Протигрибкові або протигрибкові препарати - це препарати, що використовуються для лікування інфекцій, викликаних грибками, включаючи дріжджі та цвіль. Ці інфекції називаються мікозами.
Вступ
Однак це не стосується осіб з ослабленим імунітетом. Насправді, поширення СНІДу та використання потужних імуносупресивних препаратів для запобігання відторгненню при трансплантації та при протираковій хіміотерапії збільшили частоту небезпечних для життя грибкових інфекцій. Тому виникла необхідність у розробці все більш ефективних протигрибкових препаратів та безпечних .
Складність у розробці протигрибкових препаратів полягає у високій селективності, яку вони повинні мати. Насправді, відмінності між клітинами грибів та клітинами ссавців дуже невеликі, оскільки обидва є еукаріотичними клітинами.
Однак, навіть якщо вони мінімальні, між цими двома типами клітин є деякі відмінності:
- Наявність клітинної стінки в клітинах грибів, але не в клітинах ссавців;
- Склад клітинних мембран. Зокрема, клітинні мембрани грибів відрізняються від мембран ссавців завдяки наявності в них стеринів. Стерини є незамінними компонентами клітинної мембрани; ергостерол присутній у клітинах грибів, а холестерин - у клітинах ссавців.
Тому зрозуміло, чому клітинна стінка та ергостерол є двома основними мішенями протигрибкової терапії.
Класи протигрибкових препаратів
Підводячи підсумок, цілі протигрибкової терапії, яка є селективною лише для клітин грибка, - це, по суті, дві: клітинна стінка грибка та ергостерол, що міститься в клітинній мембрані.
Тому більшість протигрибкових препаратів діють, руйнуючи або перешкоджаючи синтезу цих двох компонентів, необхідних для клітин грибка.
Нижче буде коротко проілюстровано класи протигрибкових препаратів, які зараз є на ринку.
Протигрибкові засоби, що змінюють клітинну мембрану
З хімічної точки зору ці протигрибкові препарати є полієнами, тобто це аліфатичні вуглеводні, що містять у своїй хімічній структурі численні подвійні зв’язки вуглець-вуглець.
Ці поліени мають високу спорідненість до стеролвмісних клітинних мембран. Більш конкретно, поліени мають велику спорідненість до мембран, що містять ергостерол (наприклад, до грибкових).
Ці ліки здатні вставлятися всередину клітинної мембрани та збільшувати її проникність, що призводить до того, що клітини втрачають основні складові (такі як іони та невеликі органічні молекули) і, отже, гинуть.
Вони належать до цього класу препаратів ністатин, L "амфотерицин В та натаміцин.
Інгібітори біосинтезу ергостеролу
Ці препарати діють шляхом інгібування одного з ключових ферментів синтезу ергостеролу-14α-деметилази.
При інгібуванні цього ферменту відбувається накопичення попередників ергостеролу; це накопичення викликає зміни у проникності клітинної мембрани та викликає зміни у функціонуванні мембранних білків, таким чином засуджуючи клітину гриба до певної загибелі.
Препарати цього класу численні; серед них ми згадуємо кетоконазол, L "ітраконазол, терконазол, флуконазол, вориконазол та позаконазол.
Інгібітори скваленової епоксидази
Сквален -епоксидаза - фермент, що бере участь у процесі синтезу ергостеролу.
Зокрема, цей фермент перетворює сквален (попередник ергостеролу) в епоксид сквалену (ще один попередник ергостеролу), який - після інших ферментативних реакцій - потім перетворюється на ергостерол.
Інгібування сквален -епоксидази викликає:
- Зниження загального вмісту ергостеролу всередині клітинної мембрани грибка викликає зміни у проникності самої мембрани та збої в роботі мембранних білків, що беруть участь у транспортуванні поживних речовин та регулюванні клітинного рН;
- Накопичення сквалену всередині клітини гриба, яке - коли воно досягає надто великої кількості - стає токсичним для самої клітини.
Все це призводить до загибелі грибкової клітини.
Вони належать до цього класу протигрибкових засобів нафтифіна, тербінафін, тольнафтат і "аморолфін.
Інгібітори біосинтезу клітинної стінки гриба
Ці протигрибкові засоби пригнічують один з ферментів, що беруть участь у синтезі клітинної стінки гриба, β-1,3-глюкансинтетазу. Цей фермент відповідає за синтез β-глюкану, який є фундаментальним елементом клітинної стінки.Зниження кількості β-глюкану всередині стінки призводить до його ослаблення та викликає лізис клітини гриба.
Вони належать до цього класу препаратів каспофунгін, L "анідулафунгін та мікафунгін.
Протигрибкові препарати, що діють за іншими механізмами
Існують також протигрибкові препарати, які не перешкоджають синтезу клітинної стінки або мембранних стеролів, але діють з різними механізмами.
Серед цих препаратів ми знаходимо:
- Флуцитозин: це потужний протигрибковий засіб, який, однак, сам по собі не має цитотоксичної (токсичної для клітини) активності. По суті, флуцитозин - це проліки, які інтерналізуються в клітинах грибів і тут метаболізуються до 5 -фторурацилу (цитотоксичного агента), який - після подальшого метаболізму - перетворюється на 5 -фтордезоксиуридин, метаболіт, здатний перешкоджати синтезу білка. 5-фторурацил також використовується як такий у протираковій хіміотерапії.
- Гризеофульвін: Цей препарат є протигрибковим антибіотиком, отриманим з певного штаму роду Пеніцилій. Гризеофульвін в основному використовується для лікування поверхневих мікозів. Після перорального застосування гризеофульвін здатний вбудовуватись у кератин та запобігати росту грибків, а також виявляється, що цей препарат може перешкоджати синтезу мікотичної ДНК.
- Циклопірокс: цей препарат в основному використовується для лікування "поверхневих грибкових інфекцій. Циклопірокс має дуже особливий механізм дії, тобто він здатний хелатувати (тобто зв'язуватися за допомогою певних типів зв'язків, визначених" координація "або" координація ") полівалентні катіони - такі як, наприклад, Fe3 + - таким чином викликаючи інгібування металозалежних ферментів, що знаходяться всередині клітини гриба.
- Недециленова кислота: Цей протигрибковий препарат в основному використовується при інфекціях, викликаних дерматофітами (грибами, що відповідають за інфекції шкіри, нігтів та волосся). Однак ундециленова кислота не здатна вбивати клітину гриба, але має фунгістатичну дію (тобто пригнічує розмноження грибків) і проявляє свою дію, взаємодіючи неспецифічно з компонентами клітинної мембрани.
