Діючі речовини: езетиміб, симвастатин
ІНЕГІЯ 10 мг / 10 мг
ІНЕГІЯ 10 мг / 20 мг
ІНЕГІЯ 10 мг / 40 мг
INEGY 10 мг / 80 мг таблетки
Показання Для чого використовується Inegy? Для чого це?
INEGY містить діючі речовини езетеміб та симвастатин. INEGY - це ліки, яке використовується для зниження рівня загального холестерину, «поганого» холестерину (холестерину ЛПНЩ) та жирних речовин, що називаються тригліцеридами в крові. Крім того, INEGY підвищує рівень «хорошого» холестерину (холестерину ЛПВЩ).
INEGY діє двома способами для зниження рівня холестерину. Діюча речовина езетиміб зменшує всмоктування холестерину в травному тракті. Діюча речовина симвастатин, що належить до класу «статинів», пригнічує вироблення синтезованого організмом холестерину.
Холестерин - одна з кількох жирних речовин, що знаходяться в крові. Загальний холестерин в основному складається з холестерину ЛПНЩ та холестерину ЛПВЩ.
Холестерин ЛПНЩ часто називають «поганим» холестерином, оскільки він може накопичуватися в стінках артерій і утворювати бляшки. З часом це накопичення зубного нальоту може призвести до звуження артерій. Це звуження може уповільнити або блокувати приплив крові до життєво важливих органів, таких як серце та мозок. Це блокування кровотоку може викликати інфаркт або інсульт.
Холестерин ЛПВЩ часто називають «хорошим» холестерином, оскільки він допомагає запобігти накопиченню поганого холестерину в артеріях і захищає від серцевих захворювань.
Тригліцериди - це ще одна форма жиру в крові, яка може збільшити ризик серцевих захворювань.
INEGY використовується для пацієнтів, які не можуть контролювати рівень холестерину тільки за допомогою дієти. Приймаючи ці ліки, ви все одно повинні дотримуватися дієти для зниження холестерину
. INEGY використовується як доповнення до дієти для зниження холестерину, якщо у вас є:
- підвищений рівень холестерину в крові (первинна гіперхолестеринемія) [сімейна та несімейна гетерозиготна] або підвищений рівень жиру в крові (змішана гіперліпідемія):
- які погано контролюються лише статинами;
- для яких Ви проходили лікування статинами та езетимібом у вигляді окремих таблеток;
- спадкове захворювання (гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія), яке підвищує рівень холестерину в крові. Цілком можливо, що ви також лікуєтесь іншими методами лікування.
INEGY не допомагає схуднути.
Протипоказання, коли Inegy не слід використовувати
Не приймайте INEGY, якщо:
- у вас алергія (підвищена чутливість) до "езетимібу, симвастатину або будь -якого іншого інгредієнта цього препарату (перелічено у розділі 6: Зміст упаковки та інша інформація)
- наразі має проблеми з печінкою
- ви вагітні або годуєте грудьми
- ви приймаєте ліки з однією або кількома з наступних активних речовин:
- ітраконазол, кетоконазол, позаконазол або вориконазол (використовується для лікування грибкових інфекцій)
-еритроміцин, кларитроміцин або телітроміцин (використовуються для лікування інфекцій)
- інгібітори протеази ВІЛ, такі як індинавір, нелфінавір, ритонавір та саквінавір (інгібітори протеази ВІЛ використовуються для лікування ВІЛ -інфекцій)
- боцепревір або телапревір (використовується для лікування інфекцій вірусу гепатиту С)
- нефазодон (використовується для лікування депресії)
- кобіцистат
- гемфіброзил (використовується для зниження холестерину)
- циклоспорин (часто використовується у пацієнтів з трансплантацією органів)
- даназол (гормон, створений людиною, який використовується для лікування ендометріозу- стану, при якому слизові оболонки матки ростуть поза матки).
- Ви приймаєте або протягом останніх 7 днів приймали або отримували ліки під назвою фузидова кислота (використовується для лікування бактеріальної інфекції).
Не приймайте більше 10 мг / 40 мг препарату INEGY, якщо ви приймаєте ломітапід (використовується для лікування серйозних і рідкісних генетичних станів холестерину)
Попросіть свого лікаря поради, якщо ви не впевнені, що ліки, які ви використовуєте, є одним із перерахованих вище.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Inegy
Скажіть своєму лікарю:
- усіх ваших захворювань, включаючи алергію.
- якщо ви вживаєте велику кількість алкоголю або якщо у вас коли -небудь було захворювання печінки. У цьому випадку INEGY може не підійти вам.
- якщо вам належить зробити операцію. Можливо, вам доведеться припинити прийом INEGY на короткий час.
- якщо ви азіат, то для вас може підійти інша доза.
Ваш лікар повинен зробити аналіз крові, перш ніж приймати INEGY, і якщо у вас є симптоми печінкових проблем під час прийому INEGY. Цей аналіз проводиться, щоб з’ясувати, чи нормально функціонує печінка.
Ваш лікар може також призначити аналізи крові для перевірки функції печінки після початку терапії INEGY.
Під час лікування цим препаратом лікар ретельно перевірить, чи немає у вас діабету або немає ризику розвитку діабету. Ви ризикуєте захворіти на цукровий діабет, якщо у вас високий рівень цукру в крові та жиру, якщо у вас надмірна вага та високий кров'яний тиск.
Повідомте лікаря, якщо у вас важке захворювання легенів.
Слід уникати введення INEGY з фібратами (деяких видів препаратів, що знижують рівень холестерину), оскільки застосування INEGY з фібратами не вивчалося.
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас є м’язові болі, м’язова чутливість та м’язова слабкість невизначених причин, оскільки м’язові проблеми рідко можуть бути серйозними і призвести до пошкодження м’язової тканини, що спричиняє пошкодження нирок, а дуже рідко - до смерті.
Ризик пошкодження м’язів більший при більш високих дозах INEGY, особливо при дозі 10 мг / 80 мг. Ризик травмування м’язів також більший у деяких пацієнтів. Скажіть своєму лікарю, якщо що -небудь з наведеного стосується вас:
- мають проблеми з нирками
- мають проблеми зі щитовидною залозою
- 65 років і старше
- є жіночим
- коли-небудь мали проблеми з м’язами під час прийому препаратів, що знижують рівень холестерину, які називаються «статинами» (такими як симвастатин, аторвастатин та розувастатин) або фібратами (такими як гемфіброзил та безафібрат)
- у вас або вашої найближчої родини є спадкове захворювання м’язів.
Також повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо у вас постійна м’язова слабкість. Для діагностики та лікування цього стану можуть знадобитися додаткові тести та ліки.
Діти та підлітки
Застосування INEGY не рекомендується дітям до 10 років.
Взаємодії Які ліки або продукти можуть змінити ефект Inegy
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки з будь -якою з наведених нижче активних речовин. Прийом INEGY з будь -яким із наведених нижче ліків може збільшити ризик проблем з м’язами (деякі з них уже згадувалися вище у розділі «Не приймайте INEGY, якщо»):
- циклоспорин (часто використовується у пацієнтів, яким проводиться трансплантація органу)
- даназол (штучний гормон, який використовується для лікування ендометріозу, стану, при якому слизова оболонка матки зростає за межами матки)
- ліки з діючою речовиною, такими як ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол або вориконазол (використовуються для лікування грибкових інфекцій)
- фібрати з активними інгредієнтами, такими як гемфіброзил та безафібрат (використовуються для зниження холестерину)
- еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин або фузидова кислота (використовуються для лікування бактеріальних інфекцій). Не приймайте фузидову кислоту під час використання цього препарату. Див. Також параграф 4 цієї брошури.
- Інгібітори протеази ВІЛ, такі як індинавір, нелфінавір, ритонавір та саквінавір (використовуються для лікування СНІДу)
- боцепревір або телапревір (використовується для лікування інфекцій вірусу гепатиту С)
- нефазодон (використовується для лікування депресії)
- ліки з діючою речовиною кобіцистат
- аміодарон (використовується для лікування нерегулярного серцебиття)
- верапаміл, дилтіазем або амлодипін (використовуються для лікування високого кров'яного тиску, болю в грудях, пов'язаного із серцевими захворюваннями або іншими захворюваннями серця)
- ломітапід (використовується для лікування серйозних і рідкісних генетичних станів холестерину
- високі дози (1 г або більше на день) ніацину або нікотинової кислоти (також використовуються для зниження холестерину)
- колхіцин (використовується для лікування подагри).
На додаток до перерахованих вище ліків, повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта. Зокрема, повідомте свого лікаря, якщо ви приймаєте будь -яке з наступного:
- ліки з діючою речовиною для запобігання утворенню тромбів, такі як варфарин, флундіон, фенпрокумон або аценокумарол (антикоагулянти)
- холестирамін (також використовується для зниження холестерину), оскільки він впливає на роботу INEGY
- фенофібрат (також використовується для зниження холестерину)
- рифампіцин (використовується для лікування туберкульозу).
Ви також повинні повідомити будь -якого лікаря, який призначає нові ліки, що ви приймаєте INEGY.
INEGY з їжею та напоями
Грейпфрутовий сік містить одну або кілька речовин, які змінюють метаболізм деяких ліків, включаючи INEGY. Слід уникати споживання грейпфрутового соку, оскільки це може збільшити ризик проблем з м’язами.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не використовуйте INEGY, якщо ви вагітні, маєте намір завагітніти або підозрюєте вагітність. Якщо ви завагітніли під час прийому INEGY, негайно припиніть прийом і зверніться до лікаря. INEGY не слід застосовувати під час годування груддю, оскільки невідомо, чи проникає препарат у жіноче молоко.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не очікується, що INEGY вплине на вашу здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак слід мати на увазі, що деякі люди відчували запаморочення після прийому INEGY.
INEGY містить лактозу
Таблетки INEGY містять цукор, лактозу. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Дозування та спосіб застосування Як використовувати Inegy: Дозування
Ваш лікар визначить, яка таблетка підходить саме вам, виходячи з вашого поточного лікування та вашого профілю ризику.
Таблетки не розбиті і не повинні бути розділені.
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта
- Перш ніж почати приймати INEGY, ви повинні вже дотримуватися дієти, щоб знизити рівень холестерину.
- Під час лікування препаратом INEGY слід продовжувати дотримуватися цієї дієти для зниження рівня холестерину.
Дорослі: доза становить 1 таблетку INEGY перорально один раз на день.
Застосування у підлітків (віком від 10 до 17 років): доза становить 1 таблетку INEGY перорально один раз на день (не слід перевищувати максимальну дозу 10 мг / 40 мг один раз на день). Доза INEGY 10 мг / 80 мг рекомендується лише дорослим пацієнтам з дуже високим рівнем холестерину та високим ризиком серцевих захворювань, які не досягли свого ідеального рівня холестерину при найменших дозах.
Приймайте INEGY ввечері. Ви можете приймати його з їжею або без неї.
