (див. Розділ 5.3). У дослідженні ад'ювантного лікування фази III, проведеному у пацієнтів з раком товстої кишки, "паралельний аналіз у пацієнтів в пременопаузі показав" більшу частоту нових випадків недостатності яєчників у групі бевацизумабу, ніж у контрольній групі. Більшість пацієнтів відновили функцію яєчників після припинення лікування бевацизумабом. Довгострокові ефекти лікування бевацизумабом на фертильність невідомі.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Загальний профіль безпеки Avastin ґрунтується на даних, зібраних у ході клінічних випробувань понад 5200 пацієнтів з різними видами раку, переважно лікуваних Avastin у поєднанні з хіміотерапією.
Найбільш серйозними побічними реакціями були такі:
• перфорація шлунково -кишкового тракту (див. Розділ 4.4),
• кровотеча, включаючи легеневу кровотечу / кровохаркання, що частіше зустрічається у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (див. Розділ 4.4),
• артеріальна тромбоемболія (див. Розділ 4.4).
Найчастіше спостерігалися побічні реакції в клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Авастин, - це гіпертонія, втома або астенія, діарея та біль у животі.
Аналіз даних клінічної безпеки вказує на те, що початок артеріальної гіпертензії та протеїнурії, пов’язані з терапією Авастином, швидше за все, буде залежати від дози.
Перелік побічних реакцій у вигляді таблиці
Побічні реакції, перелічені в цьому розділі, поділяються на такі категорії частот: Дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥ 1/100 р
У таблицях 1 та 2 перераховані побічні реакції, пов’язані із застосуванням Авастину в комбінації з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями.
У таблиці 1 представлені всі побічні реакції, ранговані за частотою, причинно -наслідковий зв'язок з Авастином був визначений на основі:
• порівняльні випадки, виявлені між групами лікування клінічних випробувань (з різницею щонайменше 10% порівняно з контрольною групою для реакцій 1-5 ступеня NCI-CTCAE або різницею щонайменше 2% порівняно з контролем для 3-5 ступеня реакції згідно "NCI-CTCAE"),
• дослідження безпеки після реєстрації,
• спонтанна звітність,
• епідеміологічні / неінтервенційні або спостережні дослідження,
• або шляхом оцінки окремих випадків.
У таблиці 2 наведено частоту тяжких побічних реакцій. Важкі реакції визначаються як побічні явища з різницею щонайменше на 2% від контрольної групи у клінічних випробуваннях для реакцій 3-5 ступеня відповідно до NCI-CTCAE. значні або важкі.
Постмаркетингові побічні реакції включені до Таблиці 1 та Таблиці 2, якщо є. Детальна інформація про ці постмаркетингові реакції наведена в Таблиці 3.
Побічні реакції віднесені до відповідної категорії частот з наведених нижче таблиць, виходячи з найбільшої частоти, що спостерігається за будь -яким показанням.
У кожній категорії частот побічні реакції представлені в порядку зменшення їх тяжкості.
Деякі з побічних реакцій є реакціями, які зазвичай спостерігаються при хіміотерапії; проте Авастин може посилити ці реакції у поєднанні з хіміотерапевтичними засобами. Приклади включають синдром долонно-підошовної еритродизестезії з пегільованим ліпосомним доксорубіцином або капецитабіном, периферичну сенсорну нейропатію з паклітакселом або оксаліплатином, а також розлад нігтів або алопеція з паклітакселом
Таблиця 1 Побічні реакції, ранжовані за частотою
Коли в ході клінічних випробувань події були виявлені як побічні реакції будь-якого ступеня або ступеня 3-5, повідомлялося про найвищу частоту, що спостерігалася у пацієнтів. Дані не коригуються для різної тривалості лікування.
a Додаткову інформацію див. у Таблиці 3 "Повідомляється про побічні реакції після маркетингу".
b Терміни являють собою сукупність подій, які описують медичну концепцію, а не окрему умову або бажані терміни MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може мати на увазі таку ж основну патофізіологію (наприклад, артеріальні тромбоемболічні реакції включають цереброваскулярну аварію, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
c На основі піддослідження, в якому взяли участь 295 пацієнтів з NSABP C-08.
d Для отримання додаткової інформації зверніться до наступного розділу "Додаткова інформація про специфічні серйозні побічні реакції".
e Ректовагінальні нориці - найпоширеніші серед нориць шлунково -кишкового тракту.
Таблиця 2 Важкі побічні реакції, ранжовані за частотою
У таблиці 2 наведено частоту тяжких побічних реакцій. Тяжкі реакції визначаються як побічні явища з різницею щонайменше на 2% від контрольної групи в клінічних випробуваннях реакцій 3-5 ступеня NCI-CTCAE. Таблиця 2 також містить побічні реакції, які розглядаються МАГ має бути клінічно значущим або важким. Ці клінічно значущі побічні реакції були зареєстровані в клінічних дослідженнях, але реакції 3-5 ступеня не досягли порогу різниці щонайменше на 2% порівняно з контрольною групою. Таблиця 2 також включає клінічні дані значні побічні реакції, що спостерігаються лише в постмаркетингових умовах, тому частота та ступінь відповідно до NCI-CTCAE невідомі. Тому ці клінічно значущі реакції були включені до таблиці 2 у стовпці з назвою «Частота невідома».
a Умови являють собою сукупність подій, які описують медичну концепцію, а не окрему умову або бажані терміни MedDRA (Медичний словник для регуляторної діяльності). Ця група медичних термінів може мати на увазі таку ж основну патофізіологію (наприклад, артеріальні тромбоемболічні реакції включають цереброваскулярну аварію, інфаркт міокарда, транзиторну ішемічну атаку та інші артеріальні тромбоемболічні реакції).
b Для отримання додаткової інформації зверніться до наступного розділу "Додаткова інформація про специфічні серйозні побічні реакції".
c Додаткову інформацію див. у Таблиці 3 "Повідомлення про побічні реакції після маркетингу"
d Ректовагінальні нориці є найпоширенішими серед шлунково-кишкових свищів.
Опис специфічних серйозних побічних реакцій
Перфорації та нориці шлунково -кишкового тракту (ШКТ) (див. розділ 4.4)
Терапія Авастином була пов’язана з важкими епізодами перфорації шлунково -кишкового тракту.
У клінічних випробуваннях повідомлялося про перфорацію шлунково-кишкового тракту з "частотою менше 1% у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози або з недрібноклітинним і несквамозним раком легенів, до 2,0% у пацієнтів з метастатичним раком нирок або у пацієнтів з пацієнти з раком яєчників, які проходять лікування першої лінії, і до 2,7% (включаючи шлунково-кишковий свищ та абсцес) у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком. У клінічному дослідженні пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) перфорація ШКТ (усіх ступенів) була зареєстрована у 3,2% пацієнтів, всі з яких раніше проходили опромінення тазу.
Тип та ступінь тяжкості цих подій були різними: від наявності вільного повітря, виявленого за допомогою прямої рентгенографії черевної порожнини, яка пройшла без будь -якого лікування, до перфорації кишечника з абсцесом черевної порожнини та летального результату. У деяких випадках спостерігалося глибоке запалення живота через виразку шлунка, некрозу пухлини, дивертикуліту або коліту, пов’язаного з хіміотерапією.
Близько третини важких випадків перфорації шлунково -кишкового тракту мали летальний результат. Цей показник становить 0,2% -1% від усіх пацієнтів, які отримували Авастин.
У клінічних випробуваннях з Avastin повідомлялося про шлунково -кишкові свищі (будь -якого ступеня) з "максимальною частотою 2% у пацієнтів з раком яєчників та метастатичним колоректальним раком. Однак такі свищі рідше реєструвалися у пацієнтів з іншими видами раку.
Вагіно-шлунково-кишкові свищі у дослідженні GOG-0240
У дослідженні, проведеному серед пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки, частота виникнення шлунково-кишкових свищів становила 8,3% у пацієнтів, які отримували Авастин та 0,9% у пацієнтів контрольної групи. Усі вони раніше проходили опромінення таза свищі у групі хіміотерапії Авастин + були вищими у пацієнтів з рецидивом у раніше опромінених зонах (16,7%), ніж у пацієнтів з рецидивом у районах, які не зазнали опромінення. до попереднього опромінення (3,6%). Відповідні частоти в контрольній групі, що приймала тільки хіміотерапію, становили 1,1% проти. 0,8% Пацієнти, у яких розвиваються шлунково-кишкові свищі, також можуть відчувати кишкову непрохідність і потребувати операції та упаковки стоми.
Свищі, що не мають ШКТ (див. розділ 4.4)
Терапія Авастином була пов'язана з важкими епізодами свищів, деякі з яких мали летальний результат.
У клінічному дослідженні у пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (GOG-240) нешлунково-кишкові свищі, що вражали жіночу піхву, сечовий міхур або статеві шляхи, були зареєстровані у 1,8% пацієнтів, які отримували Авастин. Та у 1,4% пацієнтів. у кронштейні управління.
За різними показаннями спостерігалися нечасті прояви (≥ 0,1% - біліарні). У постмаркетинговому досвіді також повідомлялося про свищі.
Повідомлялося про реакції в різні періоди часу протягом терапії, починаючи від тижня до більш ніж 1 року після початку лікування препаратом Авастин, причому більшість реакцій виникало протягом перших 6 місяців терапії.
Процес загоєння (див. розділ 4.4)
Оскільки терапія Avastin може негативно вплинути на процес загоєння, пацієнтів, які перенесли серйозну операцію протягом останніх 28 днів, виключили з досліджень фази III.
У клінічних випробуваннях метастатичного раку товстої або прямої кишки не було даних про підвищений ризик післяопераційної кровотечі або ускладнень у процесі загоєння у пацієнтів, які перенесли важку операцію за 28–60 днів до початку терапії Авастином. післяопераційна кровотеча або ускладнення в процесі загоєння, що виникали протягом 60 днів після великої операції, спостерігалися у пацієнтів, які отримували Avastin під час операції. Частота коливалася від 10% (4/40) до 20% (3/15).
Повідомлялося про серйозні ускладнення загоєння ран, включаючи анастомотичні ускладнення, деякі з яких мали летальний результат.
У метастатичних або місцево рецидивуючих дослідженнях раку молочної залози ускладнення загоєння 3-5 ступеня спостерігалися у приблизно 1,1% пацієнтів, які отримували Авастин порівняно з 0,9% пацієнтів контрольної групи (NCI-CTCAE, версія 3).
У клінічних дослідженнях раку яєчників ускладнення загоєння ран 3-5 ступеня спостерігалися приблизно у 1,2% пацієнтів у групі бевацизумабу проти. 0,1% контрольної групи (NCI-CTCAE, версія 3).
Гіпертонія (див. розділ 4.4)
У клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Avastin, спостерігалася вища частота гіпертонії (усіх ступенів) до 42,1% порівняно з 14% у пацієнтів з контролем. Гіпертонічна хвороба 3 та 4 ступеня (яка потребує пероральних антигіпертензивних препаратів) спостерігалася у 0,4% -17,9% пацієнтів, які отримували Авастин. Гіпертонічна хвороба 4 ступеня (гіпертонічний криз) спостерігалася у 1,0% пацієнтів, які отримували Авастин та хіміотерапію, порівняно з 0,2% пацієнтів, які отримували одну і ту ж хіміотерапію (NCI-CTCAE, версія 3).
Як правило, гіпертензію належним чином контролювали за допомогою пероральних антигіпертензивних засобів, таких як інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту, діуретики та блокатори кальцієвих каналів. Ця подія рідко призводила до припинення лікування Авастином або госпіталізації.
