Діючі речовини: Мірабегрон
Бетміга 25 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
Бетміга 50 мг таблетки з пролонгованим вивільненням
Чому використовується Betmiga? Для чого це?
Бетміга містить активний інгредієнт мірабегрон. Це міорелаксант м’язового міхура (так званий агоніст бета-3 адренорецепторів), який знижує активність гіперактивного сечового міхура та лікує його симптоми.
Бетміга використовується для лікування симптомів синдрому гіперактивного сечового міхура у дорослих, таких як:
- раптова потреба спорожнити сечовий міхур (так звана термінова)
- необхідність спорожнення сечового міхура частіше, ніж зазвичай (так зване збільшення частоти сечовипускання)
- неможливість контролювати спорожнення сечового міхура (так зване невідкладне нетримання сечі).
Протипоказання Коли не слід застосовувати Бетмігу
Не приймайте Betmiga:
- якщо у вас алергія на мірабегрон або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
- якщо у вас неконтрольований дуже високий кров'яний тиск.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Betmiga
Перед застосуванням препарату Бетміга поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом:
- якщо у вас виникають проблеми з спорожненням сечового міхура або якщо у вас слабкий струмінь сечі або якщо ви приймаєте інші ліки від гіперактивного сечового міхура, наприклад антимускаринові препарати
- якщо у вас проблеми з нирками або печінкою. Можливо, вашому лікарю доведеться зменшити вашу дозу або скаже вам не використовувати Betmiga, особливо якщо ви приймаєте інші ліки, такі як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір або кларитроміцин. Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте інші ліки.
- якщо у вас дуже високий неконтрольований артеріальний тиск.
- якщо у вас є "порушення ЕКГ" (відстеження серцевої діяльності), відоме як подовження інтервалу QT, або якщо ви приймаєте ліки, які, як відомо, викликають цю аномалію, такі як: препарати, що використовуються для лікування порушень серцевого ритму, такі як хінідин, соталол, прокаїнамід, ібутилід , флекаїнід, дофетилід та аміодарон; препарати, що використовуються для лікування алергічного риніту; антипсихотичні препарати (ліки, що використовуються для лікування психічних захворювань), такі як тіоридазин, мезоридазин, галоперидол та хлорпромазин; протиінфекційні препарати, такі як пентамідин, моксифлоксацин, еритроміцин.
Якщо у вас підвищений артеріальний тиск, мірабегрон може підвищити або погіршити артеріальний тиск. Рекомендується, щоб ваш лікар перевіряв ваш артеріальний тиск під час прийому мірабегрону.
Діти та підлітки
Не давайте цей препарат дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність Betmiga у цій віковій групі ще не продемонстровані.
Взаємодії Які ліки або продукти можуть змінити дію Betmiga
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви використовуєте, нещодавно використовували або могли б використовувати інші ліки.
Betmiga може вплинути на роботу деяких інших ліків, а деякі інші ліки можуть вплинути на роботу Betmiga.
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте тіоридазин (ліки, що використовується для лікування психічних захворювань), пропафенон або флекаїнід (ліки, що використовуються для лікування порушень серцевого ритму), іміпрамін або дезипрамін (ліки, що використовуються для лікування депресії). Ці специфічні ліки можуть вимагати від лікаря зміни коригування дози.
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте дигоксин, ліки, що застосовується для лікування серцевої недостатності або порушень серцевого ритму. Рівень цього препарату в крові визначає лікар. Якщо рівень крові у вас ненормальний, лікар може відрегулювати дозу дигоксину .
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте дабігатрану етексилат (препарат, який використовується для зменшення ризику закупорки кровоносних судин мозку або тіла, викликаного утворенням згустків у дорослих пацієнтів з порушенням серцевого ритму (фібриляція передсердь) та з ризиком інших факторів) . Цей препарат може вимагати коригування дози лікарем.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Якщо ви вагітні, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте завагітніти, не слід використовувати Betmiga.
Якщо ви годуєте грудьми, перед застосуванням цього препарату зверніться за порадою до лікаря або фармацевта. Швидше за все, цей препарат проникає у грудне молоко. Разом зі своїм лікарем вам доведеться вирішити, приймати ліки Betmiga або годувати грудьми. Неможливо зробити обидва.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Немає даних, які б свідчили про те, що цей препарат погіршує здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Бетмігою: дозування
Завжди використовуйте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза - одна таблетка 50 мг, що приймається перорально один раз на день. Якщо у вас є проблеми з нирками або печінкою, можливо, лікарю доведеться зменшити вашу дозу до однієї таблетки по 25 мг, що приймається перорально один раз на день. Візьміть цей препарат з рідиною і проковтніть таблетку цілою. Не розбивайте і не жуйте таблетку. Бетмігу можна приймати до, під час або після їжі.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Betmiga
Якщо ви прийняли більше Betmiga, ніж слід
Якщо ви прийняли більше таблеток, ніж було призначено, або якщо хтось інший випадково прийняв ваші таблетки, негайно зверніться до лікаря, фармацевта чи лікарні.
Симптоми передозування можуть включати прискорене серцебиття, збільшення пульсу або підвищення артеріального тиску.
Якщо ви забули прийняти Бетмігу
Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її, як тільки ви пам’ятаєте, якщо до наступної дози не залишилося 6 годин або менше. Потім продовжуйте прийом ліків у звичайний час.