Якщо ваш лікар призначив ІНЕГІЮ з іншим препаратом, що знижує рівень холестерину, що містить діючу речовину холестирамін або будь-який інший засіб, що поглинає жовчні кислоти, вам слід приймати ІНЕГІЙ принаймні за 2 години до або через 4 години після прийому агента, що виділяє жовчні кислоти.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Inegy
Якщо ви прийняли більше INEGY, ніж повинні:
- зверніться до свого лікаря або фармацевта.
Якщо ви забули прийняти INEGY:
- не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку, просто прийміть свою звичайну дозу INEGY наступного дня у звичайний час.
Якщо ви припините прийом INEGY:
- Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, оскільки рівень холестерину може знову підвищитися.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Inegy
Як і всі ліки, INEGY може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх (див. Розділ Що вам потрібно знати, перш ніж приймати INEGY).
Повідомлялося про такі поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):
- м’язові болі
- збільшення показників лабораторних аналізів крові на функцію печінки (трансаміназ) та / або м’язів (КК)
Повідомлялося про такі нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- збільшення показників аналізу крові, що стосуються функції печінки; підвищення рівня сечової кислоти в крові; збільшення часу, необхідного для згортання крові; наявність білка в сечі; зниження маси тіла
- запаморочення головний біль; відчуття поколювання
- біль у животі; розлад травлення; метеоризм; нудота; Він смикався; здуття живота; діарея; сухість у роті; болить живіт
- висип; свербіж; кропив’янка
- болі в суглобах; біль у м’язах; чутливість; слабкість або спазми; біль у шиї; біль в руках або ногах; біль у спині
- незвична втома або слабкість; відчуття втоми; біль у грудях; набряки, особливо рук і ніг
- порушення сну; труднощі з засипанням
Крім того, у людей, які приймали INEGY або ліки, що містять активні речовини езетиміб або симвастатин, повідомлялося про такі побічні ефекти:
- низька кількість еритроцитів (анемія); зменшення кількості клітин крові, що може спричинити утворення синців / кровотеч (тромбоцитопенія)
- втрата чутливості або слабкість в руках і ногах; погана пам’ять; втрата пам’яті; спантеличеність
- проблеми з диханням, включаючи постійний кашель та / або задишку або лихоманку
- запор
- запалення підшлункової залози часто з сильним болем у животі
- запалення печінки з такими симптомами: пожовтіння шкіри та очей; свербіж; темна сеча або світлий стілець; відчуття втоми або слабкості; втрата апетиту; печінкова недостатність; камені в жовчному міхурі або запалення жовчного міхура (що може викликати біль у животі, нудоту та блювоту)
- втрата волосся; піднята червона висипка, іноді з ураженнями у формі цілі (мультиформна еритема)
- реакція гіперчутливості, яка включала деякі з таких характеристик: гіперчутливість (алергічні реакції, включаючи набряк обличчя, губ, язика та / або горла, які можуть викликати утруднення дихання або ковтання та потребують негайного лікування, біль або запалення суглобів, запалення крові судин, ненормальні синці, висип та набряки, кропив’янка, чутливість шкіри до сонця, лихоманка, почервоніння, задишка та нудота, симптоми вовчака (які включають висип, проблеми зі шкірою) суглобів та вплив на лейкоцити).
- м’язові болі; чутливість; м’язова слабкість або судоми; травми м’язів; проблеми з сухожиллями, іноді ускладнені розривом сухожилля.
- зниження апетиту
- припливи; гіпертонія
- боліти
- імпотенція
- депресія
- зміни в деяких значеннях аналізу крові, що стосуються функції печінки
Додаткові можливі побічні ефекти, про які повідомляється при застосуванні деяких статинів:
- порушення сну, включаючи кошмари
- сексуальні труднощі
- цукровий діабет. Найімовірніше, якщо у вас високий рівень цукру та жиру в крові, надмірна вага та високий кров'яний тиск. Ваш лікар буде стежити за вами під час лікування цим препаратом.
- м’язовий біль, болючість або слабкість, які є постійними і можуть не пройти після припинення прийому препарату ІНЕГІЯ (частота невідома).
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас є м’язові болі, м’язова чутливість та м’язова слабкість невизначених причин, оскільки м’язові проблеми рідко можуть бути серйозними і призвести до пошкодження м’язової тканини, що спричиняє пошкодження нирок, а дуже рідко - до смерті.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності за адресою: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці після "EXP".
- Не зберігайте таблетки INEGY при температурі вище 30 ° C.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від світла та вологи.
Пляшки: Тримайте флакони щільно закритими, щоб захистити ліки від світла та вологи.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи.Запитайте свого фармацевта, як викинути ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити довкілля.
Що означає INEGY
Активні речовини INEGY - езетиміб та симвастатин. Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу та 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг симвастатину.
Допоміжні інгредієнти: бутильований гідроксианізол, моногідрат лимонної кислоти, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, моногідрат лактози, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, пропілгалат.
Опис того, як виглядає INEGY, та вміст упаковки
INEGY доступний у вигляді таблеток у формі капсули від білого до майже білого кольору з кодом "311", "312", "313" або "315" з одного боку. Таблетки не розбиті і не повинні бути розділені.
INEGY випускається в упаковках по 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, багатокомпонентних, що містять 98 (2 упаковки по 49), 100 або 300 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки INEGY 10 мг / 10 мг, 10 мг / 20 мг, 10 мг / 40 мг, 10 мг / 80 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу та 10, 20, 40 або 80 мг симвастатину.
Допоміжні речовини (і) з відомим ефектом:
Кожна таблетка 10 мг / 10 мг містить 58,2 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 20 мг містить 126,5 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 40 мг містить 262,9 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 80 мг містить 535,8 мг моногідрату лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет.
Білі або майже білі таблетки у формі капсули з кодом "311", "312", "313" або "315" з одного боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Гіперхолестеринемія
ІНЕГІЯ показана як доповнення до дієти у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (гетерозиготна сімейна та несімейна) або зі змішаною гіперліпідемією, де показано застосування комбінованого продукту:
• пацієнти, які не отримують належного контролю тільки за статинами;
• пацієнти, які вже проходили лікування статинами та езетимібом.
INEGY містить езетиміб та симвастатин. Було показано, що симвастатин (20-40 мг) зменшує частоту серцево-судинних подій (див. Розділ 5.1). Сприятливий вплив езетимібу на серцево -судинну захворюваність та смертність поки не продемонстровано.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
INEGY показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти також можуть проходити подальші терапевтичні заходи (наприклад, аферез ліпопротеїнів низької щільності [ЛПНЩ]).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Гіперхолестеринемія
Пацієнт повинен дотримуватися адекватної дієти з низьким вмістом жиру та продовжувати дієту під час лікування препаратом ІНЕГІ.
Препарат слід вводити перорально. Діапазон доз INEGY становить від 10 мг / 10 мг / день до 10 мг / 80 мг / добу ввечері. Дози можуть бути не всіми доступними у всіх країнах -членах. Звичайна доза становить 10 мг / 20 мг / добу. O 10 мг / 40 мг / добу, що вводиться ввечері як разова доза. Доза 10 мг / 80 мг рекомендується лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком серцево -судинних ускладнень, які не досягли терапевтичних цілей при менших дозах, і коли очікується, що переваги перевищуватимуть потенційні ризики (див. розділи 4.4 та 5.1).
Рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ризик ішемічної хвороби серця та реакцію пацієнта на поточну терапію, що знижує рівень холестерину, слід враховувати на початку лікування або при зміні дози.
Дозу INEGY слід індивідуалізувати на основі визнаної ефективності різних сил INEGY (див. Розділ 5.1, таблиця 1) та реакції на триваючу терапію, що знижує рівень холестерину. більше 4 тижнів INEGY можна вживати з їжею або без неї. Таблетку не слід розділяти.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить INEGY 10 мг / 40 мг / добу ввечері. Доза 10 мг / 80 мг рекомендується лише тоді, коли очікується, що користь перевищує потенційний ризик (див. Вище; розділи 4.3 та 4.4). INEGY може використовуватися у цих пацієнтів як допоміжний засіб до інших гіполіпідемічних засобів (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи недоступні.
У пацієнтів, які приймають ломітапід одночасно з INEGY, доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 40 мг / добу (див. Розділи 4.3, 4.4 та 4.5).
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Введення INEGY повинно відбуватися або за ≥2 години до, або через ≥4 години після введення агента, що поглинає жовчні кислоти.
У пацієнтів, які одночасно з INEGY приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем, доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг / добу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
У пацієнтів, які одночасно з INEGY отримували знижуючі ліпіди дози ніацину (≥1 г / добу), доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг / добу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Літні громадяни
Для літніх пацієнтів коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення
Початок лікування повинен проводитися під наглядом фахівця.
Підлітки ≥10 років (період статевого дозрівання: хлопчики у стадії Таннера II та вище та дівчата, які пройшли постменархе протягом щонайменше одного року): Клінічний досвід у дітей та підлітків (від 10 до 17 років) обмежений. доза становить 10 мг / 10 мг один раз на день ввечері. Рекомендований діапазон доз становить 10 мг / 10 мг до максимум 10 мг / 40 мг / добу (див. розділи 4.4 та 5.2).
Діти
Пацієнти з печінковою недостатністю
Пацієнтам з легкою печінковою недостатністю не потрібно коригувати дозу (бали за Чайлдом-П’ю від 5 до 6). Лікування препаратом INEGY не рекомендується пацієнтам з помірною (за шкалою Чайлда-П’ю від 7 до 9) або тяжкою (за шкалою Чайлда-П’ю> 9) печінковою недостатністю. (Див. Розділи 4.4 та 5.2).
Пацієнти з ураженням нирок
Пацієнтам з легкою нирковою недостатністю не потрібно змінювати дозу (приблизна швидкість клубочкової фільтрації ≥60 мл / хв / 1,73 м2). Пацієнтам з хронічним захворюванням нирок та приблизною швидкістю клубочкової фільтрації 2 рекомендована доза INEGY становить 10 мг / 20 мг один раз на день ввечері (див. Розділи 4.4, 5.1 та 5.2). Вищі дози слід вводити з обережністю.
Спосіб введення
Інеджі слід вводити перорально. Інегію можна вводити одноразово ввечері.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини (речовин) або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Вагітність та період лактації (див. Розділ 4.6).
Активне захворювання печінки або підвищені, стійкі та невизначені значення сироваткових трансаміназ.
Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (засобів, що збільшують AUC приблизно в 5 разів або більше) (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір, лікарський засіб, терапреод), лікарські засоби продукти, що містять кобіцистат) (див. розділи 4.4 та 4.5).
Одночасне застосування гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
У пацієнтів з гомозиготною ІФ одночасне застосування ломітапіду з дозами INEGY 10 мг / 40 мг (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Міопатія / рабдоміоліз
У постмаркетинговому досвіді застосування езетимібу повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, перебували на супутній терапії езетимібом та статином. Однак дуже рідко повідомлялося про рабдоміоліз при застосуванні езетимібу та монотерапії. Дуже рідко з додаванням езетиміб до інших препаратів, відомих як асоційовані з підвищеним ризиком рабдоміолізу.