Повідомлялося про дуже рідкісні випадки гіпертонічної енцефалопатії, деякі з яких мали летальний результат.
Ризик розвитку артеріальної гіпертензії, пов'язаної з терапією Авастином, не був пов'язаний з вихідними характеристиками пацієнтів, основним захворюванням або супутньою терапією.
Синдром задньої зворотної енцефалопатії "." (PRES) (див. розділ 4.4)
У рідкісних випадках під час лікування пацієнтів з Avastin повідомлялося про ознаки та симптоми, пов’язані з PRES, рідкісним неврологічним розладом. Прояви можуть включати судоми, головний біль, зміну психічного стану, порушення зору або кортикальну сліпоту з або без супутньої гіпертензії. Клінічна картина PRES часто є неспецифічною, тому діагноз PRES потребує підтвердження за допомогою візуалізації мозку, переважно магнітно -резонансної томографії (МРТ).
Пацієнтам з підозрою на PRES рекомендується, на додаток до припинення терапії бевацизумабом, своєчасне розпізнавання специфічних симптомів та їх лікування, включаючи контроль гіпертонії (якщо вона пов’язана з тяжкою неконтрольованою гіпертензією). Симптоми зазвичай зникають або покращуються протягом декількох днів після припинення лікування, хоча деякі пацієнти мали певні неврологічні наслідки.
У всіх клінічних випробуваннях було зареєстровано вісім випадків PRES. Два з восьми випадків не мали рентгенологічного підтвердження МРТ.
Протеїнурія (див. розділ 4.4)
У клінічних дослідженнях протеїнурія була виявлена у 0,7% до 38% пацієнтів, які отримували Авастин.
Протеїнурія проявлялася з тяжкістю, яка коливалася від клінічно безсимптомної, минущої та слідової протеїнурії до нефротичного синдрому; у більшості випадків це була протеїнурія 1 ступеня (NCI-CTCAE v.3). Протеїнурія 3 -го ступеня була зареєстрована у 8,1% пацієнтів, протеїнурія 4 -го ступеня (нефротичний синдром) спостерігалася у 1,4% пацієнтів. Протеїнурія, що спостерігалася у клінічних дослідженнях з Авастином, не асоціювалася з нирковою недостатністю і рідко вимагала постійного припинення терапії. Рекомендується перевірити протеїнурію перед початком терапії Авастином. У багатьох клінічних дослідженнях рівень протеїнурії ≥ 2 г / 24 год призводив до припинення лікування Авастин, поки рівень не опуститься нижче 2 г / 24 год.
Крововилив (див. розділ 4.4)
У клінічних випробуваннях за всіма показаннями загальна частота реакцій кровотечі NCI-CTCAE v.3 ступеня 3-5 становила від 0,4% до 6,9% у пацієнтів, які отримували Avastin, порівняно з максимум 4,5% пацієнтів контрольної групи з хіміотерапією.
У клінічному дослідженні у пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) геморагічні реакції 3-5 ступеня були зареєстровані приблизно у 8,3% пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з паклітакселом. Та топотеканом у порівнянні з максимумом 4,6%. пацієнтів, які отримували паклітаксел та топотекан.
Геморагічні реакції, які спостерігалися в клінічних випробуваннях, були переважно пухлинно-асоційованою кровотечею (див. Нижче) та незначною слизово-шкірною кровотечею (наприклад, носові кровотечі).
Пухлинна кровотеча (див. розділ 4.4)
Масова або велика легенева кровотеча / кровохаркання спостерігалася переважно у дослідженнях у пацієнтів з недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ). Можливі фактори ризику включають: плоскоклітинну гістологію, лікування протиревматичними / протизапальними препаратами, лікування антикоагулянтами, попередню променеву терапію, терапію Авастином, історію атеросклерозу, локалізацію центральної пухлини та кавітацію пухлини до або під час терапії. Єдиними змінними, які продемонстрували статистично значущі кореляції з кровотечею, були терапія Авастином та гістологія плоскоклітинних клітин.
У пацієнтів з НМРЛ, за винятком пацієнтів з переважно плоскоклітинною гістологією, були виявлені реакції всіх ступенів, з частотою до 9% при лікуванні Авастином та хіміотерапією, порівняно з 5% у пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. 3-5 реакцій спостерігалися приблизно у 2,3% пацієнтів, які отримували Авастин та хіміотерапію порівняно з
У пацієнтів з колоректальним раком повідомлялося про шлунково -кишкові кровотечі, включаючи ректальну кровотечу та мелану, які оцінювались як кровотечі, пов’язані з пухлиною.
Також рідко повідомлялося про пухлинно-асоційовану кровотечу при інших типах та локалізаціях пухлин, включаючи випадки кровотечі з центральної нервової системи (ЦНС) у пацієнтів з метастазами у ЦНС (див. Розділ 4.4).
Частота кровотеч у ЦНС у пацієнтів з нелікованими метастазами в ЦНС, які отримували бевацизумаб, не була проспективно оцінена у рандомізованих клінічних випробуваннях. порівняно з 1 випадком (5 ступінь) 96 пацієнтів (1%), які не зазнали впливу бевацизумабу. У двох наступних дослідженнях у пацієнтів з попередньо пролікованими метастазами в мозок (за участю приблизно 800 пацієнтів) один випадок крововиливу в ЦНС 2 ступеня стався у 83 пацієнтів, які отримували бевацизумаб (1,2%) на момент аналізу. проміжний (NCI-CTCAE т.3).
У всіх клінічних випробуваннях з Avastin "слизово-шкірна кровотеча спостерігалася приблизно у 50% пацієнтів, які отримували Avastin. Більшість з них були кровотечами з носа NCI-CTCAE v.3 ступеня 1. Тривалістю менше 5 хвилин і пройшли без медичного втручання та без необхідно змінити графік дозування Avastin. Клінічні дані щодо безпеки свідчать про те, що частота незначних слизово -шкірних кровотеч (наприклад, носових кровотеч) може бути залежною від дози.
Незначні слизово -шкірні кровотечі на інших ділянках також реєструвалися рідше; наприклад, ясенна або вагінальна кровотеча.
Тромбоемболія (див. розділ 4.4)
Артеріальна тромбоемболія: У пацієнтів, які отримували Авастин за всіма показаннями, спостерігали "підвищену частоту артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи порушення мозкового кровообігу, інфаркт міокарда, транзиторні ішемічні атаки та інші артеріальні тромбоемболічні реакції.
У клінічних дослідженнях загальна частота артеріальних тромбоемболічних реакцій становила до 3,8% у групах, що містять Авастин, порівняно з 1,7% у контрольних групах хіміотерапії. Летальні випадки були зареєстровані у 0,8% пацієнтів, які отримували Avastin, порівняно з 0,5% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Цереброваскулярні випадки (включаючи тимчасові ішемічні напади) були зареєстровані приблизно у 2,3% пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,5% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію. Інфаркт міокарда був зареєстрований у 1,4% пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з хіміотерапією, порівняно з 0,7% пацієнтів, які отримували лише хіміотерапію.
У клінічному дослідженні, що оцінювало Avastin у поєднанні з 5-фторурацилом / фоліновою кислотою, AVF2192g, були включені пацієнти з метастатичним колоректальним раком, які не були кандидатами на лікування іринотеканом. У цьому дослідженні артеріальні тромбоемболічні реакції спостерігалися у 11% (11/100) пацієнтів порівняно з 5,8% (6/104) у контрольній групі з хіміотерапією.
Венозна тромбоемболія: У клінічних дослідженнях частота венозних тромбоемболічних реакцій була подібною у пацієнтів, які отримували Авастин у поєднанні з хіміотерапією, порівняно з тими, які отримували лише контрольну хіміотерапію.
У клінічних дослідженнях за всіма ознаками загальна частота венозних тромбоемболічних реакцій коливалася від 2,8% до 17,3% пацієнтів, які отримували Авастин, порівняно з 3,2% -15,6% у контрольних групах.
Венозні тромбоемболічні реакції 3-5 ступеня (NCI-CTCAE v.3) були зареєстровані приблизно у 7,8% пацієнтів, які отримували хіміотерапію плюс бевацизумаб, порівняно з 4,9% пацієнтів, які отримували тільки хіміотерапію (за різними показаннями, з за винятком стійкого, рецидивуючого або метастатичного раку шийки матки).
У клінічному дослідженні у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) венозні тромбоемболічні прояви вени 3-5 ступеня були зареєстровані приблизно у 15,6% пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з паклітакселом та цисплатином проти максимуму 7,0. % пацієнтів, які отримували паклітаксел та цисплатин.
Пацієнти, у яких спостерігалася венозна тромбоемболічна реакція, можуть мати більший ризик рецидиву, якщо вони отримують Авастин у комбінації з хіміотерапією, ніж лише хіміотерапія.
Застійна серцева недостатність (ICC):
У клінічних дослідженнях із застосуванням Avastin застійна серцева недостатність (ХСН) зустрічалася у всіх ознаках раку, що вивчалися на сьогоднішній день, але переважно у пацієнтів з метастатичним раком молочної залози. повідомлялося про рак молочної залози 3 ступеня (NCI-CTCAE v.3) або вище з "частотою до 3,5% пацієнтів, які отримували Avastin у поєднанні з хіміотерапією, порівняно з максимум 0,9% у контрольних групах. У пацієнтів, включених до дослідження AVF3694g, які одночасно з бевацизумабом отримували антрацикліни, частота ХСН 3 -го ступеня або вище для відповідних бевацизумабу та контрольних груп була такою ж, як у інших метастатичних дослідженнях раку молочної залози: 2,9% у групі антрацикліну + бевацизумабу та 0 %у групі антрацикліну + плацебо.Окрім того, у дослідженні AVF3694g спостерігалася частота будь -якої ХСН будь -якого ступеня була подібною для групи антрацикліну + Avastin (6, 2%) та для групи антрацикліну + плацебо (6,0%).
Більшість пацієнтів, у яких під час клінічних випробувань mBC розвинулася ХСН, показали поліпшення симптомів та / або функцій лівого шлуночка після відповідної медикаментозної терапії.
У більшості клінічних випробувань з Avastin пацієнти з вже існуючою ХСН II-IV стадії NYHA (Нью -Йоркська асоціація серця) були виключені, тому немає інформації про ризик ХСН у цій популяції.
Попереднє опромінення антрациклінами та / або попередня променева терапія грудної стінки може становити чинники ризику розвитку ХСН.
Під час клінічного дослідження у пацієнтів з дифузною великою В -клітинною лімфомою В спостерігалося збільшення захворюваності на ХСН у пацієнтів з бевацизумабом у комбінації з кумулятивною дозою доксорубіцину більше 300 мг / м2. Мета цього дослідження ІІІ фази - порівняти ритуксимаб / циклофосфамід / доксорубіцин / вінкристин / преднізон (R-CHOP) у поєднанні з бевацизумабом з R-CHOP без бевацизумабу. Хоча частота ХСН була вищою в обох досліджуваних групах, ніж раніше спостерігалася для доксорубіну, цей відсоток був вищим у групі R-CHOP та бевацизумабу. Ці результати свідчать про те, що слід ретельно розглянути питання. кумулятивні дози доксорубіцину більше 300 мг / м2 у поєднанні з бевацизумабом.
Реакції гіперчутливості / реакції інфузії (див. розділи 4.4 та Постмаркетинговий досвід під)
У деяких клінічних дослідженнях у пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з хіміотерапією, повідомлялося про частіші анафілактичні реакції або реакції анафілактоїдного типу, ніж у тих, хто отримував лише хіміотерапію. Частота цих реакцій у деяких клінічних випробуваннях з Avastin є загальною (до 5% пацієнтів, які отримували бевацизумаб).