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Якщо ви забули прийняти більші дози, зверніться до лікаря та виконуйте його поради.
Якщо Ви припините прийом Betmiga
Не припиняйте прийом Betmiga передчасно, якщо ви не бачите негайного ефекту. Можливо, ваш сечовий міхур потребує деякого часу для адаптації. Продовжуйте приймати таблетки.
Не припиняйте лікування, коли стан сечового міхура покращиться. Припинення лікування може призвести до повернення симптомів синдрому гіперактивного сечового міхура. Не припиняйте прийом Betmiga без попереднього звернення до лікаря, оскільки симптоми синдрому гіперактивного сечового міхура можуть повернутися.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Betmiga
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Найбільш серйозні побічні ефекти можуть включати нерегулярне серцебиття (фібриляцію передсердь). Це рідкісний побічний ефект (може виникнути до 1 на 100 осіб), але якщо цей побічний ефект виникає, припиніть прийом ліків і негайно зверніться до лікаря.
Інші побічні ефекти включають:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- Прискорений пульс (тахікардія)
- Інфекція каналів, що переносять сечу (інфекції сечовивідних шляхів) - Нудота
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- Інфекція сечового міхура (цистит)
- Усвідомлення серцебиття (серцебиття)
- Вагінальна інфекція
- Порушення травлення (диспепсія)
- Шлункова інфекція (гастрит)
- Набряк суглобів
- Сверблячка вульви або піхви (вульвовагінальний свербіж)
- Підвищення артеріального тиску
- Підвищення печінкових ферментів (GGT, AST та ALT)
- Сверблячка, висип або висип (кропив’янка, висип, макулярна висипка, папульозна висип, свербіж)
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)
- Набряк повік (набряк повік)
- Набряк губ (набряк губ)
- Набряк глибших шарів шкіри, викликаний збільшенням рідини, що може вплинути на будь -яку частину тіла, включаючи обличчя, язик або горло, і може спричинити утруднення дихання.
- Дрібна пурпурова шкірна висипка (пурпура)
- Запалення дрібних кровоносних судин, що вражають переважно шкіру (лейкоцитокластичний васкуліт)
- Неможливість повністю спорожнити сечовий міхур (затримка сечі)
Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними)
- Безсоння
Бетміга може ускладнити спорожнення сечового міхура, якщо у вас є обструкція сечового міхура або якщо ви приймаєте інші ліки для лікування гіперактивного сечового міхура. Негайно зателефонуйте своєму лікарю, якщо ви не можете спорожнити сечовий міхур.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці, блістері або флаконі після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Після першого відкриття флакона таблетки слід використати протягом 6 місяців.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад та лікарська форма
Що містить Betmiga
- Діюча речовина - мірабегрон. Кожна таблетка містить мірабегрону 25 мг або 50 мг.
- Інші інгредієнти: Ядро таблетки: макрогол, гідроксипропілцелюлоза, бутилгідрокситолуол, стеарат магнію. Покриття: гіпромелоза, макрогол, жовтий оксид заліза (E172), червоний оксид заліза (E172) (лише таблетки по 25 мг).
Опис зовнішнього вигляду Betmiga та вмісту пачки
Бетміга 25 мг таблетки, вкриті оболонкою, з пролонгованим вивільненням-це таблетки коричневої та овальної форми, з гравіюванням логотипу компанії та "325" на тій же стороні. Бетміга 50 мг таблетки, вкриті оболонкою, з пролонгованим вивільненням-це таблетки жовтої та овальної форми, з вигравіруваним логотипом компанії та "355" на тій же стороні.
Betmiga випускається у алюмінієво-алюмінієвих блістерах, що містять 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 або 200 таблеток, та у флаконах з поліетилену високої щільності (ПНД) з осушувачем із силікагелю та захищеною від дітей кришкою, що містить 90 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати. Можливо, пляшки недоступні у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
БАТМІГА 25 МГ РОЗШИРЕНИХ ВИПУСКОВИХ ТАБЛЕТ
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Див. Розділ 4.8 для отримання інформації про те, як повідомляти про побічні реакції.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 25 мг мірабегрону.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет з пролонгованим вивільненням.
Коричневий, овальний планшет, з гравіюванням логотипу компанії та "325" на тій же стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Симптоматичне лікування терміновості, збільшення частоти сечовипускань та / або невідкладного нетримання, що може виникнути у дорослих пацієнтів із синдромом гіперактивного сечового міхура (ОАБ).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дорослі (включаючи літніх пацієнтів)
Рекомендована доза становить 50 мг 1 раз на день, з їжею або без їжі.
Особливі популяції
Порушення функції нирок та печінки
Бетміга не вивчався у пацієнтів із термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ 2 або пацієнтам, які потребують гемодіалізу) або тяжкою печінковою недостатністю (клас С за класифікацією Чайлда-П’ю), тому її не рекомендується застосовувати у цих популяціях пацієнтів (див. Параграфи 4.4 та 5.2).
У наведеній нижче таблиці наводяться рекомендації щодо добових доз для пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю за наявності чи відсутності потужних інгібіторів CYP3A (див. Розділи 4.4, 4.5 та 5.2).
1. Легкий: швидкість клубочкової фільтрації (ШКФ) від 60 до 89 мл / хв / 1,73 м2; помірний: ШКФ від 30 до 59 мл / хв / 1,73 м2; тяжкий: ШКФ від 15 до 29 мл / хв / 1,73 м2.