INEGY містить симвастатин. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іноді викликає міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, чутливості або слабкості, пов’язаних із підвищенням рівня креатинкінази (КК), що перевищує верхню межу норми у 10 разів. Міопатія іноді проявляється як рабдоміоліз з або без гостра ниркова недостатність внаслідок міоглобінурії та дуже рідко-летальні наслідки. Ризик розвитку міопатії збільшується через високий рівень інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу залежить від дози симвастатину. після спостереження щонайменше 4 роки частота розвитку міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08% та 0,61% при 20, 40 та 80 мг на добу відповідно. У цих дослідженнях за пацієнтами проводився ретельний моніторинг, і деякі лікарські засоби, що взаємодіють, були виключені.
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з анамнезом інфаркту міокарда отримували симвастатин у дозі 80 мг / добу (середнє спостереження 6,7 років), частота розвитку міопатії становила приблизно 1,0% порівняно з 0,02% випадків, які спостерігалися у пацієнтів отримували 20 мг на добу. Приблизно половина цих випадків міопатії траплялася протягом першого року лікування. Частота розвитку міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. розділи 4.8 та 5.1).
Ризик міопатії вищий у пацієнтів, які отримують INEGY 10 мг / 80 мг, ніж при застосуванні інших препаратів на основі статинів з подібною ефективністю у зниженні рівня ЛПНЩ. Тому дозу INEGY 10 мг / 80 мг слід застосовувати лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком серцево -судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування при менших дозах і коли очікується, що користь буде більшою. Потенційні ризики. Пацієнтам, які отримують INEGY 10 мг / 80 мг, для яких потрібен взаємодіючий засіб, слід застосовувати меншу дозу INEGY або альтернативну схему статинів з меншим потенціалом взаємодії між лікарськими засобами (див. Нижче. Заходи щодо зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією ліків та пункти 4.2, 4.3 та 4.5).
У клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічним захворюванням нирок були рандомізовані для отримання INEGY 10 мг / 20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середнє спостереження 4,9 року), частота розвитку міопатії становив 0,2% для INEGY та 0,1% для плацебо (див. розділ 4.8).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували лікування симвастатином у дозі 40 мг / добу (середнє спостереження 3,9 року), частота міопатії становила приблизно 0,05% для пацієнтів. Не-китайці (n = 7,367) порівняно з 0,24% для китайських пацієнтів (n = 5468). Хоча єдиним азіатським населенням, оціненим у цьому клінічному дослідженні, були китайці, слід бути обережним при призначенні препарату INEGY азіатським пацієнтам і обов’язково слід застосовувати найнижчу дозу.
Зниження функціональності транспортних білків
Зниження функції транспортних білків печінки OATP може збільшити системну експозицію симвастатинової кислоти та збільшити ризик міопатії та рабдоміолізу.Порушення функції може виникнути як внаслідок пригнічення взаємодіючими препаратами (наприклад, циклоспорином), так і у пацієнтів -носіїв генотипу SLCO1B1 c. 521T> C.
Пацієнти, що мають алель гена SLCO1B1 (c.521T> C), що кодує менш активний білок OATP1B1, мають підвищений системний вплив симвастатинової кислоти та підвищений ризик розвитку міопатії. Ризик міопатії, пов'язаний з високою дозою (80 мг) симвастатину, становить загалом приблизно 1%, без генетичних тестів. На підставі результатів дослідження SEARCH, носії гомозиготного алелю С (також званого CC), які отримували 80 мг 15% ризик розвитку міопатії протягом одного року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв алелю С (КТ) становить 1,5%. Відносний ризик становить 0,3% у пацієнтів з найпоширенішим генотипом (ТТ) (див. параграф 5.2).За наявності генотипування присутності алеля С слід розглядати як частину оцінки користі та ризику перед призначенням 80 мг симвастатину окремим пацієнтам, а високих доз у пацієнтів з генотипом СС слід уникати. Однак, відсутність цього гена при генотипуванні не виключає можливості розвитку міопатії.
Вимірювання рівня креатинкінази
Рівень КК не слід вимірювати після важких фізичних навантажень або за наявності будь -якої альтернативної причини збільшення КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію даних. Якщо рівень КК значно підвищений на вихідному рівні (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), їх слід повторно виміряти протягом 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням
Усі пацієнти, які починають терапію INEGY або збільшують дозу INEGY, повинні бути поінформовані про ризик розвитку міопатії та проінструктовані негайно повідомляти про будь -який незрозумілий м’язовий біль, болючість та слабкість.
Слід бути обережним у пацієнтів із схильними факторами до рабдоміолізу. Для встановлення базового еталонного значення перед початком лікування слід виміряти рівень КК у таких випадках:
• люди похилого віку (вік ≥ 65 років)
• жіноча стать
• ураження нирок
• неконтрольований гіпотиреоз
• особисті або сімейні історії спадкових м’язових розладів
• анамнез попередніх епізодів м’язової токсичності зі статинами або фібратами
• зловживання алкоголем.
У вищезгаданих випадках ризик того, що лікування тягне за собою, слід зважити щодо можливої користі, і у разі лікування рекомендується ретельніший моніторинг стану пацієнта. Якщо під час лікування фібратом або статином пацієнт вже мав досвід м’язових розладів, лікування будь-яким препаратом, що містить статини (наприклад, INEGY), слід розпочинати лише з обережністю. Якщо вихідний рівень КК значно підвищений (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), лікування не слід розпочинати.
Під час лікування
Якщо під час лікування INEGY пацієнт повідомляє про м’язовий біль, слабкість або судоми, слід виміряти рівень КК. У разі значного підвищення рівня КК (більше ніж у 5 разів верхньої межі норми), за відсутності важких фізичних навантажень терапію слід припинити. Можливе припинення лікування у разі виникнення тяжких м’язових симптомів, що спричиняють щоденний дискомфорт, навіть якщо значення КК залишаються нижче 5 -кратної верхньої межі норми. Лікування слід припинити, якщо є підозра на міопатію з будь -якої іншої причини.
Були дуже рідкісні повідомлення про імунно-опосередковану некротизуючу міопатію (IMNM) під час або після лікування деякими статинами. ІМНМ клінічно характеризується стійкою слабкістю проксимальних м’язів та підвищенням рівня креатинкінази в сироватці крові, що зберігається, незважаючи на припинення лікування статинами (див. Розділ 4.8).
Якщо симптоми вщухають і рівень КК приходить у норму, можна розглянути можливість повторного введення INEGY або іншого продукту, що містить інший статин, у найнижчій дозі та під ретельним контролем.
У пацієнтів з титруванням до 80 мг симвастатину спостерігався вищий рівень захворюваності на міопатію (див. Розділ 5.1). Рекомендується періодично вимірювати рівні КК, оскільки вони можуть бути корисними для виявлення субклінічних випадків міопатії. Однак немає впевненості, що такий моніторинг запобігає міопатії.
Терапію INEGY слід тимчасово перервати за кілька днів до важкої планової операції та у разі розвитку будь -якого серйозного медичного або хірургічного стану.
Заходи щодо зниження ризику міопатії, викликаної взаємодією з лікарськими засобами (див. Також розділ 4.5)
Ризик міопатії та рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні INEGY з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ -протеази (наприклад, нельфінавірвір, болфілавір, нельфінавір), болфілавір, нельфінавір) нефазодон та ліки, що містять кобіцистат), як і з циклоспорином, даназолом та гемфіброзилом. Застосування цих лікарських засобів протипоказане (див. Розділ 4.3).
Через наявність симвастатину в INEGY ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні інших фібратів, ніацину у дозах, що знижують рівень ліпідів (≥ 1 г / добу), або при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазем з деякими дозами INEGY (див. розділи 4.2 та 4.5). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні INEGY з фузидовою кислотою. У пацієнтів з гомозиготною ІФ цей ризик може збільшитися при одночасному застосуванні ломітапіду з препаратом ІНЕГІЯ (див. Розділ 4.5).
Отже, що стосується інгібіторів CYP3A4, одночасне застосування INEGY з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телфітроміцином та протибіцицитом 4.3 та 4.5). Якщо неможливо уникнути терапії потужними інгібіторами CYP3A4 (агентами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів і більше), лікування INEGY слід припинити (і слід розглянути можливість застосування іншого статину) під час лікування. Крім того, слід бути обережним, коли поєднання INEGY з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом, дилтіаземом (див. розділи 4.2 та 4.5). Слід уникати одночасного прийому грейпфрутового соку та INEGY.
Симвастатин не слід призначати одночасно з фузидовою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи деякі випадки смерті) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію (див. Розділ 4.5). Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на час лікування фузидовою кислотою.Пацієнтам слід порадити негайно звернутися до лікаря, якщо з’являться симптоми: м’язова слабкість, біль або болючість.
Статинову терапію можна повторно ввести через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових обставинах, коли потрібне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування важких інфекцій, слід оцінити лише необхідність одночасного введення INEGY та фузидової кислоти. в кожному конкретному випадку під суворим наглядом лікаря.
Слід уникати одночасного застосування INEGY у дозах вище 10 мг / 20 мг на добу та ніацину у гіполіпідемічних дозах (≥1 г / добу), якщо клінічна користь, ймовірно, не перевищує підвищеного ризику міопатії (див. Розділи 4.2 та 4.5 ).
Рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу були пов’язані з одночасним застосуванням інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази та ліпідмодифікованих доз ніацину (нікотинова кислота) (≥ 1 г / добу), обидва з яких можуть спричинити міопатію, якщо застосовуватись окремо.
У клінічному дослідженні (середнє спостереження 3,9 року), яке включало пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань та з добре контрольованим рівнем ХС ЛПНЩ на симвастатині 40 мг / добу з 10 мг езетимібу або без нього, ніякої додаткової користі не було серцево-судинні наслідки з додаванням ліпідмодифікуючих доз ніацину (нікотинової кислоти) (≥1 г / добу). Тому лікарі розглядають можливість комбінованої терапії симвастатином та ліпідмодіфікуючим ніацином (нікотинова кислота) (≥ 1 г / добу) або ніацином -продукти, що містять, повинні ретельно зважувати потенційні переваги та ризики, а також уважно стежити за пацієнтами щодо будь -яких ознак або симптомів м’язового болю, чутливості чи слабкості, особливо протягом перших місяців терапії та при збільшенні доз того чи іншого препарату.
Крім того, у цьому дослідженні частота розвитку міопатії становила приблизно 0,24% для китайських пацієнтів, які отримували симвастатин 40 мг або езетиміб / симвастатин 10 мг / 40 мг, порівняно з 1,24% для китайських пацієнтів, які отримували симвастатин 40 мг або езетиміб / симвастатин 10 мг / 40 мг одночасно з нікотиновою кислотою / ларопіпрант 2000 мг / 40 мг з модифікованим вивільненням. Хоча єдине населення Азії, оцінене в цьому клінічному дослідженні, було китайським, оскільки частота міопатії вища у китайських пацієнтів, ніж у некитайських пацієнтів, одночасне введення препарату INEGY з дозами ніацину (нікотинова кислота) може змінити ліпідний профіль ( ≥ 1 г / добу) не рекомендується азіатським пацієнтам.