Інфекції
У клінічному дослідженні у пацієнтів з персистуючим, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки (дослідження GOG-0240) інфекції 3-5 ступеня були зареєстровані приблизно у 24% пацієнтів, які отримували Авастин у комбінації з паклітакселом та топотеканом проти максимум 13% пацієнти, які отримували паклітаксел та топотекан.
Яєчникова недостатність / фертильність (див. розділи 4.4 та 4.6)
У дослідженні III фази NSABP C-08 з Авастином у ад’ювантному лікуванні у пацієнтів з раком товстої кишки частота нових випадків оваріальної недостатності, визначена як аменорея тривалістю 3 місяці або довше, з рівнем ФСГ у крові ≥ 30 мМО / мл та негативною для сироватковий тест β-ХГЛ на вагітність був проаналізований у 295 жінок у пременопаузі. Нові випадки яєчникової недостатності були зареєстровані у 2,6% пацієнтів, які отримували mFOLFOX-6, порівняно з 39% у групі пацієнтів, які отримували mFOLFOX-6 + бевацизумаб. Наприкінці лікування бевацизумабом функція яєчників відновилася у 86,2% обстежених пацієнтів. Довгострокові ефекти бевацизумабу на фертильність невідомі.
Зміни лабораторних параметрів
Лікування Авастином може бути пов'язане зі зниженням кількості нейтрофілів та лейкоцитів та наявністю білка в сечі.
У всіх клінічних дослідженнях такі зміни 3 та 4 ступеня (NCI-CTCAE v.3) відбувалися у пацієнтів, які отримували Avastin з різницею щонайменше на 2% від відповідних контрольних груп: гіперглікемія, зниження гемоглобіну, гіпокаліємія, гіпонатріємія , зниження кількості лейкоцитів, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ).
Інші особливі популяції
Пацієнти літнього віку
У рандомізованих клінічних випробуваннях вік> 65 років був пов'язаний з підвищеним ризиком розвитку артеріальних тромбоемболічних реакцій, включаючи цереброваскулярні випадки (ACV), транзиторні ішемічні атаки (TIA) та інфаркт міокарда (ІМ). пацієнти віком> 65 років мали лейкопенію та тромбоцитопенію 3-4 ступеня (NCI-CTCAE v.3), нейтропенію, діарею, нудоту, головний біль та втому будь-якого ступеня порівняно з пацієнтами віком ≤ 65 років, які отримували Avastin (див. розділи 4.4 та 4.8) під заголовком Тромбоемболія). У клінічному дослідженні частота гіпертензії ≥ 3 ступеня була удвічі вищою у пацієнтів віком> 65 років, ніж у молодшій віковій групі (
У пацієнтів літнього віку (> 65 років), які отримували Авастин, не спостерігалося більш високої частоти інших реакцій, включаючи перфорацію шлунково -кишкового тракту, ускладнення в процесі загоєння, ХСН та кровотечу, порівняно з пацієнтами у віці ≤ 65 років, які отримували Авастин.
Педіатричне населення
Безпека застосування Avastin у дітей та підлітків не встановлена.
Постмаркетинговий досвід
Таблиця 3 Побічні реакції, про які повідомлялося після маркетингу
* якщо вказано, частота була отримана з даних клінічних випробувань
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса http: //www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
Найвища доза, оцінена у людей (20 мг / кг маси тіла, внутрішньовенно кожні 2 тижні), була пов'язана з важкою мігренью у багатьох пацієнтів.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протипухлинні та імуномодулюючі засоби, протипухлинні засоби, інші протипухлинні засоби, моноклональні антитіла, код АТС: L01XC07.
Механізм дії
Бевацизумаб, зв'язуючись з фактором росту судинних ендотеліальних клітин (VEGF), ключовим промотором васкулогенезу та "ангіогенезу", запобігає зв'язуванню останнього з його рецепторами, Flt-1 (VEGFR-1) та KDR (VEGFR-2). поверхні ендотеліальних клітин. Блокування біологічної активності VEGF пригнічує васкуляризацію пухлин, нормалізує залишкову васкуляризацію пухлини та пригнічує утворення нової васкуляризації, тим самим запобігаючи росту пухлини.
Фармакодинамічні ефекти
Введення бевацизумабу або його відповідного антитіла миші в моделях пухлинного ксенотрансплантата у оголених мишей продемонструвало "значну протипухлинну активність у раку людини, включаючи рак товстої кишки, молочної залози, підшлункової залози та простати. Прогресування метастатичного захворювання було блоковано та зменшена проникність мікросудин.
Клінічна ефективність
Метастатичний рак товстої або прямої кишки (mCRC)
Безпеку та ефективність рекомендованої дози (5 мг / кг маси тіла кожні два тижні) при метастатичній карциномі товстої або прямої кишки вивчали у трьох рандомізованих клінічних випробуваннях з активним контролем у поєднанні з хіміотерапією першого ряду на основі фторопіримідину Avastin був поєднаний з двома схемами хіміотерапії:
• Дослідження AVF2107g: щотижневе введення іринотекану / болюсу 5-фторурацилу / фолінової кислоти (IFL) загалом протягом 4 тижнів кожного 6-тижневого циклу (режим Сальца).
• Дослідження AVF0780g: у поєднанні з болюсним 5-фторурацилом / фоліновою кислотою (5-FU / FA) загалом протягом 6 тижнів кожного 8-тижневого циклу (режим Розуелл Парк).
• Дослідження AVF2192g: у поєднанні з болюсним введенням 5-FU / FA протягом 6 тижнів кожного 8-тижневого циклу (режим Розуелл-Парку) у пацієнтів, які не вважаються оптимальними кандидатами для лікування іринотеканом першої лінії.
Були проведені три додаткові дослідження з бевацизумабом у пацієнтів з mCRC: перша лінія (NO16966), друга лінія у пацієнтів, які раніше не отримували лікування бевацизумабом (E3200), та друга лінія у пацієнтів, які раніше отримували бевацизумаб першої лінії, які прогресував (ML18147). У цих дослідженнях бевацизумаб вводили у комбінації з FOLFOX-4 (5FU / LV / оксаліплатин), XELOX (капецитабін / оксаліплатин) та фторпіримідином / іринотеканом або фторпіримідином / оксаліплатином відповідно до таких схем дозування:
• NO16966: Авастин 7,5 мг / кг маси тіла кожні 3 тижні у поєднанні з пероральним капецитабіном та внутрішньовенним оксаліплатином (XELOX) або Авастин 5 мг / кг кожні 2 тижні у поєднанні з лейковорином плюс болюсним 5 -фторурацилом, а потім 5 -фторурацилом у вигляді інфузія з внутрішньовенним введенням оксаліплатину (FOLFOX-4).
• E3200: Авастин 10 мг / кг маси тіла кожні 2 тижні у поєднанні з лейковорином та болюсним 5-фторурацилом з наступною інфузією 5-фторурацилу з внутрішньовенним оксаліплатином (FOLFOX-4) у пацієнтів, які раніше не отримували бевацизумаб.
ML18147: Авастин 5,0 мг / кг маси тіла кожні 2 тижні або Авастин 7,5 мг / кг маси тіла кожні 3 тижні у поєднанні з фторпіримідином / іринотеканом або фторпіримідином / оксаліплатином у пацієнтів із прогресуванням захворювання після лікування першою лінією бевацизумабу. Застосування режиму, що містить іринотекан або оксаліплатин, змінювався залежно від першого ряду застосування оксаліплатину або іринотекану.
AVF2107g
Це рандомізоване, подвійне сліпе, фазове III, подвійне сліпе, активне контрольоване клінічне випробування оцінювало комбінацію Avastin з IFL у першій лінії лікування метастатичного раку товстої або прямої кишки. Вісімсот тринадцять пацієнтів були рандомізовані для отримання IFL. + Плацебо (група 1) або IFL + Avastin (5 мг / кг кожні 2 тижні, група 2). Третя група із 110 пацієнтів отримувала болюсно 5-FU / FA + Avastin (група 3). Зарахування до групи 3 було припинено, як і очікувалося , після того, як безпека застосування Avastin у поєднанні з режимом IFL була встановлена та визнана прийнятною. Всі лікування продовжували до прогресування захворювання. Загальний середній вік становив 59,4 року; 56,6% пацієнтів мали а стан виконання ECOG 0, 43% мав рівень 1 і 0,4% рівень 2. 15,5% раніше проходили променеву терапію, а 28,4% - хіміотерапію.
Загальна виживаність була основною метою оцінки ефективності у дослідженні. Додавання Avastin до схеми лікування IFL призвело до статистично значущого збільшення загальної виживаності, виживання без прогресування та загальної частоти відповідей (див. Таблицю 4). Клінічна користь, виміряна загальною виживаністю, спостерігалася у всіх підгрупах. , включаючи ті, що визначаються віком, статтю, стан виконання, розташування первинної пухлини, кількість залучених органів та тривалість метастатичного захворювання.
Результати ефективності Avastin у поєднанні з хіміотерапією IFL наведені в таблиці 4.
Таблиця 4 Результати ефективності дослідження AVF2107g
до 5 мг / кг кожні 2 тижні
b По відношенню до кронштейна управління
Серед 110 пацієнтів, рандомізованих до групи 3 (5-FU / FA + Avastin) до припинення застосування цієї групи, середня тривалість загальної виживаності становила 18,3 місяця, а середня виживаність без прогресування-8,8 місяців.
AVF2192g
Це рандомізоване, подвійне сліпе, фаза II, подвійне сліпе, активне контрольоване клінічне дослідження оцінювало ефективність та безпеку застосування препарату Авастин у поєднанні з 5-ФУ / фолінієвою кислотою у першій лінії лікування метастатичного колоректального раку у пацієнтів. іринотекан першої лінії терапії. Сто п’ять пацієнтів були рандомізовані у групу плацебо 5-FU / FA +, а 104 пацієнти-у групу 5-FU / FA + Avastin (5 мг / кг кожні 2 тижні). До прогресування захворювання. Додавання Авастину 5 мг / кг кожні два тижні до 5-FU / FA призводило до більш високих показників об’єктивної відповіді, значно вищої виживаності без прогресування та тенденції до більшої виживаності, ніж хіміотерапія 5-FU / FA.
AVF0780g
У цьому рандомізованому відкритому клінічному дослідженні фази II з активним контролем оцінювали Avastin у поєднанні з 5-FU / FA при лікуванні метастатичного колоректального раку. Середній вік становив 64 роки. 19% пацієнтів раніше отримували хіміотерапію, а 14% отримували променеву терапію. Сімдесят один пацієнт був рандомізований для отримання або 5-FU / FA болюсно, або комбінації 5-FU / FA. + Avastin (5 мг / кг кожні 2 тижні). Третя група з 33 пацієнтів отримувала болюсно 5-FU / FA + Avastin (10 мг / кг кожні 2 тижні) .Пацієнтів лікували до прогресування захворювання. кінцева точка Основними напрямками дослідження були об’єктивна відповідь та виживання без прогресування. Додавання Avastin 5 мг / кг кожні два тижні до 5-FU / FA призводило до більш високих показників об'єктивної відповіді, вищої без прогресування хвороби та тенденції до більшої виживаності порівняно з однією лише хіміотерапією 5-FU / FA (див. Таблицю 5). дані відповідають результатам дослідження AVF2107g.