2. Легкий: клас А за Чайлд-П’ю; Помірний: клас В за Чайлдом-П’ю.
3. Щодо потужних інгібіторів CYP3A, див. Розділ 4.5.
Секс
Не потрібно коригувати дозування залежно від статі.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність мірабегрону у дітей віком до 18 років ще не встановлені.
Немає даних.
Спосіб введення
Таблетку слід приймати один раз на день, запиваючи рідиною, ковтаючи цілою, і її не можна розжовувати, ділити або ламати.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Порушення функції нирок
Бетміга не вивчався у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ 2 або у пацієнтів, які потребують гемодіалізу), тому не рекомендується застосовувати цю групу пацієнтів. Дані про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від 15 до 29 мл / хв / 1,73 м2) обмежені; на основі фармакокінетичних досліджень (див. розділ 5.2) у цій популяції рекомендується зменшити дозу до 25 мг. Застосування Betmiga не рекомендується пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від 15 до 29 мл / хв / 1,73 м2), які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A (див. Розділ 4.5).
Порушення функції печінки
Бетміга не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю), тому його не рекомендується застосовувати у цій популяції пацієнтів. ), які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A (див. розділ 4.5).
Гіпертонія
Бетміга не оцінювався у пацієнтів з тяжкою неконтрольованою гіпертензією (систолічний артеріальний тиск ≥ 180 мм рт. Ст. Та / або діастолічний артеріальний тиск ≥ 110 мм рт. Ст.); тому застосування цим пацієнтам не рекомендується.Пацієнтів з артеріальною гіпертензією 2 стадії (систолічний артеріальний тиск ≥ 160 мм рт. ст. та / або діастолічний артеріальний тиск ≥ 100 мм рт. ст.) дані обмежені.
Пацієнти з вродженим або набутим подовженням інтервалу QT
У клінічних випробуваннях введення Betmiga у терапевтичних дозах не спричиняло клінічно значущого подовження інтервалу QT (див. Розділ 5.1). Пацієнтів, які приймають ліки, які, як відомо, подовжують інтервал QT, тому вплив мірабегрону у цих пацієнтів невідомий. слід застосовувати при введенні мірабегрону таким пацієнтам.
Пацієнти з обструкцією уретри шийки матки приймають антимускаринові препарати для ОАБ
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про випадки затримки сечі у пацієнтів, які приймали мірабегрон, у пацієнтів з обструкцією виходу сечового міхура (БОО) та у пацієнтів, які приймали антимускаринові препарати для лікування ОАБ. лікували Бетмігою; з іншого боку, однак з обережністю слід призначати Бетмігу пацієнтам із клінічно значущими БО.Бетмігу також слід з обережністю призначати пацієнтам, які приймають антимускаринові препарати для лікування ОАБ.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дані в пробірці
Мірабегрон транспортується та метаболізується кількома шляхами. Мірабегрон є субстратом для цитохрому P450 CYP3A4, CYP2D6, бутирилхолінестерази, уридиндифосфат глюкуронозилтрансферази (UGT), транспортера позаклітинної мембрани Р-глікопротеїну (P-gp) та внутрішньоклітинного органічного катіонного транспортера OCT (OCT) OCT . Дослідження з мірабегроном у мікросомах печінки людини та рекомбінантних людських CYP показали, що мірабегрон є помірним та залежним від часу інгібітором CYP2D6 та слабким інгібітором CYP3A. У високих концентраціях мірабегрон пригнічує транспорт ліків, опосередкований P-gp.
Дані в природних умовах
Поліморфізм CYP2D6
Генетичний поліморфізм CYP2D6 має мінімальний вплив на середню експозицію мірабегрону в плазмі (див. Розділ 5.2). Взаємодія мірабегрону з відомим інгібітором CYP2D6 не очікується і не вивчається. При застосуванні з інгібіторами CYP2D6 або у пацієнтів, які погано метаболізують CYP2D6, коригування дози мірабегрону не потрібно.
Взаємодія між препаратами
Вплив одночасно введених препаратів на фармакокінетику мірабегрону та вплив мірабегрону на фармакокінетику одночасно введених препаратів оцінювали у дослідженнях одноразових та повторних доз. Більшість взаємодій з лікарськими засобами вивчалося при введенні мірабегрону у дозі 100 мг у вигляді таблеток з системою контрольованої пероральної абсорбції (OCAS).
Дослідження взаємодії мірабегрону з метопрололом та метформіном застосовували мірабегрон з негайним вивільненням (ІК) 160 мг.
Клінічно значущих взаємодій між мірабегроном та лікарськими засобами, які інгібують, індукують або є субстратами для одного з ізоферментів або транспортерів CYP, не очікується, за винятком інгібуючого впливу мірабегрону на метаболізм субстратів CYP2D6.
Дія інгібіторів ферментів
Експозиція мірабегрону (AUC) була збільшена в 1,8 рази за наявності потужних інгібіторів кетоконазолу CYP3A / P-gp у здорових добровольців. D "З іншого боку, у пацієнтів з нирковою недостатністю легкого та середнього ступеня тяжкості (ШКФ від 30 до 89 мл / хв / 1,73 м2) або помірною печінковою недостатністю (клас А за дитиною), які одночасно отримують потужні інгібітори CYP3A, такі як ітраконазол, кетоконазол, ритонавір та кларитроміцину, рекомендована добова доза становить 25 мг один раз на день з їжею або без неї (див. розділ 4.2). Бетміга не рекомендована пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (ШКФ від 15 до 29 мл / хв / 1,73 м2) або пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (клас В за дитячою груддю), які одночасно приймають інгібітори CYP3A (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Вплив індукторів ферментів
Речовини, які є індукторами CYP3A або P-gp, знижують концентрацію мірабегрону в плазмі. Під час введення мірабегрону з рифампіцином або іншими індукторами CYP3A або P-gp у терапевтичних дозах не потрібно коригувати дозу.