Аципімокс структурно пов'язаний з ніацином. Хоча аципімокс не вивчався, ризик м’язових токсичних ефектів може бути подібним до ризику ніацину.
Слід уникати одночасного застосування INEGY у дозах вище 10 мг / 20 мг на добу та аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему.У пацієнтів з гомозиготною ІФ комбіноване застосування INEGY у дозах вище 10 мг / 40 мг на добу з слід уникати ломітапіду. (Див. Розділи 4.2, 4.3 та 4.5)
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, для яких відомо, що мають помірний інгібуючий ефект на CYP3A4 у терапевтичних дозах при одночасному застосуванні з INEGY, особливо з більш високими дозами INEGY, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. У разі одночасного застосування INEGY з помірним інгібітором CYP3A4 (агентами, що збільшують AUC приблизно в 2-5 разів), може знадобитися коригування дози. Для деяких помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад, дилтіазему, рекомендована максимальна доза 10 мг / 20 мг INEGY (див. Розділ 4.2).
Безпека та ефективність INEGY, що вводиться з фібратами, не вивчалися. Існує підвищений ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні симвастатину та фібратів (особливо гемфіброзилу). Тому одночасне застосування INEGY та гемфіброзилу протипоказане (див. Розділ 4.3) одночасне застосування з іншими фібратами не рекомендується (див. розділ 4.5).
Печінкові ферменти
У контрольованих дослідженнях комбінованого дозування, в яких пацієнти отримували лікування езетимібом та симвастатином, спостерігалося послідовне підвищення рівня трансаміназ (≥3 -кратна верхня межа норми [ГМН]) (див. Розділ 4.8).
У контрольованому клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічною хворобою нирок були рандомізовані для отримання INEGY 10 мг / 20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота послідовного підвищення рівня трансаміназ (> 3 рази вище ВМН) становило 0,7% для INEGY та 0,6% для плацебо (див. розділ 4.8).
Рекомендується проводити аналізи функції печінки до початку лікування препаратом ІНЕГІ, а потім - за клінічними показаннями. Пацієнти з титруванням дози 10 мг / 80 мг повинні пройти додатковий тест перед титруванням, через 3 місяці після титрування до дози 10 мг / 80 мг, а потім періодично (наприклад, кожні шість місяців) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділити пацієнтам, у яких спостерігається підвищення рівня трансаміназ у сироватці крові, і у цих пацієнтів слід негайно повторювати аналізи крові, а потім проводити їх частіше. Якщо рівні трансаміназ свідчать про прогресування, особливо якщо вони підвищуються в 3 рази вище ГМН і є постійними, лікування препаратом слід припинити. Зверніть увагу, що АЛТ може виникати з м’язів, тому збільшення АЛТ та КК може свідчити про міопатію (див. Вище) Міопатія / рабдоміоліз).
Повідомлялося про рідкісні постмаркетингові повідомлення про смертельну та несмертельну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, включаючи симвастатин. Якщо під час лікування препаратом ІНЕГІЯ виникає важке ураження печінки з клінічними симптомами та / або гіпербілірубінемією або жовтяницею, негайно припиніть терапію. Якщо альтернативної етіології не виявлено, не слід знову розпочинати терапію препаратом INEGY.
ІНЕГІЮ слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які вживають значну кількість алкоголю.
Порушення функції печінки
Через невідомі наслідки збільшення експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю INEGY не рекомендується (див. Розділ 5.2).
Цукровий діабет
Деякі дані свідчать про те, що статини, як класний ефект, підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів, які мають високий ризик розвитку діабету, можуть викликати такий рівень гіперглікемії, що доречна антидіабетична терапія.
Однак цей ризик переважує зменшення судинного ризику при застосуванні статинів, і тому не повинно бути причиною для припинення лікування статинами.
Пацієнти групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертонія) повинні проходити клінічний та біохімічний моніторинг відповідно до національних рекомендацій.
Педіатричне населення
Безпеку та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні з симвастатином у пацієнтів віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювали у контрольованому клінічному дослідженні у хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та у дівчаток у період після менархе. принаймні рік.
У цьому обмеженому контрольованому дослідженні взагалі не було виявлено впливу на статевий ріст або дозрівання у хлопчиків чи дівчаток -підлітків, а також на вплив на тривалість менструального циклу у дівчаток. Однак вплив езетимібу протягом періоду лікування> 33 тижнів на статевий ріст та дозрівання не вивчався (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Безпека та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні з дозами симвастатину, що перевищують 40 мг на день, не досліджувалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років.
Езетиміб не вивчався у пацієнтів віком до 10 років або у дівчат перед менархе (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зменшення захворюваності та смертності серед дорослих не вивчена.
Пачки
Безпека та ефективність езетимібу, що вводиться з фібратами, не встановлені (див. Вище та розділи 4.3 та 4.5).
Антикоагулянти
Якщо INEGY додають до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянта або флуїддіону, слід належним чином контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення (див. Розділ 4.5).
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії (див. Розділ 4.8). Симптоми можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата ваги та лихоманка). При підозрі на розвиток у пацієнта інтерстиціальної хвороби легенів терапію препаратом ІНЕГІЯ слід припинити.
Допоміжна речовина
Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Фармакодинамічні взаємодії
Взаємодія з лікарськими засобами, що знижують рівень ліпідів, які можуть викликати міопатію при одночасному застосуванні
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, збільшується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами. Крім того, «фармакокінетична взаємодія симвастатину з гемфіброзилом спричиняє збільшення рівня симвастатину в плазмі крові (див. Фармакокінетичні взаємодії та розділи 4.3 та 4.4). Рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу були пов’язані з одночасним застосуванням симвастатину та модифікованих ліпідів доз ніацину (≥ 1 г / добу) (див. Розділ 4.4).
Фібрати можуть збільшувати виведення холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам’яної хвороби.У доклінічному дослідженні на собаках езетиміб збільшував рівень холестерину в жовчі жовчного міхура (див. Розділ 5.3). Хоча відповідність цих доклінічних даних для людини невідома, одночасне застосування INEGY з фібратами не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Фармакокінетичні взаємодії
Рекомендації щодо призначення агентів, що взаємодіють, узагальнено у наведеній нижче таблиці (більш детальна інформація міститься в тексті; див. Також розділи 4.2, 4.3 та 4.4).
Взаємодіючі препарати, пов'язані з підвищеним ризиком міопатії / рабдоміолізу
міопатії / рабдоміолізу
Вплив інших лікарських засобів на INEGY
ІНЕГІЯ
Ніацин: у дослідженні 15 здорових дорослих одночасне застосування INEGY (10 мг / 20 мг на добу протягом 7 днів) спричинило невелике збільшення середніх значень AUC ніацину (22%) та нікотинурової кислоти (19%).), призначається як таблетки з пролонгованим вивільненням NIASPAN (1 000 мг протягом 2 днів і 2 000 мг протягом 5 днів, які приймаються після нежирного сніданку). У цьому ж дослідженні одночасне застосування NIASPAN призвело до незначного збільшення середніх значень AUC езетимібу (9%), загального езетимібу (26%), симвастатину (20%) та симвастатинової кислоти (35%) (див. розділи 4.2 та 4.4).
Дослідження взаємодії лікарських засобів із застосуванням більш високих доз симвастатину не проводилися.
Езетиміб
Антациди: Одночасний прийом антацидів знижував швидкість всмоктування езетимібу, але не впливав на біодоступність езетимібу. Це зниження швидкості всмоктування не вважається клінічно значущим.
Холестирамін: Одночасне застосування холестираміну зменшило середню площу під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) приблизно на 55%. Подальше зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) за рахунок додавання INEGY до холестираміну може зменшитися цією взаємодією (див. Розділ 4.2).
Циклоспорин: У дослідженні восьми пацієнтів після трансплантації нирки з кліренсом креатиніну> 50 мл / хв у стабільних дозах циклоспорину введення одноразової дози 10 мг езетимібу призвело до збільшення у 3,4 рази (діапазон у 2,3–7,9 рази) середня AUC для загального езетимібу порівняно зі здоровою контрольною популяцією з іншого дослідження, яке отримувало лікування тільки езетимібом (n = 17). В іншому дослідженні пацієнт-трансплантант із тяжкою нирковою недостатністю, який приймав циклоспорин та кілька інших лікарських засобів, показав у 12 разів вищу "загальна експозиція" езетимібу порівняно з відповідними контролями, які отримували лише езетиміб. У двоперіодному перехресному дослідженні із дванадцяти здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів із одноразовою дозою 100 мг циклоспорину на 7 день призвело до середнє збільшення AUC циклоспорину на 15% (діапазон між зниженням на 10% і збільшення на 51%) порівняно з одноразовою дозою лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень щодо впливу одночасного прийому езетимібу на вплив циклоспорину у пацієнтів з трансплантацією нирки не проводилося.Одночасне застосування препарату ІНЕГІ та циклоспорину протипоказане (див. Розділ 4.3).
Пачки: Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу збільшило загальні концентрації езетимібу приблизно у 1,5 та 1,7 рази відповідно. Хоча ці збільшення не вважаються клінічно значущими, одночасне застосування INEGY з гемфіброзилом протипоказане, а з іншими фібратами не рекомендується (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Симвастатин
Симвастатин є субстратом цитохрому Р450 3А4. Потужні інгібітори цитохрому Р450 3А4 збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом збільшення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів відносяться ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телепревір, нефазодон та лікарські засоби, що містять кобіцистат. метаболіт бета-гідроксикислоти). Телітроміцин спричинив 11-кратне збільшення експозиції симвастатинової кислоти.
Поєднання з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином, нефазодоном та лікарськими засобами, що містять кобіцистат, протипоказане, а також циклоспіброз даназол (4.3 сек. . Якщо лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (агентами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів і більше) не уникнути, терапію INEGY слід припинити (і розглянути можливість застосування іншого статину) під час курсу лікування. з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи 4.2 та 4.4).
Флуконазол: Повідомлялося про рідкісні випадки рабдоміолізу, пов'язані з одночасним застосуванням симвастатину та флуконазолу. (див. розділ 4.4).
Циклоспорин: ризик міопатії / рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину з INEGY; тому застосування з циклоспорином протипоказано (див. розділи 4.3 та 4.4) .Хоча механізм до кінця не вивчений, було показано, що циклоспорин підвищує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. CYP3A4 та / або OATP1B1.
Даназол: ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні даназолу з препаратом ІНЕГІЯ; тому застосування з даназолом протипоказано (див. розділи 4.3 та 4.4).