Дані ефективності досліджень AVF0780g та AVF2192g, які оцінювали застосування Avastin у поєднанні з хіміотерапією 5-FU / FA, узагальнені у Таблиці 5.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Avastin не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак при застосуванні Avastin повідомлялося про сонливість та непритомність (див. Таблицю 1, розділ 4.8). Пацієнтам, у яких виникають симптоми, що впливають на зір чи концентрацію уваги, або на їх здатність реагувати, слід порекомендувати їм не керувати автомобілем та не працювати з механізмами до симптоми зникають.
Таблиця 5 Дані про ефективність досліджень AVF0780g та AVF2192g
NO16966
Це було рандомізоване, подвійне сліпе (для бевацизумабу) дослідження ІІІ фази, в якому оцінювали 7,5 мг / кг Avastin у комбінації з пероральним капецитабіном та внутрішньовенним оксаліплатином. (XELOX), що вводиться 3-тижневими циклами, або Avastin 5 мг / кг у поєднанні з лейковорином та болюсним 5-фторурацилом, а потім інфузійний 5-фторурацил із оксаліплатином внутрішньовенно. (FOLFOX-4), що призначається двотижневими циклами. Дослідження складалося з двох етапів: початкової частини з 2-ма групами (частина I), де пацієнти були рандомізовані у дві різні групи лікування (XELOX та FOLFOX-4), та наступної частини з 4-ма групами 2 x 2 фактора (частина II), де Пацієнти були рандомізовані у чотири групи лікування (XELOX + плацебо, FOLFOX-4 + плацебо, XELOX + Avastin, FOLFOX-4 + Avastin). У частині II призначення лікування було подвійним сліпим щодо введення Avastin.
Приблизно 350 пацієнтів були рандомізовані у кожну з 4 -х груп дослідження у частині II дослідження.
Таблиця 6 Схеми лікування у дослідженні NO16966 (mCRC)
Основним параметром для оцінки ефективності дослідження була тривалість виживання без прогресування захворювання.У цьому дослідженні було дві різні основні цілі: продемонструвати, що XELOX не поступається FOLFOX-4, та показати, що Avastin у поєднанні з хіміотерапією FOLFOX-4 або XELOX перевершує лише хіміотерапію. Обидві основні цілі були досягнуті:
• Неповноцінність груп, що містять XELOX, порівняно з групами, що містять FOLFOX-4, у загальному порівнянні була продемонстрована з точки зору виживання без прогресування захворювання та загальної виживаності у відповідної популяції, яка лікувалася згідно протоколу.
• Перевага груп, що містять Авастин, над групами, що містять лише хіміотерапію, у загальному порівнянні була продемонстрована з точки зору виживання без прогресування у популяції ІТТ (Таблиця 7).
Вторинний аналіз PFS, заснований на оцінці реакцій пацієнтів під час лікування, підтвердив суттєво вищу клінічну користь для пацієнтів, які отримували Avastin (аналізи, наведені в Таблиці 7), що відповідає статистично значущій користі, виявленій у сукупному аналізі.
Таблиця 7 Ключові результати ефективності для "аналізу переваги (популяція ITT". "Дослідження NO16966)
* Загальний аналіз виживаності після завершення клінічного періоду станом на 31 січня 2007 року
** Первинний аналіз після завершення клінічного періоду станом на 31 січня 2006 року
a По відношенню до рукоятки управління
У підгрупі лікування FOLFOX середня ПФС становила 8,6 місяців у пацієнтів, які отримували плацебо, і 9,4 місяця у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, ЧСС = 0,89, 97,5% ДІ = [0,73; 1,08]; p-значення = 0,1871, тоді як відповідні результати у підгрупі, обробленій XELOX, становили 7,4 проти. 9,3 місяця, ЧСС = 0,77, 97,5% ДІ = [0,63; 0,94]; p-значення = 0,0026.
У підгрупі FOLFOX середня загальна виживаність становила 20,3 місяця у пацієнтів, які отримували плацебо, і 21,2 місяця у пацієнтів, які отримували бевацизумаб, ЧСС = 0,94, 97,5% ДІ = [0,75; 1,16]; p-значення = 0,4937, тоді як відповідні результати в підгрупі, обробленій XELOX, були 19,2 проти. 21,4 місяця, ЧСС = 0,84, 97,5% ДІ = [0,68; 1,04]; p-значення = 0,0698.
ECOG E3200
Це було рандомізоване відкрите контрольоване дослідження фази III, в якому оцінювали Авастин 10 мг / кг у поєднанні з лейковорином та болюсним 5-фторурацилом, а потім інфузійний 5-фторурацил з внутрішньовенним введенням оксаліплатину. (FOLFOX-4), що вводиться двотижневими циклами у пацієнтів, які раніше проходили лікування (друга лінія) з прогресуючим колоректальним раком. У групах хіміотерапії режим FOLFOX-4 застосовувався у тих самих дозах і за схемою, які наведені в таблиці 6 для дослідження NO16966.
Основним параметром ефективності дослідження була загальна виживаність, визначена як час від рандомізації до смерті від будь-якої причини. Вісімсот двадцять дев’ять пацієнтів були рандомізовані (292 FOLFOX-4, 293 Avastin + FOLFOX-4 та 244 Avastin) окремо. .) Додавання Avastin до схеми FOLFOX-4 статистично достовірно продовжило виживання. Були також відмічені статистично значущі покращення виживання без прогресування та об'єктивної відповіді (див. Таблицю 8).
Таблиця 8 Результати ефективності для дослідження E3200
Не було суттєвої різниці у загальній тривалості виживання між пацієнтами, які отримували монотерапію Авастином, та пацієнтами, які отримували Фолфокс-4. Виживання без прогресування та об’єктивна відповідь були нижчими у групі монотерапії Авастином, ніж у групі FOLFOX-4.
ML18147
У цьому рандомізованому, контрольованому відкритому клінічному дослідженні ІІІ фази оцінювалося застосування препарату Авастин 5,0 мг / кг кожні 2 тижні або 7,5 мг / кг кожні 3 тижні в поєднанні з хіміотерапією на основі фторпіримідину порівняно з хіміотерапією. З монотерапією фторпіримідином у пацієнтів з mCRC прогресували після лікування першої лінії, що містить бевацизумаб.
Пацієнти з гістологічно підтвердженим mCRC та прогресуванням захворювання були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 протягом 3 місяців після припинення терапії бевацизумабом першої лінії для отримання хіміотерапії на основі фторпіримідину / оксаліплатину або фторпіримідину / іринотекану (хіміотерапія змінена на основі хіміотерапії першої лінії) з або без неї Бевацизумаб. Лікування продовжувалося до прогресування захворювання або розвитку неприйнятної токсичності. Первинною кінцевою точкою дослідження була загальна виживаність, визначена як час від рандомізації до смерті з будь -якої причини.
820 пацієнтів були рандомізовані. Додавання бевацизумабу до хіміотерапії на основі фторпіримідину призвело до статистично значущого продовження виживання пацієнтів з mCRC, які прогресували після лікування першої лінії, що містить бевацизумаб (ITT = 819) (див. Таблицю 9).
Таблиця 9 Результати ефективності для дослідження ML18147 (популяція ITT)
5,0 мг / кг кожні 2 тижні або 7,5 мг / кг кожні 3 тижні
Статистично значущі покращення також спостерігалися у виживанні без прогресування захворювання. Об’єктивний рівень відповіді був низьким в обох групах лікування, і різниця не була суттєвою.
Дослідження E3200 використовувало дозу бевацизумабу 5 мг / кг / тиждень у пацієнтів, які раніше не отримували лікування бевацизумабом, тоді як у дослідженні ML18147 застосовували дозу бевацизумабу 2,5 мг / кг / тиждень у пацієнтів, які проходили попереднє лікування бевацизумабом. Порівняння між дослідженнями з точки зору ефективності та безпеки обмежене відмінностями між самими дослідженнями, особливо з точки зору популяції пацієнтів, які раніше отримували бевацизумаб та схеми хіміотерапії. Обидві дози бевацизумабу 5 мг / кг / тиждень та 2,5 мг / кг / тиждень забезпечували статистично значущу користь від ОС (HR 0,751 у дослідженні E3200; HR 0,81 у дослідженні ML18147) та PFS (HR 0,518 у дослідженні E3200; HR 0,68 у дослідженні ML18147) . З точки зору безпеки, у дослідженні E3200 була вища загальна захворюваність НС 3-5 ступеня порівняно з дослідженням ML18147.
Метастатичний рак молочної залози (mBC)
Було проведено два великих дослідження фази III з метою оцінки ефекту лікування Avastin у поєднанні з двома різними схемами хіміотерапії з точки зору PFS як первинної кінцевої точки. В обох дослідженнях спостерігалося значне збільшення PFS. і статистичної точки зору.
Результати PFS для окремих хіміотерапевтичних засобів, включених до показань, узагальнено нижче:
• Дослідження E2100 (паклітаксел)
• Збільшення середньої ПФС на 5,6 місяця, ЧСС 0,421 (стор
• Дослідження AVF3694g (капецитабін)
• збільшення середньої PFS на 2,9 місяця, HR 0,69 (p = 0,0002, 95% ДІ 0,56, 0,84)
Подальші подробиці щодо кожного дослідження наведені нижче.
ECOG E2100
Дослідження E2100-це багатоцентрове, рандомізоване, рандомізоване, активне контрольоване клінічне дослідження, що оцінює Avastin у поєднанні з паклітакселом на предмет метастатичного або місцево рецидивуючого раку молочної залози у пацієнтів, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу метастатичної хвороби та місцево рецидивуючої. Пацієнти були рандомізовані для прийому тільки паклітакселу (90 мг / м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії протягом 1 години один раз на тиждень протягом трьох тижнів з чотирьох) або у комбінації з Авастином (10 мг / кг у вигляді внутрішньовенної інфузії кожні два тижні). Попередня гормонотерапія була дозволена для лікування метастатичної хвороби. Ад'ювантна терапія таксаном була дозволена лише за умови завершення принаймні за 12 місяців до включення у дослідження. Серед 722 пацієнтів у дослідженні більшість пацієнтів мали HER2-негативне захворювання (90%), при цьому невелика кількість пацієнтів повідомляла про невідомості ( 8%) або підтверджений позитивний (2%) статус HER2, який раніше лікувався трастузумабом або вважався непридатним для терапії трастузумабом. Крім того, 65% пацієнтів отримували попередню ад’ювантну хіміотерапію на основі таксану в 19% випадків та антрацикліни в 49% випадків Пацієнти з метастазами в центральну нервову систему, включаючи раніше лікувані або резековані ураження мозку, були виключені.
У дослідженні E2100 пацієнтів лікували до прогресування захворювання. У випадках, коли потрібне раннє припинення хіміотерапії, монотерапію Авастином продовжували до прогресування захворювання. Характеристики пацієнтів були подібними між двома групами дослідження. Первинною кінцевою точкою дослідження було виживання без прогресування захворювання (PFS) на основі оцінки прогресування захворювання дослідниками дослідження, а також була проведена незалежна оцінка первинної кінцевої точки. Результати цього дослідження наведені в таблиці 10.
Таблиця 10 Результати ефективності дослідження E2100
* первинний аналіз
Клінічна користь препарату Авастин, оцінена з точки зору PFS, спостерігалася у всіх заздалегідь проаналізованих підгрупах (включаючи інтервал без захворювання, кількість метастатичних місць, попереднє введення ад'ювантної хіміотерапії та статус рецептора естрогену (RE)).