Вплив мірабегрону на субстрати CYP2D6
У здорових добровольців інгібуюча ефективність мірабегрону проти CYP2D6 є помірною, а активність CYP2D6 відновлюється протягом 15 днів після припинення застосування мірабегрону. разова доза метопрололу. Повторне введення добової дози мірабегрону призводить до збільшення Cmax на 79% та AUC на 241% при одноразовій дозі дезипраміну.
Слід бути обережним, якщо мірабегрон одночасно призначається з лікарськими засобами з вузьким терапевтичним показником і значно метаболізується CYP2D6, такими як тіоридазин, антиаритмічні засоби типу С (наприклад, флекаїнід, пропафенон) та трициклічні антидепресанти (наприклад, іміпрамін, дезипрамін). Слід також бути обережним, якщо мірабегрон застосовується одночасно з субстратами CYP2D6, дозу яких слід титрувати індивідуально.
Вплив мірабегрону на транспортери
Мірабегрон є слабким інгібітором P-gp. У здорових добровольців мірабегрон збільшує Cmax та AUC на 29% та 27% дигоксину субстрату P-gp.
Концентрацію дигоксину в сироватці крові слід контролювати та використовувати для титрування дози дигоксину для досягнення бажаного клінічного ефекту. Необхідно враховувати інгібуючий потенціал мірабгрону проти P-gp, коли Betmiga поєднується з субстартою, чутливою до P-gp. P-gp, наприклад дабігатран .
Інші взаємодії
При одночасному застосуванні мірабегрону з терапевтичними дозами соліфенацину, тамсулозину, варфарину, метформіну або комбінованих оральних контрацептивів, що містять етинілестрадіол та левоноргестрел, клінічно значущих взаємодій не спостерігалося. Коригувати дозу не рекомендується.
Підвищений вплив мірабегрону, спричинений взаємодією між лікарськими засобами, може бути пов’язаний із збільшенням частоти пульсу.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Дані про застосування Betmiga у вагітних жінок обмежені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Betmiga не рекомендується під час вагітності та жінкам репродуктивного віку, які не застосовують засоби контрацепції.
Час годування
Мірабегрон виділяється з молоком гризунів, тому, як очікується, він буде присутній у жіночому молоці (див. Розділ 5.3). Досліджень щодо вивчення впливу мірабегрону на вироблення грудного молока у людей, його присутності в грудному молоці або його впливу на немовлят на грудному вигодовуванні не проводилося.
Родючість
Ніякого впливу на фертильність, пов’язаного з лікуванням мірабегроном, у тварин не спостерігалося (див. Розділ 5.3). Вплив мірабегрону на фертильність людини не встановлено.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Betmiga не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку Betmiga оцінювали у 8 433 пацієнтів з ОАБ, з яких 5648 отримували принаймні одну дозу мірабегрону протягом 2/3 фаз клінічної програми, а 622 пацієнти отримували Betmiga протягом щонайменше 1 року (365 днів). У трьох подвійних сліпих плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях Фази 3 88% пацієнтів завершили лікування препаратом Бетміга, а 4% припинили його через побічні явища. Більшість реакцій були легкого та помірного характеру.
Найбільш поширеними побічними реакціями, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували Betmiga 50 мг протягом трьох фаз 3, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, 12-тижневих досліджень, були тахікардія та інфекції сечовивідних шляхів. Частота тахікардії становила 1,2% у пацієнтів, які отримували Betmiga 50 мг. Тахікардія спричинила припинення лікування у 0,1% пацієнтів, які отримували Betmiga 50 мг. Частота інфекцій сечовивідних шляхів становила 2,9% у пацієнтів, які отримували Betmiga 50 мг. Інфекції сечовивідних шляхів не спричинили припинення лікування у жодного з пацієнтів, які отримували Betmiga 50 мг. Серйозні побічні реакції включали фібриляцію передсердь (0,2%).
Побічні реакції, що спостерігалися під час 1-річного (тривалого) дослідження активної речовини (антагоніста мускарину), були за типом та тяжкістю подібні до тих, що спостерігалися у трьох 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях 3-ї фази.
Таблиця побічних реакцій
У наведеній нижче таблиці наведені побічні реакції, які спостерігалися у трьох 12-тижневих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях фази 3.
Частота побічних реакцій визначається таким чином: дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
У межах однієї групи частот побічні реакції перераховані за спаданням ступеня тяжкості.
* спостерігається в постмаркетинговому досвіді
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування
Мірабегрон вводили здоровим добровольцям у разових дозах до 400 мг. При цій дозі реєструвалися побічні явища, що включали серцебиття (1 з 6 суб’єктів) та збільшення пульсу понад 100 ударів на хвилину (уд / хв) (3 з 6 суб’єктів). Багаторазові дози мірабегрону до 300 мг на день протягом 10 днів показали збільшення пульсу та систолічного артеріального тиску при введенні здоровим добровольцям.