Гемфіброзил: гемфіброзил збільшує AUC кислотного метаболіту симвастатину в 1,9 рази, можливо, через інгібування глюкуронізації та / або OATP1B1 (див. розділи 4.3 та 4.4). Одночасне застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Фузидова кислота: ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні системної фузидової кислоти зі статинами. Одночасне застосування цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічної чи фармакокінетичної чи обох) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи деякі випадки смерті) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо потрібно лікування фузидовою кислотою, лікування INEGY слід припинити на час лікування фузидовою кислотою (див. Розділ 4.4).
Аміодарон: ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аміодарону з симвастатином (див. розділ 4.4). У клінічному дослідженні про міопатію повідомлялося у 6% пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 80 мг та аміодарон. Таким чином, доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які отримують супутню терапію аміодароном.
Блокатори кальцієвих каналів
•Верапаміл: ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг (див. розділ 4.4).
У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування симвастатину з верапамілом призвело до збільшення у 2,3 рази експозиції симвастатинової кислоти, ймовірно, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які отримують супутню терапію верапамілом.
• Дилтіазем: ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні дилтіазему з симвастатином у дозі 80 мг (див. розділ 4.4). У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування дилтіазему та симвастатину спричинило збільшення експозиції симвастатинової кислоти у 2,7 рази, можливо, через пригнічення CYP3A4. Тому доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на добу у пацієнтів, які отримують супутню терапію дилтіаземом.
• Амлодипін: Пацієнти, які одночасно приймають амлодипін та симвастатин, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування амлодипіну спричинило збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 1,6 рази, тому доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які одночасно отримували амлодипін.
Ломітапід: ризик міопатії та рабдоміолізу може збільшитися при одночасному застосуванні ломітапіду з симвастатином (див. розділи 4.3 та 4.4). Тому у пацієнтів з гомозиготною ІФ доза INEGY не повинна перевищувати 10 мг / 40 мг на день у пацієнтів, які отримують супутню терапію ломітапідом.
Помірні інгібітори CYP3A4: Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, для яких відомо, що мають помірну інгібуючу дію на CYP3A4, при одночасному застосуванні з INEGY, особливо з більш високими дозами INEGY, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії (див. Розділ 4.4).
Інгібітори транспортного білка OATP1B1: симвастатинова кислота є субстратом транспортного білка OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами транспортного білка OATP1B1, може призвести до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові та до збільшення ризику міопатії (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Грейпфрутовий сік: сік грейпфрута пригнічує цитохром Р450 3А4. Одночасний прийом симвастатину та велика кількість (більше одного літра на день) соку грейпфрута призвело до збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 7 разів. Вживання 240 мл грейпфрутового соку вранці та симвастатину ввечері також призвело до збільшення у 1,9 рази, тому слід уникати споживання грейпфрутового соку під час лікування препаратом INEGY.
Колхіцин: були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при одночасному застосуванні колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг таких пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Рифампіцин: оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, пацієнти, які проходять тривалу терапію рифампіцином (наприклад, лікування туберкульозу), можуть відчувати втрату ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні на здорових добровольцях площа під кривою концентрації симвастатину в плазмі крові (AUC) зменшилася на 93% при одночасному застосуванні рифампіцину.
Ніацин: Виявлені випадки міопатії / рабдоміолізу при одночасному застосуванні симвастатину з модифікованими ліпідами дозами ніацину (≥ 1 г / добу) (див. Розділ 4.4).
Вплив INEGY на фармакокінетику інших лікарських засобів
Езетиміб
У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів.Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та препаратами, що метаболізуються цитохромами Р450 1А2, 2D6, 2С8, 2С9 та 3А4, або N-ацетилтрансферазою, не спостерігалося.
Антикоагулянти: у дослідженні, проведеному на дванадцяти здорових дорослих чоловіках, одночасне застосування езетимібу (10 мг один раз на день) не мало значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час. Однак після маркетингових повідомлень надходили повідомлення про збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення у пацієнтів, які додавали езетиміб до варфарину або флуїддіону. див. розділ 4.4).
Симвастатин: симвастатин не має інгібуючої дії на цитохром Р450 3А4. Тому не слід очікувати впливу симвастатину на концентрації речовин, що метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 3А4 у плазмі крові.
Пероральні антикоагулянти: у двох клінічних дослідженнях, одне у нормальних добровольців, а інше у пацієнтів з гіперхолестеринемією, симвастатин 20-40 мг / добу помірно посилював дію кумаринових антикоагулянтів; протромбіновий час, повідомлений як Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНВ), збільшився з вихідного рівня 1,7 до 1,8 та з вихідного рівня 2,6 до 3,4 відповідно у добровольців та пацієнтів під час дослідження. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки високого МНВ. У пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час слід визначати перед початком лікування INEGY і досить часто на ранніх стадіях терапії, щоб уникнути значних змін протромбінового часу. Після того, як буде задокументовано стабільний протромбіновий час, можна контролювати протромбіновий час через періодично рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу препарату INEGY змінюють або прийом припиняють, таку саму процедуру слід повторити. Терапія симвастатином не асоціювалася з кровотечею або зміною протромбінового часу у пацієнтів, які не перебували на антикоагулянтній терапії.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Атеросклероз-це хронічний процес, і регулярне припинення прийому гіполіпідемічних препаратів під час вагітності має мати незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.
ІНЕГІЯ
INEGY протипоказаний під час вагітності. Клінічні дані про застосування INEGY під час вагітності відсутні.Дослідження на тваринах у комбінованій терапії показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Симвастатин
Безпека застосування симвастатину у вагітних жінок не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень із застосуванням симвастатину у вагітних жінок не проводилося. Повідомлялося про рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Однак у проспективному аналізі приблизно 200 вагітностей, які під час першого триместру перебували під впливом симвастатину або іншого близького інгібітора ГМГ-КоА-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянна з такою, що спостерігалася у загальній популяції. Такої кількості вагітностей було статистично достатньо, щоб виключити збільшення вроджених аномалій у 2,5 рази або більше, ніж вихідна частота.
Хоча немає жодних доказів того, що частота вроджених аномалій у потомстві пацієнтів, які отримували лікування симвастатином або іншими близькими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від такої у загальній популяції, лікування матерів симвастатином може знизити рівень мевалонату у плода. попередник біосинтезу холестерину. З цієї причини INEGY не слід застосовувати вагітним жінкам, які бажають завагітніти або підозрюють, що вони вагітні. що жінка не вагітна (див. розділ 4.3).
Езетиміб
Немає даних клінічних випробувань щодо застосування езетимібу під час вагітності.
Час годування
INEGY протипоказаний під час лактації.Дослідження на щурах показали, що езетиміб виділяється з молоком. Невідомо, чи виділяються активні компоненти INEGY у жіноче молоко (див. Розділ 4.3).
Родючість
Езетиміб
Немає даних клінічних досліджень щодо впливу езетимібу на фертильність людини. Езетиміб не впливав на фертильність самців або самок щурів (див. Розділ 5.3).
Симвастатин
Дані клінічних досліджень щодо впливу симвастатину на фертильність у людини відсутні. Симвастатин не мав впливу у дослідженнях фертильності на щурах (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося. Однак при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами слід пам’ятати, що повідомлялося про запаморочення.
04.8 Побічні ефекти
Таблиця побічних реакцій (клінічні дослідження)
У клінічних дослідженнях безпеку препарату INEGY (або одночасного застосування езетимібу та симвастатину, еквівалентного INEGY) оцінювали приблизно у 12 000 пацієнтів.
Частоту небажаних ефектів класифікують так: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
У пацієнтів, які отримували INEGY (N = 2,404) та з більш високою частотою, ніж у плацебо (N = 1340), спостерігалися такі небажані ефекти.
У пацієнтів, які отримували INEGY (N = 9595) та з більш високою частотою, ніж при застосуванні статинів (N = 8883), спостерігалися такі небажані ефекти.
Педіатричне населення
У дослідженні, проведеному у пацієнтів -підлітків (віком від 10 до 17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248), підвищення рівня АЛТ та / або АСТ (≥ 3 рази вище верхньої межі норми, послідовно) спостерігалося у 3% (4 пацієнти) пацієнти у групі езетимібу / симвастатину проти 2% (2 пацієнта) пацієнтів у групі монотерапії симвастатином; відсотки збільшення значень КФК (≥10 X ГМН) становили 2% (2 пацієнти) та 0% відповідно. Випадків міопатії не зареєстровано.
Це дослідження не підходило для порівняння рідкісних побічних реакцій на лікарські засоби.
Пацієнти з хронічними захворюваннями нирок
У дослідженні захисту серця та нирок (див. Розділ 5.1), у якому брали участь понад 9000 пацієнтів, які отримували INEGY 10 мг / 20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620), профілі безпеки вони були порівнянними за середній період спостереження 4,9 року. У цьому дослідженні були зафіксовані лише серйозні несприятливі події та припинення через будь -яку побічну подію. Частота припинення через побічні ефекти була порівнянною (10,4% у пацієнтів, які отримували INEGY, 9,8% у пацієнтів, які отримували плацебо). Частота міопатії / рабдоміолізу становила 0,2% у пацієнтів, які отримували ІНЕГІЮ, і 0,1% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівня трансаміназ (> 3x ГДН) сталося у 0,7% пацієнтів, які отримували ІНЕГІЮ, порівняно з 0,6% пацієнтів, які отримували лікування У цьому дослідженні не було статистично значущого збільшення частоти заздалегідь зазначених побічних явищ, включаючи рак (9,4% для INEGY, 9,5% для плацебо), гепатит, холецистектомію або ускладнення жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.
Лабораторні значення
У дослідженнях комбінованого дозування частота клінічно значущих підвищень рівня трансаміназ у сироватці крові (АЛТ та / або АСТ ≥ 3 х ГМН, послідовні значення) становила 1,7% у пацієнтів, які отримували ІНЕГІЮ. Ці підвищення, як правило, були безсимптомними. Не асоціювалися з холестазом і поверталися до вихідного рівня після припинення терапії або протягом курсу лікування (див. розділ 4.4).
Клінічно значуще збільшення КК (≥10 X ГМН) спостерігалося у 0,2% пацієнтів, які отримували INEGY.
Постмаркетинговий досвід
Наступні додаткові небажані ефекти були зареєстровані при постмаркетинговому застосуванні з INEGY або в клінічних випробуваннях або під час постмаркетингового застосування з одним із окремих компонентів.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія; анемія
Порушення з боку нервової системи: периферична нейропатія; погіршення пам’яті
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння: кашель; задишка; інтерстиціальне захворювання легенів (див. розділ 4.4)
Шлунково -кишкові розлади: запор; панкреатит; гастрит
З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція; багатоформна еритема; реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілаксію, ангіоневротичний набряк
З боку опорно -рухового апарату та сполучної тканини: судоми м’язів; міопатія * (включаючи міозит); рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї (див. розділ 4.4); тендинопатія, іноді ускладнена розривом; імуноопосередкована некротизуюча міопатія (IMNM) (частота невідома) **
* У клінічному дослідженні міопатія найчастіше виникала у пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 80 мг / добу, порівняно з пацієнтами, які отримували 20 мг / добу (1,0% проти 0,02% відповідно) (див. Розділи 4.4 та 4.5).