AVF3694g
AVF3694g-це багатоцентрове, рандомізоване, плацебо-контрольоване дослідження фази III, призначене для оцінки ефективності та безпеки застосування препарату Авастин у поєднанні з хіміотерапією порівняно з хіміотерапією плюс плацебо при лікуванні пацієнтів з метастатичним або HER2-негативним раком молочної залози.
Режим хіміотерапії був обраний на розсуд дослідника до рандомізації, у співвідношенні 2: 1, для отримання хіміотерапії плюс Авастин або хіміотерапії плюс плацебо. Варіанти хіміотерапії включали капецитабін, таксани (зв’язаний з білками паклітаксел, доцетаксел) та антрациклінувмісні схеми (доксорубіцин / циклофосфамід, епірубіцин / циклофосфамід, 5-фторурацил / доксорубіцин / циклофосфамід, 5-фторурацил / епірубіцин / циклофосфамід), що вводяться кожні 3 тижні. Авастин або плацебо вводили у дозі 15 мг / кг кожні три тижні.
Це дослідження включало сліпу фазу лікування, факультативну відкриту фазу після прогресування захворювання та а слідуватиоцінити виживання. Під час сліпої фази лікування пацієнти отримували хіміотерапію та ліки (Avastin або плацебо) кожні 3 тижні до прогресування захворювання, токсичності, що обмежує лікування, або смерті. Після задокументованого прогресування захворювання пацієнти, які перебувають у факультативній відкритій фазі, можуть отримувати відкритий Авастин у комбінації з великою кількістю схвалених препаратів другої лінії.
Статистичний аналіз проводили незалежно для двох когорт пацієнтів: 1) пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінації з Авастином або плацебо; 2) пацієнти, які проходять схему лікування на основі таксану або антрацикліну в поєднанні з Авастином або плацебо. L "кінцева точка первинним дослідженням було PFS, за оцінкою дослідника. Крім того, "кінцева точка первинні також оцінював Незалежний оглядовий комітет (IRC).
Результати цього дослідження з кінцевого аналізу, визначеного в протоколі та проведеного в статистично незалежній когорті потенції пацієнтів, які отримували капецитабін з дослідження AVF3694g для виживання без прогресування та показників відповіді, наведені в таблиці 11. Результати "дослідної загальної виживаності" аналіз, який включає додаткові 7 місяців слідувати (приблизно 46% пацієнтів померло) також вказано. Відсоток пацієнтів, які отримували Avastin у відкритій фазі, становив 62,1% у групі лікування капецитабіном + плацебо та 49,9% у групі капецитабіну + Avastin.
Таблиця 11 Результати ефективності для дослідження AVF3694g: "." Capecitabinaae Avastin / Placebo (Cap + Avastin / Pl)
1000 мг / м2 перорально двічі на день протягом 14 днів, що вводяться кожні 3 тижні
b Стратифікований аналіз, що включає всі випадки прогресування та смерті, за винятком тих, для яких непротокольне лікування (NPT) було розпочато до задокументованого прогресування; дані від цих пацієнтів були піддані цензурі під час останньої оцінки пухлини перед початком НПЗ.
"Нестратифікований аналіз PFS (оцінений дослідником) був проведений без цензури пацієнтів, у яких непротокольне лікування (NPT) було розпочато до прогресування захворювання. Результати цих аналізів були дуже подібними до результатів первинного аналізу ПФС.
Недрібноклітинний рак легенів (NSCLC)
Безпека та ефективність препарату Авастин як доповнення до хіміотерапії на основі платини при лікуванні першої лінії пацієнтів з несквамозним недрібноклітинним раком легенів (НМРЛ) досліджувались у дослідженнях E4599 та BO17704. Дослідження E4599 продемонструвало загальну перевагу виживання з дозою бевацизумабу 15 мг / кг один раз на 3 тижні. Дослідження BO17704 продемонструвало, що обидві дози бевацизумабу 7,5 мг / кг та 15 мг / кг один раз на 3 тижні збільшують виживаність без прогресування та рівень відповіді.
E4599
Дослідження E4599 було багатоцентровим, відкритим, рандомізованим клінічним випробуванням, контрольованим активними лікарськими засобами, яке оцінювало Avastin як першу лінію лікування пацієнтів з локально поширеним НМРЛ (стадія IIIb зі злоякісним плевральним випотом), метастатичним або рецидивуючим, що не має гістології. клітинка.
Пацієнти були рандомізовані для лікування хіміотерапією на основі платини (паклітаксел 200 мг / м2 та AUC карбоплатину = 6,0, обидва шляхом внутрішньовенної інфузії (ПК) на 1-й день кожного циклу від 3 тижнів до 6 циклів або ПК у комбінації з Avastin доза 15 мг / кг внутрішньовенної інфузії в день інфузії 1 кожного 3-тижневого циклу.Після завершення 6 циклів хіміотерапії карбоплатин-паклітакселом або раннього припинення хіміотерапії пацієнти на групі Авастин + карбоплатин -паклітаксел продовжували отримувати Авастин як монотерапію кожні 3 тижні до прогресування захворювання 878 пацієнтів були рандомізовані в дві групи.
Під час дослідження 32,2% (136/422) пацієнтів отримували 7–12 введення Avastin, а 21,1% (89/422) отримували 13 або більше препаратів Avastin.
Первинною кінцевою точкою була тривалість виживання. Результати представлені в Таблиці 12.
Таблиця 12 Результати ефективності дослідження E4599
У дослідницькому аналізі загальна користь від виживання Avastin була менш важливою для підгрупи пацієнтів, які не мали гістології аденокарциноми.
BO17704
Дослідження BO17704 являло собою рандомізоване, подвійне сліпе, дослідження III фази Avastin на додаток до цисплатину та гемцитабіну порівняно з плацебо, цисплатином та гемцитабіном у пацієнтів з локально просунутою несквамозною НМРЛ (стадія III b з метастазами надключичних лімфатичних вузлів або злоякісним випотом плевральної або перикардіальні), метастатичні або рецидивуючі, які раніше не проходили хіміотерапію. L "кінцева точка першочерговим було виживання без прогресування захворювання; серед кінцева точка Вторинні дослідження включали загальну тривалість виживання.
Пацієнти були рандомізовані на хіміотерапію на основі платини, внутрішньовенну інфузію цисплатину 80 мг / м2 у перший день та внутрішньовенну інфузію гемцитабіну 1250 мг / м2 на 1 та 8 день кожного 3-тижневого циклу до 6 циклів (КГ) з плацебо або ХГ з Авастин у дозі 7,5 або 15 мг / кг шляхом внутрішньовенної інфузії у перший день кожного 3-тижневого циклу. На озброєнні Avastin пацієнти могли отримувати Avastin як монотерапію кожні 3 тижні до прогресування захворювання або нестерпної токсичності. Результати дослідження показали, що 94% (277/296) відповідних пацієнтів продовжували отримувати бевацизумаб як монотерапію циклу 7. Велика частка пацієнтів (приблизно 62%) проходила численні протиракові терапії, не визначені протоколом, які, можливо, мали вплив на загальний аналіз виживання.
Результати ефективності представлені в таблиці 13.
Таблиця 13 Результати ефективності дослідження BO17704
пацієнти з вимірним захворюванням на початковому етапі
Розширений та / або метастатичний нирково -клітинний рак (mRCC)
Авастин у комбінації з інтерфероном альфа-2а для лікування першої лінії поширеного та / або метастатичного раку ниркових клітин (BO17705)
Це було подвійне сліпе рандомізоване дослідження фази III для оцінки ефективності та безпеки застосування препарату Авастин у комбінації з інтерфероном (ІФН) альфа-2а проти інтерферону (ІФН) альфа-2а окремо у лікуванні першої лінії. 649 рандомізованих пацієнтів (641 лікувались) мали функціональний статус Карнофського (KPS) ≥ 70%, не мали метастазів у ЦНС та «адекватну функцію органу». Пацієнтам проводили нефректомію з приводу первинної нирково -клітинної карциноми. Avastin вводили у дозі 10 мг / кг кожні 2 тижні до захворювання ІФН альфа-2а вводили протягом 52 тижнів або до прогресування захворювання при рекомендованій початковій дозі 9 МІО тричі на тиждень, що дозволяє зменшити дозу до 3 МІО три рази на тиждень у 2 фази. за країнами та критеріями Мотцера та групами лікування добре збалансовані щодо прогностичних факторів .
Кінцева точка Основним дослідженням було загальне виживання з кінцева точка вторинна, включаючи виживання без прогресування. Додавання Авастину до IFN-альфа-2а значно підвищило рівень ПФС та об'єктивну відповідь. Ці результати були підтверджені незалежним рентгенологічним оглядом. Однак збільшення за два місяцікінцева точка первинна загальна виживаність не була значною (HR = 0,91). Значна частина пацієнтів (приблизно 63% IFN / плацебо; 55% Avastin / IFN) отримували серію невстановлених протипухлинних препаратів, включаючи протипухлинні препарати, які могли вплинути на загальну оцінку виживання після закінчення дослідження.
Результати ефективності наведені в таблиці 14.
Таблиця 14 Результати ефективності дослідження BO17705
"Багатоваріантний дослідницький аналіз за регресійною моделлю Кокса з використанням заздалегідь визначених параметрів показав, що наступні прогностичні фактори, оцінені на початковому етапі, тісно корелювали з виживаністю незалежно від лікування: стать, кількість лейкоцитів та тромбоцитів, зниження маси тіла у 6 за місяці до зарахування, кількість метастатичних ділянок, сума основних діаметрів уражень -мішеней, критерії Мотцера. Коригування цих факторів призвело до коефіцієнта небезпеки 0,78 (95% ДІ [0,63; 0,96], р = 0,0219), що свідчить про 22% зниження ризику смерті пацієнтів у групі Авастин + ІФН альфа-2а порівняно з тими у групі IFN альфа-2а.
Дев'яносто сім пацієнтів у групі IFN альфа-2a та 131 пацієнт у групі Avastin зменшували дозу IFN альфа 2a з 9 MIU до 6 або 3 MIU три рази на тиждень, як зазначено у протоколі. Здається, що зменшення дози ІФН альфа-2а не вплинуло на ефективність комбінації Авастину та ІФН альфа-2а щодо ПФС, про що свідчить аналіз підгрупи. 131 пацієнт у групі лікування Авастин + ІФН альфа- 2а, які зменшували та підтримували дозу ІФН альфа-2а до 6 або 3 МІО під час дослідження, мали 6, 12 та 18-місячну безвиразну виживаність 73, 52 та 21%відповідно, порівняно з 61, 43 та 17% у світовій популяції пацієнтів, які отримували Авастин та ІФН альфа-2а.
AVF2938
Це було рандомізоване, подвійне сліпе, клінічне дослідження ІІ фази для вивчення Авастину 10 мг / кг за 2-тижневим графіком порівняно з Авастином у тій же дозі у комбінації з ерлотинібом 150 мг на день, у пацієнтів з нирково-клітинним раком. . У цьому дослідженні загалом 104 пацієнти були рандомізовані для лікування, 53 з Авастином 10 мг / кг кожні 2 тижні плюс плацебо та 51 з Авастином 10 мг / кг кожні 2 тижні плюс ерлотініб 150 мг на день. "Аналіз"кінцева точка первинна група не відрізнялася між групами плацебо Avastin + та групою Avastin + ерлотініб (середній показник PFS 8,5 проти 9,9 місяців). Сім пацієнтів у кожній групі мали об’єктивну відповідь. Додавання ерлотинібу до бевацизумабу не призвело до поліпшення ОС (HR 1,764; p = 0,1789), тривалості об'єктивної відповіді (6,7 проти 9,1 місяців) або часу до прогресування симптомів (HR = 1,172; p = 0,5076).