Лікування передозування має бути симптоматичним та підтримуючим. У разі передозування рекомендується моніторинг пульсу, артеріального тиску та ЕКГ.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: урологічні препарати, спазмолітики сечі. Код ATC: G04BD12.
Механізм дії
Мірабегрон є потужним і селективним агоністом адренорецепторів бета 3. Мірабегрон призвів до розслаблення гладкої мускулатури сечового міхура в ізольованих тканинах щурів та людини, збільшення концентрації циклічного аденозинмонофосфату (цАМФ) у тканині сечового міхура щурів та виявив розслаблюючу дію на сечовий міхур. у моделях сечового міхура щурів.
Мірабегрон збільшив середній об’єм сечовипускання за сечовипускання та зменшив частоту скорочень, які не призводять до сечовипускання, не впливаючи на тиск сечовипускання або залишкову сечу в моделях сечового міхура у щурів. функція накопичення сечі шляхом стимуляції бета -3 адренорецепторів у сечовому міхурі.
Під час фази накопичення, тобто при накопиченні сечі в сечовому міхурі, переважна стимуляція симпатичних нервів. Норадреналін вивільняється з нервових закінчень, визначаючи переважно активацію бета-адренергічних рецепторів м’язів сечового міхура гладкі м’язи сечового міхура. Під час спорожнення сечовий міхур в основному контролюється парасимпатичною нервовою системою. Ацетилхолін, що вивільняється з нервових закінчень таза, стимулює холінергічні рецептори M & SUP2; і M & SUP3;, викликаючи скорочення сечового міхура. він також пригнічує збільшення цАМФ, спричинене адренорецепторами бета 3. Тому стимуляція бета -3 адренергічних рецепторів не повинна перешкоджати процесу спорожнення, що підтверджено у щурів з частковою обструкцією уретри, де мірабегрон зменшив частоту скорочень. не впливаючи на об’єм сечовипускання при сечовипусканні, тиск на сечовипускання або залишковий об’єм сечі.
Фармакодинамічні ефекти
Уродинаміка
Бетміга у дозах 50 мг і 100 мг, що вводяться один раз на день протягом 12 тижнів, у чоловіків із симптомами нижніх сечовивідних шляхів (LUTS) та обструкцією шийки уретри (BOO) не виявляє впливу на цистометричні параметри та є безпечною та добре переноситься. Вплив мірабегрону на максимальну швидкість потоку та тиск детрузора при максимальній швидкості потоку оцінювали в уродинамічному дослідженні у 200 пацієнтів чоловічої статі з LUTS та BOO. Введення мірабегрону в дозах 50 мг і 100 мг один раз на день протягом 12 тижнів не впливало негативно на максимальну швидкість потоку або тиск детрузора при максимальній швидкості потоку. У цьому дослідженні у пацієнтів чоловічої статі з LUTS / BOO скоригована середня зміна (SE) від вихідного рівня до кінця лікування в залишковому об’ємі після сечовипускання (мл) становила 0,55, 17,89, 30,77 для груп плацебо., Мірабегрон 50 мг та мірабегрон 100 мг.
Вплив на інтервал QT
Бетміга в дозах 50 мг і 100 мг не впливала на індивідуально скоригований інтервал QT для частоти серцевих скорочень (інтервал QTcI), оцінений як для статі, так і для всієї групи.
Ретельне дослідження QT (TQT) (n = 164 здорових добровольців -чоловіків та n = 153 здорових добровольців -жінок із середнім віком 33 роки) оцінило вплив повторних пероральних доз мірабегрону у зазначеній дозі. (50 мг один раз на день) та дві супратерапевтичні дози (100 мг та 200 мг один раз на день) протягом інтервалу QTcI. Супратерапевтичні дози приблизно у 2,6 та 6,5 разів перевищують терапевтичну експозицію відповідно. Одноразова доза моксифлоксацину 400 мг була використана як позитивний контроль. Кожен рівень дози мірабегрону та моксифлоксацину оцінювався в окремих групах лікування, обидва з плацебо-контролем (паралельний кросинговер). Для суб’єктів чоловічої та жіночої статі, які отримували мірабегрон у дозах 50 мг та 100 мг, верхня межа 95% -ного довірчого інтервалу, односторонній тест, не перевищувала 10 мсек в будь-який час для відповідної максимальної середньої різниці. Порівняно з плацебо в інтервалі QTcI. У суб’єктів жіночої статі, які отримували мірабегрон у дозі 50 мг, середня відмінність від плацебо в інтервалі QTcI через 5 годин після введення дози становила 3,67 мсек (верхня межа одностороннього тесту 95% довірчого інтервалу, 5,72 мсек). У пацієнтів чоловічої статі різниця становила 2,89 мсек (верхня межа 95% довірчого інтервалу, односторонній тест, 4,90 мсек). У дозі 200 мг мірабегрону інтервал QTcI не перевищував 10 мсек у будь-який час у суб’єктів чоловічої статі , тоді як у суб'єктів жіночої статі верхня межа одностороннього 95% довірчого інтервалу перевищувала 10 мсек між 0,5 і 6 годинами, з максимальною різницею порівняно з плацебо через 5 годин, де середній ефект становив 10,42 мсек (верхня межа 95% достовірності інтервал, односторонній тест, 13,44 мсек.) Результати для QTcF та QTcIf відповідали інтервалу QTcI.