** Були дуже рідкісні повідомлення про імуноопосередковану некротизуючу міопатію (IMNM), аутоімунну міопатію, під час або після лікування деякими статинами. ІМНМ характеризується: стійкою проксимальною м’язовою слабкістю та підвищеним вмістом креатинкінази в сироватці крові, які зберігаються, незважаючи на припинення лікування статинами; біопсія м’язів, що демонструє некротичну міопатію без значного запалення; покращення застосування імуносупресивних засобів (див. Розділ 4.4).
Порушення обміну речовин та харчування: зниження апетиту
Судинні порушення: припливи; гіпертонія
Загальні розлади та стан на місці введення: боліти
Гепатобіліарні порушення: гепатит / жовтяниця; печінкова недостатність з летальним результатом та без летального результату; жовчнокам'яна хвороба; холецистит
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: імпотенція
Психічні розлади: депресія, безсоння
Рідко повідомлялося про явний синдром гіперчутливості, включаючи деякі з наступних: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкість осідання еритроцитів, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, хрипи і нездужання.
Лабораторні значення: підвищена лужна фосфатаза; порушення функції печінки.
Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та рівень глюкози в сироватці крові натще при застосуванні статинів, включаючи симвастатин.
Повідомлялося про рідкісні постмаркетингові повідомлення про когнітивні порушення (наприклад, втрата пам’яті, забудькуватість, амнезія, погіршення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. Звіти, як правило, були несерйозними. з різним періодом початку симптомів (від 1 дня до років) та усуненням симптомів (медіана 3 тижні).
Про деякі статини повідомлялося про такі додаткові побічні явища:
• Порушення сну, включаючи кошмари
• Статева дисфункція
• Цукровий діабет: частота буде залежати від наявності чи відсутності факторів ризику (глюкоза крові натще ≥ 5,6 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищений рівень тригліцеридів, історія гіпертонії).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користь / ризик лікарського засобу.Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень за адресою: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
ІНЕГІЯ
У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів. Одночасне застосування езетимібу (1000 мг / кг) та симвастатину (1000 мг / кг) добре переносилося у дослідженнях гострої пероральної токсичності на мишах та щурах. Клінічних ознак токсичності у цих тварин не спостерігалося. Оральна оцінка LD50 для обох видів - езетиміб ≥ 1000 мг / кг / симвастатин ≥ 1000 мг / кг.
Езетиміб
У клінічних дослідженнях введення езетимібу в дозі 50 мг / добу 15 здоровим суб’єктам протягом 14 днів або 40 мг / добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів зазвичай добре переносилося. Повідомлялося про кілька випадків передозування; більшість з них не були пов'язані з побічними ефектами. Побічні ефекти, про які повідомлялося, не були серйозними. У тварин після одноразового перорального застосування 5000 мг / кг езетимібу у щурів та мишей та 3000 мг / кг у собак токсичність не спостерігалася.
Симвастатин
Повідомлялося про кілька випадків передозування; максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази в поєднанні з іншими фармакологічними засобами, що змінюють ліпідний профіль, код АТС: C10BA02
ІНЕГІЯ (езетиміб / симвастатин)-продукт, що знижує рівень ліпідів, який вибірково пригнічує кишкову абсорбцію холестерину та споріднених рослинних стеринів та інгібує ендогенний синтез холестерину.
Механізм дії
ІНЕГІЯ
Холестерин у плазмі отримують із кишкового всмоктування та ендогенного синтезу. INEGY знижує підвищений рівень загального холестерину (загальний-C), LDL-C, аполіпопротеїну B (Apo B), тригліцеридів (TG), холестерину ліпопротеїнів не високої щільності (C-не-HDL) і підвищує рівень холестерину високого ліпопротеїни щільності (HDL-C) завдяки подвійному пригніченню всмоктування та синтезу холестерину.
Езетиміб
Езетиміб пригнічує кишкове всмоктування холестерину. Езетиміб є перорально активним і має механізм дії, який відрізняється від механізмів дії інших класів препаратів, що знижують рівень холестерину (наприклад, статини, секвестранти жовчних кислот [смоли], похідні фібрової кислоти та рослинні станоли). Молекулярною мішенню езетимібу є транспортер стеролу , Німан-Пік С1-подібний 1 (NPC1L1), відповідальний за кишкове засвоєння холестерину та фітостеролів.
Езетиміб локалізується на рівні кордону кисті тонкої кишки і пригнічує всмоктування холестерину, викликаючи зменшення проходження кишкового холестерину до печінки; статини зменшують синтез холестерину в печінці, і ці два окремих механізму виробляють додаткове зниження холестерину. У 2-тижневому клінічному дослідженні 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб пригнічував кишкову абсорбцію холестерину на 54% порівняно з плацебо.
Було проведено ряд доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу у пригніченні всмоктування холестерину. або жиророзчинних вітамінів А і D.
Симвастатин
Після перорального прийому симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується в печінці у відповідну активну форму бета-гідроксикислоти, яка має потужну інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу (3-гідрокси-3-метилглутаріл КоА-редуктазу). Цей фермент каталізує перетворення HMG-CoA в мевалонат, ранній і обмежувальний етап біосинтезу холестерину.
Було показано, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ХС ЛПНЩ. ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і в основному катаболізується рецепторами ЛПНЩ з високою спорідненістю. C-VLDL) та індукцією рецептора ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції та збільшення катаболізму ЛПНЩ. Аполіпопротеїн В також суттєво зменшується під час лікування симвастатином. Симвастатин також помірно підвищує рівень ЛПВЩ та знижує рівень ТГ у плазмі крові. Внаслідок цих змін співвідношення між загальним холестерином / ХС ЛПВЩ та ЛПНЩ / Х / ЛПВЩ знижується.
Клінічна ефективність та безпека
У контрольованих клінічних випробуваннях INEGY суттєво знижувала загальний рівень Х-ЛПНЩ, апо-В, ТГ та не-ЛПВЩ, а також підвищувала рівень ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
Первинна гіперхолестеринемія
У 8-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 240 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже перебували на монотерапії симвастатином і яким не вдалося досягти мети ЛПНЩ відповідно до Національної програми освіти холестерину (NCEP) (від 2, 6 до 4,1 ммоль) / л [100-160 мг / дл залежно від вихідних характеристик] були рандомізовані для одержання 10 мг езетимібу або плацебо на додаток до попередньої терапії симвастатином. не досягли вихідної мети ЛПНЩ (~ 80%), значно більше Пацієнти, рандомізовані до езетимібу, які отримували симвастатин, досягли цільової концентрації ЛПНЩ у кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими до плацебо, які отримували одночасно з симвастатином 76% та 21,5% відповідно.
Відповідне зниження рівня ЛПНЩ у езетимібі або плацебо, що вводяться одночасно з симвастатином, було суттєво різним (27% та 3% відповідно).
Крім того, езетиміб, що вводиться одночасно з терапією симвастатином, значно знижує загальний C, Apo B, TG порівняно з плацебо, що вводиться одночасно з симвастатином.
У 24-тижневому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні 214 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу лікувалися тіазолідиндіонами (розиглітазоном та піоглітазоном) протягом мінімум 3 місяців та 20 мг симвастатину щонайменше 6 тижнів із середнім рівнем ЛПНЩ 2,4 ммоль / л (93 мг / дл), були рандомізовані для отримання або симвастатину 40 мг, або одночасного введення активних речовин, еквівалентних INEGY 10 мг / 20 мг. INEGY 10 мг / 20 мг був значно ефективнішим, ніж подвоєння дози симвастатину до 40 мг для подальшого зниження рівня ХС ЛПНЩ (-21% та 0% відповідно), загального С (-14% та -1% відповідно), ApoB (-14% та -2% відповідно) та С-не-ЛПВЩ (-20% та -2% відповідно) за зниження, що спостерігається при застосуванні симвастатину у дозі 20 мг. групи лікування істотно не відрізнялися, і на результати не впливав тип лікування тіазолідиндіонами.
Ефективність різних ін'єкцій INEGY (10 мг / 10 мг до 10 мг / 80 мг / день) була продемонстрована в 12-тижневому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому багатоцентровому дослідженні, яке включало всі дози. усі сильні сторони симвастатину.
Порівнюючи пацієнтів, які отримували всі дози INEGY, з пацієнтами, які отримували всі дози симвастатину, INEGY значно знизив загальний C, LDL-C та TG (див. Таблицю 1), а також Apo B (-42% та -29% відповідно) , не-HDL-C (-49% та -34% відповідно) та С-реактивний білок (-33% та -9% відповідно). Вплив INEGY на ЛПВЩ був подібний до ефектів, що спостерігалися при застосуванні симвастатину. Подальший аналіз показав, що INEGY значно підвищує рівень ЛПВЩ порівняно з плацебо.
Таблиця 1
Відповідь на INEGY у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (середня зміна% від вихідного рівня за відсутності лікуванняb)
a Для тригліцеридів середнє відхилення% від вихідного рівня
b Базально - не при лікуванні гіполіпідемічними препаратами
c Комбіновані дози INEGY (10 / 10-10 / 80) значно знизили загальний C, LDL-C та TG порівняно з симвастатином та значно підвищили рівень ЛПВЩ порівняно з плацебо.
У аналогічному дослідженні результати для всіх параметрів ліпідів були загалом узгоджені. У комбінованому аналізі цих двох досліджень ліпідна відповідь на INEGY була подібною у пацієнтів з рівнем ТГ більше або менше 200 мг / дл.
У багатоцентровому подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для отримання езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n = 357) або симвастатином 80 мг (n = 363) протягом 2 років. Першочерговою метою дослідження було вивчити вплив комбінованої терапії езетимібом / симвастатином на товщину внутрішньої оболонки оболонки та середовища (IMT) сонної артерії порівняно з одним симвастатином. Вплив цього маркера поки не продемонстровано. для серцево -судинної захворюваності та смертності.
Первинна кінцева точка, середня зміна IMT для всіх шести сегментів сонної артерії, не суттєво відрізнялася (р = 0,29) між двома групами лікування на основі ультразвукових вимірювань у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у поєднанні з симвастатином 80 мг або симвастатином 80 мг окремо, товщина інтимної та медіальної оболонок збільшилася відповідно на 0,0111 мм та 0,0058 мм відповідно протягом 2-річного періоду дослідження (на початковому етапі середнє вимірювання каротидного IMT становило 0,68 мм і 0,69 мм відповідно).
Езетиміб у дозі 10 мг у поєднанні з 80 мг симвастатину знижував рівень ЛПНЩ, загальний рівень С, Апо В та ТГ значно більше, ніж симвастатин у дозі 80 мг. Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні 10 мг езетимібу в поєднанні з 80 мг симвастатину, відповідали відомому профілю безпеки.