AVF0890
Це було рандомізоване дослідження Фази II для порівняння ефективності та безпеки бевацизумабу та плацебо. Загалом 116 пацієнтів були рандомізовані для прийому бевацизумабу у дозі 3 мг / кг кожні 2 тижні (n = 39), 10 мг / кг кожні 2 тижні ( n = 37) або плацебо (n = 40) проміжний показали, що у групі 10 мг / кг було значно подовжено час до прогресування захворювання порівняно з групою плацебо (коефіцієнт небезпеки 2,55; p
Епітеліальний рак яєчників, маткових труб і первинний рак очеревини
Лікування раку яєчників першої лінії
Безпека та ефективність застосування Avastin у першій лінії лікування пацієнтів з епітеліальним яєчником, матковою трубою або первинним раком очеревини оцінювались у двох клінічних випробуваннях фази III (GOG-0218 та BO17707), які оцінювали ефекти "Додавання Avastin до режим карбоплатину та паклітакселу порівняно з хіміотерапією окремо.
GOG-0218
Дослідження GOG-0218 являло собою фазу III, багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване, тристороннє дослідження, яке оцінювало ефект додавання Avastin до схваленої схеми хіміотерапії (карбоплатин та паклітаксел) у пацієнтів з епітеліальним раком яєчників, фаллопієвим туберкульозний рак або прогресуючий первинний рак очеревини (FIGO стадії IIIB, IIIC та IV).
Пацієнти, які раніше лікувалися від раку яєчників бевацизумабом або протипухлинною терапією (наприклад, хіміотерапія, терапія моноклональними антитілами, терапія інгібіторами тирозинкінази або гормональна терапія), або пацієнти, які раніше отримували променеву терапію живота або живота, були виключені з дослідження.
В цілому 1873 пацієнта були рандомізовані, в рівних пропорціях, на наступні три групи:
• Група CPP: П’ять циклів плацебо (розпочатого з циклу 2) у поєднанні з карбоплатином (AUC 6) та паклітакселом (175 мг / м2) протягом 6 циклів з подальшим введенням плацебо лише протягом 15 місяців терапії
• Група CPB15: П’ять циклів прийому Avastin (15 мг / кг 3 рази на добу з 2 -го циклу) у поєднанні з карбоплатином (AUC 6) та паклітакселом (175 мг / м2) протягом 6 циклів з подальшим введенням плацебо лише до 15 місяців терапії
• CPB15 + група: П’ять курсів Авастину (15 мг / кг 3 рази на добу з 2 -го циклу) у поєднанні з карбоплатином (AUC 6) та паклітакселом (175 мг / м2) протягом 6 циклів з подальшим безперервним введенням монотерапії Авастином (15 мг / кг) кг q3w) до 15 місяців терапії.
Більшість пацієнтів, включених у дослідження, були білими (87% через три руки); середній вік становив 60 років у групі CPP та CPB15 та 59 років у групі CPB15 +; 29% пацієнтів у CPP та CPB15 та 26% у групі CPB15 + були старші за 65 років. Приблизно у 50% всіх пацієнтів вихідний рівень ПС GOG був 0, приблизно 43% - ПС GOG 1, і приблизно 7% - ПС GOG 2. Більшість пацієнтів мали діагноз ЕОК (82% - при ХПП та ХПБ15, 85 - 85). % у CPB15 +), PPC (16% у CPP, 15% у CPB15, 13% у CPB15 +) та FTC (1% у CPP, 3% у CPB15, 2% у CPB15 +). Більшість пацієнтів мали аденокарциному серозного типу (85% у CPP та CPB15, 86% у CPB15 +). Приблизно 34% усіх зарахованих пацієнтів перебували на III стадії FIGO з оптимальною резекцією з оцінкою залишкової хвороби, 40% на III стадії FIGO із субоптимальною радикалізацією та 26% - на IV стадії FIGO.
Первинною кінцевою точкою була оцінена дослідником ПФС з урахуванням прогресування захворювання на основі рентгенологічної візуалізації, рівня СА 125 або погіршення симптомів, як це визначено протоколом.Крім того, був проведений заздалегідь визначений аналіз даних з цензурою для подій прогресування, визначених відповідно до значень CA 125, а також незалежною оцінкою PFS лише за результатами рентгенологічних оцінок.
Дослідження досягло першочергової мети поліпшення ПФС. Порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (карбоплатин та паклітаксел) у першій лінії лікування, пацієнти, які отримували бевацизумаб у дозі 15 мг / кг 3 рази на добу у комбінації з хіміотерапією, і які продовжували для отримання монотерапії бевацизумабом (CPB15 +), продемонстроване клінічно та статистично значуще поліпшення PFS.
У пацієнтів, які отримували лише бевацизумаб у поєднанні з хіміотерапією та які не продовжували монотерапію бевацизумабом (CPB15), клінічно значущого поліпшення ПФС не спостерігалося.
Результати цього дослідження узагальнено у Таблиці 15.
Таблиця 15 Результати ефективності дослідження GOG-0218
1 Аналіз PFS, оцінений дослідником, заснований на визначених протоколом параметрах GOG (пацієнти не піддаються цензурі ні щодо визначеного прогресування CA 125, ні до NPT до прогресування захворювання) з обрізанням даних станом на 25 лютого 2010 року.
2 Порівняно з рукою управління; стратифікований коефіцієнт небезпеки.
3 Односторонній тест рангового журналу, p-значення
4 Значення р межа дорівнює 0,0116.
5 Пацієнти з початковою оцінкою захворювання.
6 Остаточний загальний аналіз виживання проводився, коли 46,9% пацієнтів померли.
Були проведені заздалегідь визначені аналізи PFS, усі вони мали граничну дату 29 вересня 2009 р. Результати таких аналізів такі:
• Оцінений дослідником аналіз PFS, зазначений у протоколі (не враховуючи прогресування, визначене пухлинним маркером CA 125 та значеннями NPT), показав стратифікований коефіцієнт небезпеки 0,71 (95% ДІ: 0, 61-0,83; односторонній логарифмічний тест , p-значення
• Первинний аналіз PFS, оцінений дослідниками (цензуруючи по секунді прогресування, визначене значеннями CA-125 та для NPT), показало стратифікований коефіцієнт небезпеки 0,62 (95% ДІ: 0,52-0,75, односторонній журнал ранговий тест, р-значення
• Аналіз PFS, визначений незалежним оглядовим комітетом (цензура для NPT), продемонстрував стратифікований коефіцієнт небезпеки 0,62 (95% ДІ: 0,50-0,77, односторонній тест рангу журналу, значення p
Аналіз PFS за підгрупами, що стосуються стадії захворювання та первинної хірургії, наведено у Таблиці 16. Ці результати підтверджують надійність аналізу PFS, як показано в Таблиці 15.
Таблиця 16 - Результати PFS1 за стадією захворювання та операції, отримані в результаті дослідження GOG -0218
1 Аналіз PFS, оцінений дослідником, заснований на визначених протоколом параметрах GOG (пацієнти не піддаються цензурі ні щодо визначеного прогресування CA 125, ні до NPT до прогресування захворювання) з обрізанням даних станом на 25 лютого 2010 року.
2 З важкою залишковою хворобою
3 3,7% усіх рандомізованих пацієнтів мали стадію IIIB хвороби
4 По відношенню до рукоятки управління
BO17707 (ІКОНА7)
BO17707-це фаза III, двостороннє, багатоцентрове, рандомізоване, контрольоване, відкрите дослідження, спрямоване на оцінку ефекту додавання Avastin до карбоплатину та паклітакселу після операції у пацієнтів з епітеліальним раком яєчників. IIA за класифікацією FIGO (гістологічний підтип 3 -го ступеня або чистоклітинний підтип; n = 142), або стадія IIB -IV за класифікацією FIGO (усі класи та всі типи гістологічних препаратів, n = 1386) (NCI -CTCAE, версія 3) .
Пацієнти, які раніше проходили лікування бевацизумабом або протипухлинною терапією раку яєчників (наприклад, хіміотерапія, терапія моноклональними антитілами, терапія інгібіторами тирозинкінази або гормональна терапія), або пацієнти, які раніше отримували променеву терапію, були виключені з дослідження живота або таза.
Загалом 1528 пацієнтів були рандомізовані в однакових співвідношеннях на наступні дві групи:
• Група КП: карбоплатин (AUC 6) та паклітаксел (175 мг / м2) протягом 6 циклів тривалістю 3 тижні
• CPB7,5 + група: карбоплатин (AUC 6) та паклітаксел (175 мг / м2) протягом 6 циклів кожні 3 тижні у поєднанні з Avastin (7,5 мг / кг 3 рази на добу) протягом 12 місяців (введення Avastin починається з 2 -го числа цикл хіміотерапії, якщо лікування було розпочато протягом 4 тижнів після операції або з 1 -го циклу, якщо лікування було розпочато більш ніж через 4 тижні після операції).
Більшість пацієнтів, включених до дослідження, були білошкірими кавказькими раками (96%), середній вік становив 57 років в обох групах лікування, 25% пацієнтів були старші 65 років і приблизно у 50% пацієнтів був рівень ПС 1 на За шкалою ECOG та 7%пацієнтів у кожній групі лікування мали ECOG PS 2. Більшість пацієнтів мали діагноз EOC (87,7%), а потім - PPC (6,9%) та FTC (3,7%) або "змішану гістологію" (1,7%). Більшість пацієнтів були стадією FIGO III (68% в обох випадках), за якою слідувала стадія IV за класифікацією FIGO (13% та 14%), стадія II відповідно до класифікації FIGO (10% та 11%) та I стадія відповідно класифікація FIGO (9% та 7%). більшість пацієнтів у кожній групі лікування (74% та 71%) мали початковий діагноз погано диференційованого новоутворення (ступінь 3). Частота підвидів гістолу Симптоми EOC були подібними у всіх групах лікування; 69% пацієнтів кожної руки мали аденокарциному серозного типу.
L "кінцева точка первинною була PFS, оцінена дослідником за допомогою RECIST.
Дослідження досягло своєї головної мети з точки зору поліпшення ПФС. У порівнянні з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію першої лінії (карбоплатин та паклітаксел), пацієнти, які отримували бевацизумаб у дозі 7,5 мг / кг 3 рази на добу у поєднанні з хіміотерапією та продовжували приймати бевацизумаб протягом 18 циклів показало статистично значуще поліпшення PFS.
Результати цього дослідження узагальнено у Таблиці 17.
Таблиця 17 Результати ефективності дослідження BO17707 (ICON7)
1 У пацієнтів з вимірним захворюванням на початковому етапі.
2 Аналіз PFS, оцінений слідчим, з обрізанням даних станом на 30 листопада 2010 року.
3 Остаточний аналіз загальної виживаності був проведений з обрізанням даних станом на 31 березня 2013 року, коли 46,7% пацієнтів померли.
Первинний аналіз PFS, оцінений дослідниками з відсіченням даних від 28 лютого 2010 р., Показав коефіцієнт нестратифікованої небезпеки 0,79 (95% ДІ: 0,68-0,91, тест логарифмічного рейтингу на 2-сторонній стороні, значення р 0,0010) з середній показник PFS 16,0 місяців у групі CP та 18,3 місяців у групі CPB7,5 +.
Аналіз PFS за підгрупами, що стосуються стадії захворювання та первинної хірургії, наведено у таблиці 18. Ці результати підтверджують надійність аналізу PFS, як наведено у таблиці 17.