У цьому дослідженні TQT мірабегрон призвів до дозозалежного збільшення частоти серцевих скорочень на ЕКГ у досліджуваному діапазоні доз від 50 мг до 200 мг. bpm з мірабегроном 200 мг у здорових осіб.
Вплив на пульс і артеріальний тиск у пацієнтів з ОАБ
У трьох подвійних сліпих, плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях Фази 3 у пацієнтів з ОАБ (середній вік: 59 років), які отримували Betmiga 50 мг один раз на день, спостерігалося збільшення середньої різниці порівняно з плацебо. 1 уд / хв для пульсу і приблизно 1 мм рт. Ст. Або менше для систолічного артеріального тиску / діастолічного артеріального тиску (SBP / DBP). Зміни пульсу та артеріального тиску є оборотними після припинення лікування.
Вплив на внутрішньоочний тиск (ВОТ)
Мірабегрон у дозі 100 мг, що вводився один раз на день, не показав збільшення ВГД у здорових осіб після 56 днів лікування. У дослідженні фази 1, що оцінювало вплив Betmiga на ВГД за допомогою аплікаційної тонометрії Гольдмана у 310 здорових добровольців, доза мірабегрону у 100 мг не поступалася плацебо для первинної кінцевої точки лікування різниці середніх змін від базового рівня до 56 дня в середньому / предметний ВГД; верхня межа 95% -ного довірчого інтервалу, двосторонній тест різниці в лікуванні між мірабегроном 100 мг та плацебо становив 0,3 мм рт. ст.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність Betmiga оцінювали у трьох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих, 12-тижневих дослідженнях Фази 3 для лікування синдрому гіперактивного сечового міхура, асоційованого з симптомами терміновості та частотою з нетриманням або без нього. У тому числі жінки (72%) та чоловіки (28%) пацієнти із середнім віком 59 років (віковий діапазон: 18-95 років). Досліджувана популяція складала приблизно 48% пацієнтів, які раніше не проходили антимускаринову терапію, та приблизно 52% пацієнтів, які раніше отримували антимускаринові препарати. В одному дослідженні 495 пацієнтів отримували лікарський засіб активного контролю (лікарський засіб з продовженим вивільненням толтеродину).
До первинних кінцевих показників ефективності належало: зміна середньої кількості епізодів нетримання за 24 години в кінці лікування від вихідного рівня; зміна від базового рівня до кінця лікування середньою кількістю сечовипускань за 24 години на основі заповненого щоденника сечовипускання протягом 3 днів. .
Таблиця 1: Кінцеві точки первинної та вторинної ефективності, обрані в кінці лікування для уніфікованих досліджень
Уніфіковані дослідження складалися з досліджень 046 (ЄС / Австралія), 047 (Північна Америка [NA]) та 074 (ЄС / NA).
† Середнє значення найменших квадратів, скориговане для базового рівня, статі та дослідження.
* Значно вище статистично, ніж плацебо, на рівні 0,05 без корекції множинності.
# Статистично значно вище, ніж плацебо, на рівні 0,05, виправленому множинністю.
FAS: Повний набір аналізів, усі рандомізовані пацієнти, які отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату в подвійному сліпому та з вимірюванням сечовипускання у щоденнику базового рівня та принаймні 1 щоденнику відвідування після базового рівня з вимірюванням сечі.
FAS-I: Підгрупа FAS з щонайменше 1 епізодом нетримання у щоденнику на початку.
CI: Інтервал довіри
Таблиця 2: Кінцеві точки первинної та вторинної ефективності, обрані в кінці лікування для досліджень 046, 047 та 074
† Середнє значення найменших квадратів з урахуванням базового рівня, статі та географічного регіону.
* Значно вище статистично, ніж плацебо, на рівні 0,05 без корекції множинності.
# Статистично значно вище, ніж плацебо, на рівні 0,05, виправленому множинністю.
‡ Зі статистичної точки зору, незначна перевага над плацебо на рівні 0,05, виправленому множинністю.
FAS: Повний набір аналізів, усі рандомізовані пацієнти, які отримували щонайменше 1 дозу досліджуваного препарату у щоденнику подвійного сліпого і сечовипускання на початку та принаймні 1 щоденник відвідування після початку дослідження з обчисленням сечі.
FAS-I: Підгрупа FAS з щонайменше 1 епізодом нетримання у щоденнику на початку.
Бетміга в дозі 50 мг, що вводиться один раз на день, була ефективною при першому виявленні на 4-му тижні, а ефективність зберігалася протягом усього 12-тижневого періоду лікування. Довготривале рандомізоване дослідження активного контролю показало, що ефективність зберігалася протягом 1-річного періоду лікування.
Суб'єктивне поліпшення параметрів якості життя стосовно здоров'я
У трьох подвійних сліпих, плацебо-контрольованих 12-тижневих дослідженнях Фази 3 лікування симптомів ОАБ із застосуванням мірабегрону, що вводився один раз на день, призвело до статистично значущого покращення порівняно з плацебо у таких параметрах якості життя, пов'язаних зі здоров'ям: задоволеність лікування та роздратування симптомів.
Ефективність у пацієнтів, які раніше або не проходили антимускаринову терапію для лікування ОАБ
Ефективність була продемонстрована у пацієнтів, які проходили або раніше не отримували антимускаринову терапію для лікування ОАБ.Мірабегрон також виявився ефективним у пацієнтів, які раніше припинили лікування антимускариновою терапією для лікування ОАБ через недостатню ефективність (див. Таблицю 3).