INEGY містить симвастатин. У двох великих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях, Скандинавське дослідження виживання симвастатину (20-40 мг n = 4444 пацієнта) e Дослідження захисту серця (40 мг; N = 20 536 пацієнтів), ефект терапії симвастатином оцінювався у пацієнтів з високим ризиком коронарних подій унаслідок тривалої ішемічної хвороби серця, діабету, захворювань периферичних судин, інсульту в анамнезі або іншого цереброваскулярного захворювання. було показано: зменшення ризику загальної смертності за рахунок зменшення смертності від ІХС; ризик нефатального інфаркту міокарда та інсульту; та необхідність хірургічного втручання за допомогою коронарних та некоронарних процедур реваскуляризації.
Дослідження ефективності додаткового зниження рівня холестерину та гомоцистеїну (ПОШУК) оцінило вплив лікування симвастатином 80 мг проти 20 мг (медіана спостереження 6,7 років) на великі судинні події (МВС; визначено як смертельна ішемічна хвороба серця) захворювання, нефатальний інфаркт міокарда, процедура коронарної реваскуляризації, нефатальний або смертельний інсульт або процедура периферичної реваскуляризації) у 12 064 пацієнтів з анамнезом інфаркту міокарда. мг (n = 1553; 25,7%) проти симвастатину 80 мг (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%ДІ: від 0,88 до 1, 01. Абсолютна різниця у рівні ЛПНЩ між двома групами протягом курс дослідження становив 0,35 ± 0,01 ммоль / л. Профілі безпеки були подібними між двома групами лікування, за винятком "частоти міопатії, яка становила приблизно 1,0% у пацієнтів, які отримували симвастатину 80 мг порівняно з 0,02% для пацієнтів, які отримували 20 мг. Приблизно половина цих випадків міопатії сталася протягом першого року лікування. Частота міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1%.
Було показано, що INEGY зменшує серйозні серцево -судинні події у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок; проте збільшення користі INEGY щодо серцево -судинної захворюваності та смертності порівняно з тим, що було показано для симвастатину, остаточно не встановлено.
Педіатричне населення
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні взяли участь 142 хлопчики (стадія Таннера II і вище) та 106 дівчат постменархічного віку у віці від 10 до 17 років (середній вік 14,2 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (якщо гетерозиготна IF) з вихідним рівнем ЛПНЩ значення від 4,1 до 10,4 ммоль / л були рандомізовані для езетимібу 10 мг одночасно із симвастатином (10, 20 або 40 мг) або симвастатином (10, 20 або 40 мг) протягом 6 тижнів, езетимібом та симвастатином 40 мг одночасне застосування або симвастатин у дозі 40 мг окремо протягом наступних 27 тижнів, а потім-езетиміб та симвастатин (10 мг, 20 мг або 40 мг) разом із відкритою етикеткою протягом 20 тижнів.
На 6-му тижні езетиміб одночасно з симвастатином (усі дози) значно знизив загальний C (38% проти 26%), рівень ЛПНЩ (49% проти 34%), Apo B (39% проти 27%) та не ЛПВЩ (47% проти 33%) порівняно з симвастатином окремо (усі дози). Результати були однаковими між двома групами лікування ТГ та ЛПВЩ (-17% проти -12% та +7% проти +6% відповідно) На 33 -му тижні результати відповідали результатам 6 -го тижня, і значно більше пацієнтів, які отримували езетиміб та симвастатин у дозі 40 мг (62%), досягли "ідеальної терапевтичної мети згідно з NCEP AAP (
Безпека та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні з дозами симвастатину, що перевищують 40 мг на день, не досліджувалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років.Довгострокова ефективність терапії езетимібом у зниженні захворюваності та смертності у дорослому віці не вивчалася у пацієнтів віком до 17 років.
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання подавати результати досліджень з INEGY у всіх підгрупах педіатричної популяції з гіперхолестеринемією (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
12-тижневе подвійне сліпе рандомізоване дослідження проводилося у пацієнтів з клінічним та / або генотиповим діагнозом гомозиготної ІФ. Проаналізовано дані підгрупи пацієнтів (n = 14), які отримували симвастатин у дозі 40 мг на початковому етапі. Збільшення дози симвастатину з 40 до 80 мг (n = 5) призвело до зниження рівня ХС ЛПНЩ на 13% порівняно з 40 мг симвастатину. мг / 80 мг разом, n = 9) призвело до зниження ЛПНЩ на 23% порівняно з 40 мг симвастатину. 5) було досягнуто зниження рівня ХС ЛПНЩ на 29% від вихідного рівня порівняно з симвастатином 40 мг.
Профілактика великих судинних подій при хронічній хворобі нирок (ХНЗ)
Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) було багатонаціональним, рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим дослідженням 9 438 пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, третина з яких на початковому етапі перебувала на діалізі. Загалом 4650 пацієнтів були призначені на INEGY 10/20 і 4620 - на плацебо, а середнє - 4,9 року. Пацієнти мали середній вік 62 роки, 63% були чоловіками, 72% кавказькими, 23% діабетиками, а для тих, хто не перебував на діалізі, середня оцінена швидкість клубочкової фільтрації (СКФР) становила 26,5 мл / хв. / 1,73 м2. немає критерію включення у дослідження на основі ліпідів. Середній вихідний рівень ХС ЛПНЩ становив 108 мг / дл. Після одного року, включаючи пацієнтів, які більше не приймали досліджуваний препарат, рівень ЛПНЩ знизився на 26% порівняно з плацебо лише за допомогою 20 мг симвастатину та на 38% по INEGY 10 мг / 20 мг.
Первинне порівняння, зазначене у протоколі SHARP, було "аналізом" намірів на лікування "основних судинних подій" (MVE; визначається як нефатальний інфаркт міокарда або серцева смерть, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) лише у тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до груп INEGY (n = 4,193) або плацебо (n = 4,191). Вторинні аналізи включали той самий композит, проаналізований для всієї рандомізованої когорти (вихідний рівень дослідження або 1 рік), до INEGY (n = 4,650) або плацебо (n = 4,620) як а також компоненти цього композиту.
Аналіз первинної кінцевої точки показав, що INEGY значно знижує ризик серйозних судинних подій (749 пацієнтів з подіями у групі плацебо проти 639 у групі INEGY) з відносним зниженням ризику на 16% (p = 0,001).
Однак конструкція цього дослідження не дозволила окремо внести монокомпонентний езетиміб у ефективність для суттєвого зменшення ризику великих судинних подій у пацієнтів з ХБЗ.
Окремі компоненти МВЕ у всіх рандомізованих пацієнтів наведені в Таблиці 2. ІНЕГІЯ значно знизила ризик інсульту та будь-якої реваскуляризації, без істотних числових відмінностей, що сприяли б ІНЕГІЇ для нефатального інфаркту міокарда та серцевої смерті.
Таблиця 2
Основні судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів із SHARPa
Аналіз з наміром лікувати всіх пацієнтів з SHARP, рандомізованих до INEGY або плацебо на початку або за 1 рік
b MAE; визначається як комплекс нефатального інфаркту міокарда, коронарної смерті, негеморагічного інсульту або будь-якої реваскуляризації
Абсолютне зниження холестерину ЛПНЩ, досягнуте за допомогою INEGY, було нижчим серед пацієнтів з нижчим вихідним рівнем ХС ЛПНЩ (
Аортальний стеноз
Симвастатин та Езетиміб для лікування стенозу аорти (SEAS)-це багатоцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження із середньою тривалістю 4,4 року у 1873 пацієнтів з безсимптомним аортальним стенозом (АС), задокументоване піком швидкості аортального потоку, виміряним за Доплерографія між 2,5 і 4,0 м / с. Були зараховані лише пацієнти, для яких лікування статинами не вважалося необхідним для зменшення ризику атеросклеротичних серцево -судинних захворювань. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для одночасного прийому плацебо або езетимібу по 10 мг та симвастатину по 40 мг на день.
Первинною кінцевою точкою було складання основних серцево-судинних подій (МСЕ), що включали серцево-судинну смерть, хірургічну заміну аортального клапана (АВР), застійну серцеву недостатність (ХСН) внаслідок прогресування АС, нефатальний інфаркт міокарда, аортокоронарний шунтування (АКШ). )), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії та негеморагічного інсульту Ключовими вторинними кінцевими точками були складені підмножини категорій подій первинної кінцевої точки.
Порівняно з плацебо, 10 мг / 40 мг езетимібу / симвастатину не суттєво зменшували ризик розвитку МЕ. Первинний результат стався у 333 пацієнтів (35,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 355 пацієнтів (38,2%) у групі плацебо (співвідношення ризику у групі езетимібу / симвастатину 0,96; довірчий інтервал 95%, 0,83 до 1,12; p = 0,59) Заміна аортального клапана проводилася у 267 пацієнтів (28,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 278 пацієнтів (29,9%) у групі плацебо (коефіцієнт ризику, 1,00; 95%ДІ, 0,84 до 1,18; p = 0,97) Менше пацієнтів мали ішемічні серцево -судинні події у групі езетимібу / симвастатину (n = 148) порівняно з групою плацебо (n = 187) (коефіцієнт ризику, 0,78; 95% ДІ, 0,63-0,97; p = 0,02), головним чином через меншій кількості пацієнтів вони перенесли аортокоронарне шунтування.
Рак частіше зустрічався у групі езетимібу / симвастатину (105 проти 70, р = 0,01). Клінічна значимість цього спостереження невизначена, оскільки у більшому дослідженні SHARP загальна кількість пацієнтів з будь -яким типом інцидентного раку (438 у групі езетимібу / симвастатину проти 439 у групі плацебо) не відрізнялася, і тому результат SEAS дослідження не могло підтвердити SHARP.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Під час одночасного застосування езетимібу та симвастатину не спостерігалося значних фармакокінетичних взаємодій.
Поглинання
ІНЕГІЯ
ІНЕГІЯ біоеквівалентна одночасному застосуванню езетимібу та симвастатину.
Езетиміб
Після перорального введення езетиміб швидко і широко всмоктується у зв’язку з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середні пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) спостерігаються протягом 1-2 годин для езетимібу-глюкуроніду та 4–12 годин для езетимібу. абсолютну біодоступність езетимібу не можна визначити, оскільки сполука практично не розчиняється у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.
Одночасне вживання їжі (страви з високим вмістом жиру або знежирені) не впливало на біодоступність перорально езетимібу у таблетках по 10 мг.
Симвастатин
Було виявлено, що наявність активної β-гідроксикислоти в системному кровообігу після перорального прийому симвастатину становить менше 5% дози, що відповідає великій екстракції печінки при першому проходженні. Основними метаболітами симвастатину, присутніми у плазмі крові людини, є β-гідроксикислота та чотири інші активні метаболіти.
Профілі плазми як загальних, так і активних інгібіторів не змінювалися при введенні симвастатину безпосередньо перед стандартною їжею порівняно з голодуванням.
Розповсюдження
Езетиміб
Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються на 99,7% та 88-92% з білками плазми людини відповідно.