Таблиця 18 - Результати PFS1 за стадією захворювання та хірургією з дослідження BO17707 (ICON7)
1 Аналіз PFS, оцінений слідчим, з обрізанням даних станом на 30 листопада 2010 року.
2 З важкою залишковою хворобою або без неї
3 5,8% усіх пацієнтів були стадією IIIB хвороби
4 По відношенню до рукоятки управління
Рецидивуючий рак яєчників
Безпека та ефективність препарату Авастин у лікуванні рецидивуючого епітеліального раку яєчників, раку маткових труб або первинного раку очеревини вивчали у двох дослідженнях фази III (AVF4095g та MO22224) з різними схемами хіміотерапії та групами пацієнтів.
• Дослідження AVF4095g оцінювало ефективність та безпеку бевацизумабу у поєднанні з карбоплатином та гемцитабіном у пацієнтів із рецидивуючим платиночутливим епітеліальним епітелієм яєчників, маткової труби або первинним раком очеревини.
• Дослідження MO22224 оцінювало ефективність та безпеку бевацизумабу у поєднанні з паклітакселом, топотеканом або пегільованим ліпосомним доксорубіцином у пацієнтів із рецидивом епітеліального яєчника, маткової труби або стійкого до платини первинного раку очеревини.
AVF4095g
Рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження фази III (AVF4095g) оцінювало безпеку та ефективність препарату Авастин у лікуванні пацієнтів із рецидивом платиночутливого захворювання епітеліального раку яєчників, раку маткових труб або раку. Захворювання очеревини, які раніше не отримували хіміотерапію з приводу рецидиву або попереднє лікування бевацизумабом.Дослідження порівнювало ефект додавання Авастіну до хіміотерапії карбоплатину та гемцитабіну з подальшим продовженням застосування лише Авастину до прогресування захворювання, порівняно з хіміотерапією лише карбоплатином та гемцитабіном.
До дослідження були включені лише пацієнти з раком яєчників, первинним раком очеревини або гістологічно задокументованим раком маткової труби, які рецидивували щонайменше через 6 місяців після завершення хіміотерапії на основі платини і які не отримували ні повторної хіміотерапії, ні попередньої терапії. З бевацизумабом або іншим VEGF інгібітори або інші агенти націлювання на рецептори VEGF.
Всього 484 пацієнти з вимірюваною хворобою були рандомізовані 1: 1 до:
• карбоплатин (AUC4, день 1) та гемцитабін (1000 мг / м2 на 1 та 8 день) та супутній плацебо кожні 3 тижні протягом 6 циклів і до 10 циклів з подальшим застосуванням лише плацебо (кожні 3 тижні) до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності .
• карбоплатин (AUC4, 1 -й день) та гемцитабін (1000 мг / м2 на 1 -й та 8 -й день) та супутній Авастин (15 мг / кг на 1 -й день) кожні 3 тижні протягом 6 циклів та до 10 циклів з подальшим застосуванням Avastin (15 мг / кг кожні 3 тижні) самостійно до прогресування захворювання або неприпустимої токсичності.
L "кінцева точка первинним було виживання без прогресування захворювання на основі оцінки дослідника зі зміненим RECIST 1.0. Більшекінцева точка вони включали об’єктивну реакцію, тривалість реакції, загальну виживаність та безпеку. Незалежний огляд " кінцева точка первинний.
Результати цього дослідження узагальнено у Таблиці 19.
Таблиця 19 Результати ефективності дослідження AVF4095
Аналіз PFS для підгруп, визначених часом до рецидиву від останньої терапії платиною, узагальнено у Таблиці 20.
Таблиця 20 Виживання без прогресування від останньої терапії платиною до рецидиву
MO22224
Дослідження MO22224 оцінювало ефективність та безпеку бевацизумабу у поєднанні з хіміотерапією при лікуванні рецидивуючого епітеліального раку яєчників, раку маткової труби або первинного перитонеального раку, стійкого до платини. етикетку для оцінки лікування бевацизумабом у поєднанні з хіміотерапією (CT + BV) порівняно з хіміотерапією окремо (CT).
Дослідження охопило в цілому 361 пацієнта, які отримували лише хіміотерапію [паклітаксел, топотекан або пегільований ліпосомний доксорубіцин (ЛПД)] або хіміотерапію у поєднанні з бевацизумабом:
• КТ руки (тільки хіміотерапія):
• паклітаксел 80 мг / м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 година у дні 1, 8, 15 та 22 кожні 4 тижні.
• топотекан 4 мг / м2 у вигляді внутрішньовенних ін’єкцій 30 хвилин у дні 1, 8 та 15 кожні 4 тижні. Альтернативно, доза 1,25 мг / м2 може бути введена протягом 30 хвилин у дні 1-5 кожні 3 тижні.
• PLD 40 мг / м2 у вигляді внутрішньовенної інфузії 1 мг / хв у перший день лише кожні 4 тижні. Після 1 -го циклу ліки можна вводити як 1 -годинну інфузію.
• КТ + рука BV (хіміотерапія + бевацизумаб):
• Хіміотерапія за вибором проводилась у поєднанні з бевацизумабом 10 мг / кг внутрішньовенно. кожні 2 тижні (або бевацизумаб 15 мг / кг кожні 3 тижні, коли у поєднанні з топотеканом 1,25 мг / м2 у дні 1 "." 5 кожні 3 тижні).
Відповідні пацієнти мали епітеліальний рак яєчників, рак маткових труб або прогресуючий первинний рак очеревини менш ніж через 6 місяців після попередньої терапії на основі платини, що складалася з мінімум 4 курсів лікування.
Пацієнти повинні були мати тривалість життя ≥12 тижнів і не повинні мати попередньої променевої терапії тазу чи живота. Більшість пацієнтів мали стадію IIIC або IV стадії FIGO. Більшість пацієнтів обох рук мали ЕКОГ -статус (ПС) 0 (КТ: 56,4% проти КТ + БВ: 61,2%). Відсоток пацієнтів з ЕКОГ -ПС 1 або ≥ 2 становив 38,7% та 5,0% у групі КТ та 29,8% та 9,0% у групі КТ + БВ. Інформація про расу доступна для 29,3% пацієнтів, і майже всі пацієнти були кавказькими. Середній вік пацієнтів становив 61,0 (діапазон: 25-84) років. Загалом 16 пацієнтів (4,4%) були у віці> 75 років. Загальні показники припинення лікування через побічні ефекти склали 8,8% у групі КТ та 43,6% у групі КТ + БВ (головним чином через побічні ефекти 2-3 ступеня), а середній час до припинення лікування у групі КТ + БВ становив 5,2 місяці проти 2,4 місяця у групі КТ. Частота припинення через несприятливі події у групі підгрупа пацієнтів> 65 років становила 8,8% у групі КТ та 50,0% у групі КТ + БВ. ЧСС для ПФС становила 0,47 (95% ДІ: 0,35, 0,62) та 0,45 (95% ДІ: 0,31, 0,67) відповідно для вікових підгруп.
Первинною кінцевою точкою було виживання без прогресування захворювання, тоді як вторинним-кінцеві показники об'єктивної відповіді та загальна виживаність. Результати представлені в таблиці 21.
Таблиця 21 Результати ефективності дослідження MO22224
Усі аналізи, представлені в цій таблиці, є стратифікованими.
* Дата обмеження даних, з якою проводився первинний аналіз,-14 листопада 2011 року.
** Рандомізовані пацієнти з вимірною хворобою на початку.
*** Остаточний аналіз загальної виживаності був проведений після того, як було зафіксовано 266 смертей, що становить 73,7% зарахованих пацієнтів.
Дослідження досягло своєї першочергової мети - поліпшити PFS. Порівняно з пацієнтами, які отримували лише хіміотерапію (паклітаксел, топотекан або ЛПД) на тлі резистентності до платини, пацієнти, які отримували бевацизумаб у дозі 10 мг / кг кожні 2 тижні (або 15 мг / кг кожні 3 тижні при застосуванні у комбінація з топотеканом 1,25 мг / м2 на 1 -й день "." 5 кожні 3 тижні) у поєднанні з хіміотерапією і які продовжували отримувати бевацизумаб до прогресування захворювання або розвитку неприпустимої токсичності, показали статистично значуще поліпшення ПФС. Дослідницький аналіз PFS та OS у когорті хіміотерапії (паклітаксел, топотекан та PLD) узагальнено у Таблиці 22.
Таблиця 22: дослідницький аналіз PFS та OS за когортами хіміотерапії.
Карцинома шийки матки
GOG-0240
Ефективність та безпеку застосування препарату Авастин у поєднанні з хіміотерапією (паклітакселом та цисплатином або паклітакселом та топотеканом) при лікуванні пацієнтів із стійким, рецидивуючим або метастатичним раком шийки матки досліджували у дослідженні GOG-0240, фазі III. кронштейн, відкритий та багатоцентровий.
Загалом 452 пацієнти були рандомізовані для лікування з:
• Паклітаксел 135 мг / м2 внутрішньовенно протягом 24 годин у день 1 і цисплатину 50 мг / м2 внутрішньовенно в день 2 кожні 3 тижні (q3w); або
Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно більше 3 годин у день 1 та цисплатин 50 мг / м2 внутрішньовенно в день 2 (q3w); або
Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно більше 3 годин у перший день і цисплатин 50 мг / м2 внутрішньовенно в перший день (3хв)
• Паклітаксел 135 мг / м2 внутрішньовенно протягом 24 годин у день 1 та цисплатину 50 мг / м2 внутрішньовенно в день 2 + бевацизумаб 15 мг / кг внутрішньовенно в день 2 (3 дні); або
Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно протягом 3 годин у 1 -й день і цисплатину 50 мг / м2 внутрішньовенно в день 2 + бевацизумаб 15 мг / кг внутрішньовенно в день 2 (q3w); або
Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно більше 3 годин у перший день і цисплатин 50 мг / м2 внутрішньовенно в день 1 + бевацизумаб 15 мг / кг внутрішньовенно в перший день (3хв)
• Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно більше 3 годин у день 1 і топотекан 0,75 мг / м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин у дні 1-3 (q3w)
• Паклітаксел 175 мг / м2 внутрішньовенно протягом 3 годин у день 1 і топотекан 0,75 мг / м2 внутрішньовенно протягом 30 хвилин у дні 1-3 + бевацизумаб 15 мг / кг внутрішньовенно у перший день (3 тижні).
У відповідних пацієнтів була стійка, рецидивуюча або метастатична плоскоклітинна карцинома, аденосквамозна карцинома або аденокарцинома шийки матки, які не піддавалися лікувальному наміру за допомогою операції та / або променевої терапії та не проходили попереднє лікування бевацизумабом або іншими інгібіторами VEGF або агентами, націленими на рецептори VEGF .
Середній вік становив 46,0 років (діапазон: 20-83) у групі хіміотерапії та 48,0 років (діапазон: 22-85) у групі хіміотерапії + Avastin, у віці старше 65 років відповідно на 9,3% у групі лікування тільки з хіміотерапією та 7,5% у групі, яка отримувала хіміотерапію + Авастин.
Більшість із 452 рандомізованих пацієнтів були вихідцями з Європи (80,0% у групі хіміотерапії та 75,3% у групі хіміотерапії та Авастину), мали плоскоклітинний рак (67,1% у групі хіміотерапії) та 69,6% у групі хіміотерапія + група Авастин), персистенція / рецидив захворювання (83,6% у групі хіміотерапії та 82,8% у групі хіміотерапії + Авастин), 1-2 метастатичні ділянки (72,0% у групі тільки хіміотерапії та 76,2% у групі хіміотерапія + група Авастин), ураження лімфатичних вузлів (50,2% у групі хіміотерапії та 56,4% у групі хіміотерапії + Авастин) та інтервал без платини ≥ 6 місяців (72,5% у групі, яка отримувала тільки хіміотерапію, і 64,4% у групі хіміотерапія + група Авастин).