Таблиця 3: Кінцеві кінцеві показники ефективності для пацієнтів, які раніше отримували антимускаринову терапію для лікування ОАБ
Уніфіковані дослідження складалися з досліджень 046 (ЄС / Австралія), 047 (Північна Америка [NA]) та 074 (ЄС / NA).
† Середнє значення найменших квадратів з урахуванням базового рівня, статі, дослідження, підгрупи, підгрупи взаємодії з лікуванням для Об’єднаних досліджень та середнє значення найменших квадратів з виправленням для базової лінії, статі та географічного регіону, підгрупи, підгрупи взаємодії з лікуванням для дослідження 046.
FAS: Повний набір аналізів, усі рандомізовані пацієнти, які отримували принаймні 1 дозу досліджуваного препарату у подвійному сліпому щоденнику та щоденнику сечовипускання на початковому рівні та принаймні 1 щоденник відвідувань після початку дослідження з вимірюванням сечі.
FAS-I: Підгрупа FAS з щонайменше 1 епізодом нетримання у щоденнику на початку.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання надсилати результати досліджень з Betmiga в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції у показаннях «Лікування ідіопатичного синдрому гіперактивного сечового міхура» та «Лікування« нейрогенної гіперактивності детрузора »(див. інформація про застосування у дітей).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після перорального прийому у здорових добровольців мірабегрон абсорбується для досягнення максимальної концентрації у плазмі крові (Cmax) між 3 та 4 годинами. Абсолютна біодоступність збільшилася з 29% при дозі 25 мг до 35% при дозі 50 мг. Середні Cmax та AUC збільшувалися більше, ніж доза, пропорційно у діапазоні доз.У загальній популяції чоловіків та жінок дворазове збільшення дози мірабегрону з 50 мг до 100 мг призвело до збільшення Cmax та AUCtau приблизно на 2,9 у 2,6 рази відповідно, тоді як збільшення дози мірабегрону у 4 рази, з 50 мг до 200 мг, призвело до збільшення Cmax та AUCtau приблизно у 8,4 та 6,5 разів. Концентрації при стаціонарний стан досягаються протягом 7 днів після прийому мірабегрону один раз на день. Після дозування один раз на день експозиція мірабегрону у плазмі крові у рівноважному стані приблизно вдвічі перевищує експозицію після введення одноразової дози.
Вплив їжі на всмоктування
Одночасне застосування таблетки по 50 мг та їжі з високим вмістом жиру призвело до зменшення Cmax і AUC мірабегрону на 45% та 17% відповідно. 51%відповідно. У дослідженнях фази 3 мірабегрон вводили з їжею або без їжі, що виявилося безпечним та ефективним. Тому Мірабегрон можна приймати з їжею або без неї у рекомендованій дозі.
Розповсюдження
Мірабегрон широко поширений. Обсяг розподілу при стаціонарний стан (Vss) становить приблизно 1670 л. Мірабегрон зв’язується (приблизно 71%) з білками плазми людини і проявляє помірне споріднення до альбуміну та кислотного глікопротеїну альфа-1. Мірабегрон розподіляється в еритроцитах. Еритроцитах в пробірці 14C-мірабегрону були приблизно в 2 рази вищими, ніж у плазмі крові.
Біотрансформація
Мірабегрон метаболізується кількома шляхами, що включають деалкілування, окислення, (пряме) глюкуронування та гідроліз аміду. Мірабегрон є основним циркулюючим компонентом після введення одноразової дози 14С-мірабегрону. У плазмі крові людини спостерігалися два основні метаболіти; обидва є глюкуронідами фази 2, що становлять відповідно 16% та 11% загальної експозиції. Ці метаболіти не є фармакологічно активними.
На основі досліджень в пробірці, виявляється, що мірабегрон не пригнічує метаболізм лікарських засобів, які одночасно вводяться ферментами цитохрому Р450: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 та CYP2E1, оскільки мірабегрон не пригнічує активність цих ферментів у клінічно невизначених концентраціях. o CYP3A не очікується, що це спричинить клінічно значуще пригнічення ОСТ-опосередкованих транспортерів ліків.
Хоча дослідження в пробірці припускають роль CYP2D6 і CYP3A4 в окислювальному метаболізмі мірабегрону, результати в природних умовах вказують, що ці ізоферменти відіграють обмежену роль у загальній елімінації в пробірці та ex vivo показали участь бутирилхолінестерази, УГТ та, можливо, алкогольдегідрогенази (АДГ) у метаболізмі мірабегрону, на додаток до CYP3A4 та CYP2D6.
Поліморфізм CYP2D6
У здорових суб’єктів, які генетично погано метаболізують субстрати CYP2D6 (використовуються як замінники інгібування CYP2D6), середні Cmax та AUCinf одноразової дози 160 мг препарату мірабегрон ІР були на 14% та 19% вищими, ніж у сильних метаболізаторів, вказує на те, що генетичний поліморфізм CYP2D6 має мінімальний вплив на середню експозицію мірабегрону в плазмі.Взаємодія мірабегрону з відомим інгібітором CYP2D6 не передбачувана і не вивчалася. Коригування дози мірабегрону при застосуванні з інгібіторами CYP2D6 або у пацієнтів з поганим метаболізмом CYP2D6 не потрібне.