Симвастатин
І симвастатин, і β-гідроксикислота зв’язуються з білками плазми людини (95%).
Фармакокінетика одноразової та багаторазової дози симвастатину не показала накопичення препарату після багаторазових доз. У всіх вищезазначених фармакокінетичних дослідженнях максимальна концентрація інгібіторів спостерігалася через 1,3–2,4 години після введення дози.
Біотрансформація
Езетиміб
Езетиміб метаболізується переважно в тонкому кишечнику та печінці шляхом кон'югації глюкуроніду (реакція ІІ фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігався у всіх оцінених видів. Езетиміб та езетиміб глюкуронід є основними сполуками, отриманими у плазмі крові, що становлять приблизно 10-20% та 80-90% загальної кількості лікарського засобу, що міститься у плазмі відповідно. І езетиміб, і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми з наявністю доказів. період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Симвастатин
Симвастатин - неактивний лактон, який швидко гідролізується в природних умовах у відповідній β-гідроксикислоті, потужному інгібіторі ГМГ-КоА-редуктази.Гідроліз відбувається переважно в печінці; швидкість гідролізу в плазмі людини дуже повільна.
У людини симвастатин добре всмоктується і піддається швидкій екстракції при першому проходженні в печінці. Екстракція в печінці залежить від печінкового кровотоку. Печінка є її основним місцем дії з подальшим виведенням еквівалентних речовин з жовчю. Тому доступність активного препарату в системному кровообігу низька.
Після внутрішньовенного введення метаболіту β-гідроксикислоти його середній період напіввиведення становив 1,9 години.
Ліквідація
Езетиміб
Після перорального введення езетимібу 14С (20 мг) у людини загальний езетиміб становив приблизно 93% загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% та 11% введеної радіоактивності було виявлено відповідно у фекаліях та сечі протягом 10-денного періоду збору зразків.
Симвастатин
Симвастатинова кислота активно транспортується до гепатоцитів через носій OATP1B1.
Після прийому пероральної дози симвастатину у людини 13% радіоактивності виводилося із сечею та 60% - з калом протягом 96 годин. Після внутрішньовенного введення метаболіту β-гідроксикислоти з сечею у вигляді інгібіторів виводилося лише в середньому 0,3% внутрішньовенної дози.
Особливі популяції
Педіатричне населення
Всмоктування та метаболізм езетимібу у дітей та підлітків (від 10 до 18 років) та дорослих однакові. Фармакокінетичні відмінності між підлітками та дорослими на основі загального езетимібу відсутні.Фармакокінетичні дані щодо ситостеролемії у дитячій популяції (див. Розділ 4.2).
Літні громадяни
Концентрація загального езетимібу в плазмі приблизно вдвічі вища у літніх людей (≥ 65 років), ніж у молодих (18-45 років). Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між людьми похилого та молодшого віку, які отримували езетиміб (див. Розділ 4.2 ).
Порушення функції печінки
Після введення одноразової дози 10 мг езетимібу середня площа під кривою (AUC) загального езетимібу збільшилася приблизно у 1,7 рази у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлд-П’ю 5 або 6) у порівнянні зі здоровими добровольцями. У 14-денному багаторазовому дослідженні (10 мг / добу) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлда П’ю від 7 до 9) середня AUC загального езетимібу збільшувалася приблизно 4 рази на день 1 та на 14 день порівняно зі здоровими суб’єктами. У пацієнтів з легкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Через невідомі наслідки підвищеної експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (бал за Чайлд -П’ю> 9) езетиміб не рекомендується цим пацієнтам (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Пошкодження нирок
Езетиміб
Після одноразової дози 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; середній CrCl ≤30 мл / хв) середня AUC загального езетимібу зросла приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими суб'єктами. (N = 9), (див. розділ 4.2).
Додатковий пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та лікувався багаторазовою медикаментозною терапією, включаючи циклоспорин) мав 12-кратну «експозицію» загального езетимібу.
Симвастатин
У дослідженні з пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Секс
Концентрація загального езетимібу у плазмі крові дещо вища (приблизно на 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між чоловіками та жінками, які отримували езетиміб.
Поліморфізм SLCO1B1
Носії алелю c.521T> C гена SLCO1B1 знизили активність OATP1B1. Середня експозиція (AUC) до основного активного метаболіту, симвастатинової кислоти, становить 120% у гетерозиготних носіїв алелю С (КТ) та 221% у гомозигот (CC) порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (TT) .Алель C має частоту 18% серед населення Європи. Існує ризик збільшення впливу симвастатинової кислоти у пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1, що може призвести до збільшення ризику рабдоміолізу (див. Розділ 4.4).
05.3 Дані доклінічної безпеки
ІНЕГІЯ
Під час досліджень одночасного застосування з езетимібом та симвастатином спостерігалися токсичні ефекти, по суті, ті, які зазвичай пов’язані зі статинами. Деякі токсичні ефекти були більш вираженими, ніж ті, що спостерігалися при лікуванні тільки статинами. Це пояснюється фармакокінетичними та / або фармакодинамічними взаємодіями при одночасному застосуванні. У клінічних дослідженнях подібних взаємодій не було. Епізоди міопатії траплялися у щурів лише після впливу доз, що в кілька разів перевищували терапевтичну дозу для людини (приблизно в 20 разів перевищує рівень AUC для симвастатину та 1800 разів вище рівня AUC для активного метаболіту). Не було даних про те, що одночасне застосування езетимібу впливало на міотоксичний потенціал симвастатину.
У собак при одночасному застосуванні з езетимібом та статинами при низькій експозиції (гіперплазія жовчних проток, накопичення пігментів, мононуклеарна клітинна інфільтрація та невеликі гепатоцити). Ці зміни не розвивалися при впливі тривалих доз до 14 місяців. Загальне відновлення результатів печінкових проб спостерігалося після припинення впливу. Ці дані відповідають тим, які описані з інгібіторами ГМГ-КоА, або пояснюються дуже низьким рівнем холестерину, досягнутим у досліджуваних собак.
Одночасний прийом езетимібу та симвастатину не був тератогенним у щурів. У вагітних кролиць -самки спостерігалася обмежена кількість скелетних деформацій (зрощення хвостових хребців, зменшення кількості хвостових хребців).
У серії нарисів в природних умовах І в пробірці Езетиміб, призначений окремо або одночасно з симвастатином, не виявив генотоксичного потенціалу.
Езетиміб
Дослідження хронічної токсичності на тваринах з езетимібом не виявили органи -мішені щодо токсичної дії. У собак, які протягом 4 тижнів отримували езетиміб (≥ 0,03 мг / кг / добу), концентрація холестерину в жовчі збільшилася у 2,5–3,5 рази. Однак у однорічному дослідженні собак, які отримували дози до 300 мг / кг / добу, не спостерігалося збільшення частоти жовчнокам’яної хвороби чи інших гепатобіліарних ефектів. Клінічна цінність цих даних для людини невідома. Неможливо виключити ризик літогенезу, пов'язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу.
Довгострокові тести на канцерогенність езетимібу були негативними.
Езетиміб не впливав на фертильність у будь-якої статі у щурів, не було виявлено тератогенності у щурів або кроликів, а також не змінювався до- або постнатальний розвиток. Езетиміб перетинав плацентарний бар’єр у самок щурів. кг / добу.
Симвастатин
На основі традиційних фармакодинамічних досліджень на тваринах, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенезу для пацієнта немає інших ризиків, крім тих, які очікуються на основі фармакологічного механізму. У максимально переносимих дозах як щурів, так і кроликів симвастатин не спричиняв вад розвитку плода і не впливав на фертильність, репродуктивну функцію або розвиток новонароджених.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Бутилгідроксианізол
Лимонна кислота моногідрат
Кроскармелоза натрію
Гіпромелоза
Моногідрат лактози
Стеарат магнію
Мікрокристалічна целюлоза
Пропілалат
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від світла та вологи.
Пляшки: Тримайте флакон щільно закритим, щоб захистити ліки від світла та вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
INEGY 10 мг / 10 мг, 10 мг / 20 мг та 10 мг / 40 мг
Біла пляшка з поліетилену високої щільності (HDPE) з захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою та силікатним гелем з осушувачем, герметично закрита спеціальною вкладкою, що містить 100 таблеток.
ІНЕГІЯ 10 мг / 10 мг
Блістер з поліаміду ПВХ / алюмінію, приварений до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна вийняти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки з 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, мультиупаковка, що містить 98 (2 коробки по 49), 100 або 300 таблеток.
Однодозовий блістер із поліаміду ПВХ / алюмінію, приварений до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки по 30, 50, 100 або 300 таблеток.
ІНЕГІЯ 10 мг / 20 мг, 10 мг / 40 мг
Непрозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна дістати, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковка з 90 таблеток.
INEGY 10 мг / 20 мг, 10 мг / 40 мг та 10 мг / 80 мг
Непрозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню, упаковки з 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 або 300 таблеток.
Одноразовий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки по 30, 50, 100 або 300 таблеток.
ІНЕГІЯ 10 мг / 40 мг та 10 мг / 80 мг
Непрозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки з 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, мультиупаковка, що містить 98 (2 коробки по 49), 100 або 300 таблеток.
Одноразовий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки по 30, 50, 100 або 300 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Merck Sharp & Dohme Limited
Хартфорд -роуд,
Ходдесдон, Хартфордшир
EN11 9BU Велика Британія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
100 таблеток у флаконі по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679013
7 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679025
10 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679037
14 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679049
28 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679052
30 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679064
50 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679076
56 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679088
84 таблетки у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679607
98 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679090
2 x 49 таблеток у блістерах AIC по 10 мг / 10 мг. n. 036679645
100 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679102
300 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036679114
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036679126
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036679138 100 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036679140
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036679153
100 таблеток у флаконі по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679165
7 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679177
10 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679189
14 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679191
28 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679203
30 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679215
50 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679227
56 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679239
84 таблетки у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679619
98 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679241
100 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679254
300 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679266
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036679278
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036679280
100 таблеток у однодозових блістерах по 10 мг / 20 мг AIC n. 036679292
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036679304
100 таблеток у флаконі по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679316
7 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679328
10 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679330
14 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679342
28 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679355
30 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679367
50 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679379
56 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679381
84 таблетки у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679621
98 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679658
2х49 таблеток у блістерах АІК по 10 мг / 40 мг. n. 036679393
100 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679405
300 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679417
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036679429
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036679431
100 таблеток у однодозових блістерах по 10 мг / 40 мг AIC n. 036679443
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036679456
7 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679468
10 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679470
14 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679482
28 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679494
30 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679506
50 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679518
56 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679520
84 таблетки у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679633
98 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679660
2 x 49 таблеток у блістері з 10 мг / 80 мг AIC. n. 036679532
100 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679544
300 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036679557
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036679569
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036679571
100 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036679583
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036679595
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: серпень 2005 року
Остання дата поновлення: лютий 2010 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Грудень 2015 року