Первинною кінцевою точкою ефективності була загальна виживаність. Вторинні кінцеві точки ефективності включали виживання без прогресування та об’єктивну відповідь. Результати первинного аналізу та подальшого аналізу наведені як функція лікування Авастином. Та експериментального лікування у таблицях 23 та 24, відповідно.
Таблиця 23 Результати ефективності дослідження GOG-0240 з лікуванням на основі авастину
1 Оцінки за Капланом-Мейєром
2 Пацієнти та відсоток пацієнтів з частковою відповіддю (PR) або повною відповіддю (CR) підтверджено як найкращу загальну відповідь; відсоток, розрахований на пацієнтів з вимірною хворобою на початковому етапі.
3 95% ДІ для біноміального зразка за методом Пірсона-Клоппера
4IC на 95% наближено для різниці між двома ставками за методом Хаука-Андерсона
5 Логарифмічний тест (стратифікований)
Первинний аналіз 6L "був проведений із граничною датою 12 грудня 2012 року і вважається остаточним аналізом.
7 Подальший аналіз був проведений з граничною датою 7 березня 2014 року.
Значення 8P показано лише для опису
Таблиця 24 Загальні результати виживання з дослідження GOG-0240 з досліджуваним лікуванням
1 Первинний аналіз був проведений із граничною датою 12 грудня 2012 року і вважається остаточним аналізом.
2 Подальший аналіз був проведений з граничною датою 7 березня 2014 р. Усі значення p наведені лише для опису
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з бевацизумабом у всіх підгрупах педіатричної популяції, при раку молочної залози, при аденокарциномі товстої кишки та прямої кишки, при раку легенів (мікроцитома та недрібноклітинні клітини), нирках та ниркових мисках карцинома (виключаючи нефробластому, нефробластоматоз, чіткоклітинну саркому, меробластичну нефрому, медуллярну карциному нирки та рабдоїдну пухлину нирки), рак яєчників (виключаючи рабдоміосаркому та пухлини статевих клітин), карцинома маткової труби (виключаючи пухлину ракову клітковину) (виключаючи бластоми та саркоми) та карциному шийки матки та тіла матки.
У двох дослідженнях за участю 30 дітей віком> 3 років із рецидивом або прогресуючою глиомою високої ступеня тяжкості при лікуванні бевацизумабом та іринотеканом не спостерігалося протиракової активності. Недостатньо інформації для визначення безпеки та ефективності бевацизумабу у новодіагностованих дітей з гліомою високого ступеня.
У дослідженні з однією групою (PBTC-022) 18 дітей з рецидивуючими або прогресуючими непонтіновими глиомами високого ступеня (у тому числі 8 з гліобластомою [IV ступінь ВООЗ], 9 з анапластичною [III ступінь] астроцитомою та 1 з анапластичною олігодендрогліомою [ Ступінь III]) обробляли бевацизумабом (10 мг / кг) з інтервалом у два тижні, а потім бевацизумабом у комбінації з CPT-11 (125-350 мг / м2) раз на два тижні до прогресування. Не було об’єктивних (часткових або повних) радіологічних відповідей (критерії Макдональда). Токсичність та побічні реакції включали артеріальну гіпертензію та втому, а також ішемію ЦНС з гострим неврологічним дефіцитом.
У ретроспективній серії, проведеній в одному закладі, 12 дітей з рецидивуючою або прогресуючою глиомою високого ступеня (3 з IV ступенем ВООЗ, 9 з III ступенем) лікувались послідовно (2005-2008 рр.) Бевацизумабом (10 мг / кг) та іринотеканом (125 мг / м2) кожні 2 тижні. Було 2 часткових відповіді і жодної повної відповіді (критерії Макдональда).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Наявні фармакокінетичні дані щодо бевацизумабу, зібрані у десяти клінічних дослідженнях, проведених у пацієнтів із солідними злоякісними утвореннями. У всіх клінічних дослідженнях бевацизумаб вводили у вигляді внутрішньовенної інфузії. Швидкість інфузії залежала від переносимості, з початковою тривалістю інфузії 90 хвилин. Фармакокінетичний профіль бевацизумабу був лінійним у дозах від 1 до 10 мг / кг.
Розповсюдження
Типове значення об’єму центрального відділення (Vc) становило 2,73 л та 3,28 л відповідно для пацієнтів жіночої та чоловічої статі, значення в діапазоні, описаному для IgG та інших моноклональних антитіл. Типовий об’єм периферичного відділення (Vp) становив 1,69 л і 2,35 л для пацієнтів жіночої та чоловічої статі відповідно при введенні бевацизумабу з протипухлинними препаратами. Після корекції маси тіла пацієнти чоловічої статі статі мали більший Vc (+ 20%), ніж пацієнти жіночої статі.
Біотрансформація
З аналізу метаболізму бевацизумабу у кроликів, які отримували одноразову внутрішньовенну дозу.125I-бевацизумабу, з’явився метаболічний профіль, подібний до того, що очікується для нативної молекули IgG, яка не зв’язується з VEGF. Метаболізм та елімінація бевацизумабу подібні до метаболізму ендогенного IgG, таким чином, перш за все, шляхом протеолітичного катаболізму у всьому організмі, включаючи ендотеліальні клітини, і не базується переважно на виведенні через нирки та печінку. Зв’язування IgG з рецептором FcRn призводить до захисту від клітинного метаболізму та тривалого термінального періоду напіввиведення.
Ліквідація
Середнє значення кліренсу становило 0,188 та 0,220 л / добу для пацієнтів жіночої та чоловічої статі відповідно. Після корекції маси тіла пацієнти чоловічої статі мали вищий кліренс бевацизумабу (+ 17%), ніж жінки. Щодо двокамерної моделі, період напіввиведення становить 18 днів для типової жінки та 20 днів для типового пацієнта чоловічої статі.
Низькі значення альбуміну та велика пухлинна навантаження, як правило, є показниками тяжкості захворювання. Кліренс бевацизумабу був приблизно на 30% швидшим у пацієнтів із низьким вмістом альбуміну в сироватці крові та на 7% швидше у суб’єктів з великим пухлинним навантаженням порівняно з типовим пацієнтом із вмістом альбуміну та середнім пухлинним навантаженням.
Фармакокінетика, зокрема популяцій пацієнтів
Фармакокінетику населення аналізували для оцінки впливу демографічних характеристик. Результати цього аналізу не виявили суттєвої різниці у фармакокінетиці бевацизумабу залежно від віку.
Ниркова недостатність
Досліджень щодо вивчення фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів з нирковою недостатністю не проводилося, оскільки нирки не є критичним органом для метаболізму або виведення бевацизумабу.
Печінкова недостатність
Досліджень щодо вивчення фармакокінетики бевацизумабу у пацієнтів з печінковою недостатністю не проводилося, оскільки печінка не є критичним органом для метаболізму або виведення бевацизумабу.
Педіатричне населення
Фармакокінетику бевацизумабу вивчали у обмеженої кількості педіатричних пацієнтів. Отримані фармакокінетичні дані свідчать про те, що об’єм розподілу та кліренс бевацизумабу порівнянні з такими у дорослих із солідними пухлинами.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У дослідженнях тривалістю до 26 тижнів у мавп Cynomolgus спостерігалася епіфізарна дисплазія у неповнолітніх тварин з відкритими пластинами росту при середніх концентраціях бевацизумабу в сироватці крові нижче середньої терапевтичної концентрації в сироватці крові, очікуваної у людей. у дозах, нижчих від запропонованої клінічної дози, але вплив на процес загоєння рани був повністю оборотним.
Дослідження щодо оцінки мутагенного та канцерогенного потенціалу бевацизумабу не проводилися.
Спеціальних досліджень на тваринах для оцінки впливу на фертильність не проводилося. Однак розумно очікувати несприятливого впливу на фертильність жінки, оскільки дослідження, проведені на тваринах щодо токсичності, пов’язаної із введенням багаторазових доз, продемонстрували «пригнічення дозрівання фолікулів яєчників та зменшення / відсутність». жовтих тіл з подальшим зменшенням маси яєчників і матки, а також кількості менструальних циклів.
Бевацизумаб був ембріотоксичним та тератогенним у кроликів. Спостережувані ефекти включали зменшення ваги матері та плода, збільшення кількості резорбцій плода та збільшення частоти специфічних важких вад розвитку та вад розвитку скелета. Смертельні наслідки, що вплинули на плід, спостерігалися при всіх перевірених дозах; найменша введена доза призвела до середніх концентрацій у сироватці крові приблизно в 3 рази вище, ніж у людей після введення 5 мг / кг кожні 2 тижні.Інформація про вади розвитку плода, що спостерігаються після маркетингу, наведена у розділі 4.6 Фертильність, вагітність та лактація та 4.8 небажано ефекти.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Дигідрат трегалози
Натрію фосфат
Полісорбат 20
Вода для ін'єкцій
06.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими лікарськими засобами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
При розведенні бевацизумабу розчинами глюкози (5%) спостерігається залежний від концентрації профіль деградації.
06.3 Строк дії
Флакон (закритий)
2 роки.
Ліки в розведеному вигляді
Хімічна та фізична стабільність при застосуванні була продемонстрована протягом 48 годин при температурі від 2 ° C до 30 ° C у розчині для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%). Мікробіологічний продукт слід використовувати негайно. негайно, користувач несе відповідальність за час і умови зберігання, які зазвичай не повинні перевищувати 24 години при температурі від 2 ° C до 8 ° C, якщо розведення не відбувалося в контрольованих та перевірених асептичних умовах.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати в холодильнику (2 ° C-8 ° C).
Не заморожувати.
Зберігайте флакон у зовнішній коробці для захисту від світла.
Щодо умов зберігання після розведення лікарського засобу, див. Розділ 6.3.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
4 мл розчину у флаконі (скло I типу) з пробкою (бутилкаучук), що містить 100 мг бевацизумабу.
16 мл розчину у флаконі (скло I типу) з пробкою (бутилкаучук), що містить 400 мг бевацизумабу.
Упаковка з 1 флакона.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Авастин повинен бути підготовлений медичним працівником за допомогою асептичної техніки для забезпечення стерильності кінцевого розчину.
Необхідну кількість бевацизумабу слід вилучити і розвести до відповідного об’єму для введення розчином для ін’єкцій хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%). Концентрацію кінцевого розчину бевацизумабу слід підтримувати в межах від 1,4 мг / мл до 16,5 мг / мл. У більшості випадків необхідну кількість Avastin можна розбавити 0,9% розчином хлориду натрію для ін’єкцій до загального об’єму 100 мл.
Лікарські засоби, призначені для парентерального введення, перед введенням слід піддати візуальному огляду, щоб виключити наявність частинок та ознак зміни кольору.
Ніякої несумісності між Avastin та полівінілхлоридними або поліолефіновими мішками або наборами не спостерігалося.
Avastin призначений тільки для одноразового використання, оскільки продукт не містить консервантів. Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Roche Registration Limited
6 Сокільний шлях
Парк Шир
Велвін -Гарден -Сіті
AL7 1TW
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
EU/1/04/300/001 - флакон 100 мг/4 мл
036680015
EU/1/04/300/002 - флакон 400 мг/16 мл
036680027
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 12 січня 2005 року
Дата останнього оновлення: 14 січня 2015 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Березень 2015 року