Ліквідація
Загальний кліренс тіла (CLtot) плазми становить приблизно 57 л / год. Кінцевий період напіввиведення (t½) становить приблизно 50 год. Нирковий кліренс (CLR) становить приблизно 13 л / год, що відповідає майже 25% CLtot. Ниркова елімінація мірабегрону відбувається переважно шляхом активної канальцевої секреції разом із клубочковою фільтрацією. Екскреція незміненого мірабегрону з сечею залежить від дози і становить приблизно 6,0% після добової дози 25 мг до 12,2% після добової дози 100 мг. Після введення 160 мг 14С-мірабегрону у здорових добровольців приблизно 55% радіоактивні мітки виявили у сечі та 34% у фекаліях. Незмінений Мірабегрон становив приблизно 45% радіоактивності сечі, що свідчить про наявність метаболітів. Більшість фекальних радіоактивностей припадає на незмінний Мірабегрон.
Вік
Cmax та AUC мірабегрону та його метаболітів після багаторазового перорального застосування у літніх добровольців (вік ≥ 65 років) були подібними до показників молодших добровольців (віком 18–45 років).
Секс
Cmax та AUC приблизно на 40-50% вищі у жінок, ніж у чоловіків відповідно. Різниці у Cmax та AUC за статтю пов’язані з відмінностями у масі тіла та біодоступності.
Гонка
На фармакокінетику мірабегрону раса не впливає.
Порушення функції нирок
Після введення одноразової дози 100 мг Betmiga у добровольців з помірною нирковою недостатністю (СКФ від 60 до 89 мл / хв / 1,73 м2, що оцінюється у дослідженні «Модифікація дієти при хворобах нирок» (MDRD)), середні Cmax та AUC мірабегрону є
збільшився відповідно на 6% та 31% порівняно з добровольцями з нормальною функцією нирок. У добровольців з помірною нирковою недостатністю (eGFR-MDRD від 30 до 59 мл / хв / 1,73 м2) Cmax та AUC збільшилися відповідно на 23% та 66%. / 1,73 м2), середні Cmax та AUC були на 92% та 118% вище відповідно. Мірабегрон не вивчався у пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (ШКФ 2 або у пацієнтів, які потребують гемодіалізу).
Порушення функції печінки
Після введення одноразової дози 100 мг Betmiga у добровольців з легкою печінковою недостатністю (клас А за Чайлдом-П’ю) середній Cmax та AUC мірабегрону збільшився відповідно на 9% та 19% у порівнянні з добровольцями з нормальною функцією печінки. з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) середні Cmax та AUC були на 175% та 65% вище відповідно. Мірабегрон не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю).
05.3 Дані доклінічної безпеки
Доклінічні дослідження виявили токсичність органів -мішеней, сумісних з клінічними спостереженнями. У щурів спостерігалося тимчасове збільшення ферментів печінки та зміни гепатоцитів (некроз та зменшення часток глікогену). Збільшення частоти серцевих скорочень спостерігалося у щурів, а також у кроликів, собак та мавп. Дослідження генотоксичності та канцерогенності не виявили генотоксичного чи канцерогенного потенціалу в природних умовах.
При сублетальних дозах (у 19 разів вищих за максимальну рекомендовану для людини дозу МЛРД) не спостерігалося порушення фертильності.Найважливіші результати досліджень ембріонального та ембріонального розвитку кроликів включали вади розвитку серця (розширення аорти, кардіомегалія) при системній експозиції, що в 36 разів вища, ніж при МЛРД. Крім того, вади розвитку легенів (відсутність додаткової частки легені) та збільшення втрат при імплантації спостерігалися у кроликів при системній експозиції в 14 разів вищій, ніж при МЛРД, тоді як у щурів були помітні оборотні ефекти на окостеніння (ребра хвилясті, затримка окостеніння, зменшення кількості закостенілих сегментів у грудині, п'ясті або плесновій кістці) при системному опроміненні в 22 рази вище, ніж при МЛРД. Токсичність ембріона та плоду була виявлена у дозах, пов'язаних з токсичністю для матері. вони опосередковуються активацією бета -1 адренорецептора.
Фармакокінетичні дослідження з радіоактивно міченим мірабегроном показали, що вихідна сполука та / або її метаболіти виводяться у молоко щурів приблизно у 1,7 рази у плазмі крові через 4 години після прийому дози (див. Розділ 4.6).
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшетів
Макрогол
Гідроксипропілцелюлоза
Бутилгідрокситолуол
Стеарат магнію
Покриття
Гіпромелоза
Макрогол
Жовтий оксид заліза (E172)
Червоний оксид заліза (E172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
Термін придатності після першого відкриття флакона: 6 місяців
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Алюмо-алюмінієві блістери у картонній упаковці, що містить 10, 20, 30, 50, 60, 90, 100 або 200 таблеток.
Плянки з ПНД із захищеними від дітей поліпропіленовими (PP) ковпачками та сикагелем, що містять 90 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Astellas Pharma Europe B.V.
Сильвіусвег 62
2333 БЕ Лейден
Нідерланди
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/12/809/001 - 007
042647014
042647026
042647038
042647040
042647053
042647065
042647077
ЄС/1/12/809/015
042647154
ЄС/1/12/809/016
042647166
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 20 грудня 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, листопад 2014 р
.jpg)
