Діючі речовини: езетиміб, симвастатин
GOLTOR 10 мг / 10 мг
GOLTOR 10 мг / 20 мг
GOLTOR 10 мг / 40 мг
GOLTOR 10 мг / 80 мг таблетки
Показання Для чого використовується Голтор? Для чого це?
GOLTOR містить діючі речовини езетеміб та симвастатин. GOLTOR - це ліки, яке використовується для зниження рівня загального холестерину, "поганого" холестерину (холестерину ЛПНЩ) та жирних речовин, званих тригліцеридами у крові. Крім того, GOLTOR підвищує рівень «хорошого» холестерину (холестерину ЛПВЩ).
GOLTOR діє двома способами для зниження рівня холестерину. Діюча речовина езетиміб зменшує всмоктування холестерину в травному тракті. Діюча речовина симвастатин, що належить до класу «статинів», пригнічує вироблення синтезованого організмом холестерину.
Холестерин - одна з кількох жирних речовин, що знаходяться в крові. Загальний холестерин в основному складається з холестерину ЛПНЩ та холестерину ЛПВЩ. Холестерин ЛПНЩ часто називають «поганим» холестерином, оскільки він може накопичуватися в стінках артерій і утворювати бляшки. З часом це накопичення зубного нальоту може призвести до звуження артерій. Це звуження може уповільнити або блокувати приплив крові до життєво важливих органів, таких як серце та мозок. Це блокування кровотоку може викликати інфаркт або інсульт.
Холестерин ЛПВЩ часто називають «хорошим» холестерином, оскільки він допомагає запобігти накопиченню поганого холестерину в артеріях і захищає від серцевих захворювань.
Тригліцериди - це ще одна форма жиру в крові, яка може збільшити ризик серцевих захворювань.
GOLTOR використовується для пацієнтів, які не можуть контролювати рівень холестерину тільки за допомогою дієти. Приймаючи ці ліки, ви все одно повинні дотримуватися дієти, що знижує рівень холестерину.
GOLTOR використовується як доповнення до вашої дієти для зниження холестерину, якщо у вас є:
- підвищений рівень холестерину в крові (первинна гіперхолестеринемія) [сімейна та несімейна гетерозиготна] або підвищений рівень жиру в крові (змішана гіперліпідемія):
- які погано контролюються лише статинами;
- для яких Ви проходили лікування статинами та езетимібом у вигляді окремих таблеток;
- спадкове захворювання (гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія), яке підвищує рівень холестерину в крові. Цілком можливо, що ви також лікуєтесь іншими методами лікування.
GOLTOR не допомагає схуднути.
Протипоказання Коли Голтор не слід застосовувати
Не приймайте GOLTOR, якщо:
- у вас алергія (гіперчутливість) на "езетиміб, симвастатин або будь -який інший інгредієнт цього препарату"
- наразі має проблеми з печінкою
- ви вагітні або годуєте грудьми
- ви приймаєте ліки з однією або кількома з наступних активних речовин:
- ітраконазол, кетоконазол, посаконазол або вориконазол (використовується для лікування грибкових інфекцій)
- еритроміцин, кларитроміцин або телітроміцин (для лікування інфекцій)
- Інгібітори протеази ВІЛ, такі як індинавір, нелфінавір, ритонавір та саквінавір (інгібітори протеази ВІЛ використовуються для лікування ВІЛ -інфекцій)
- боцепревір або телапревір (використовується для лікування інфекцій вірусу гепатиту С)
- нефазодон (використовується для лікування депресії)
- кобіцистат
- гемфіброзил (використовується для зниження холестерину)
- циклоспорин (часто використовується у пацієнтів з трансплантацією органів)
- даназол (гормон, створений людиною, який використовується для лікування ендометріозу-стану, при якому слизові оболонки матки ростуть поза матки).
- Ви приймаєте або протягом останніх 7 днів приймали або отримували ліки під назвою фузидова кислота (використовується для лікування бактеріальної інфекції).
Не приймайте більше 10 мг / 40 мг GOLTOR, якщо ви приймаєте ломітапід (використовується для лікування серйозних і рідкісних генетичних станів холестерину).
Попросіть свого лікаря поради, якщо ви не впевнені, чи ліки, які ви використовуєте, є одним із перерахованих вище.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Голтор
Скажіть своєму лікарю:
- усіх ваших захворювань, включаючи алергію.
- якщо ви вживаєте велику кількість алкоголю або якщо у вас коли -небудь було захворювання печінки. У цьому випадку GOLTOR може не підійти вам.
- якщо вам належить зробити операцію. Можливо, вам доведеться припинити прийом GOLTOR на короткий час.
- якщо ви азіат, то для вас може підійти інша доза.
Ваш лікар повинен зробити аналіз крові, перш ніж приймати GOLTOR, і якщо у вас є симптоми печінкових проблем під час прийому GOLTOR. Цей аналіз проводиться, щоб з’ясувати, чи нормально функціонує печінка.
Ваш лікар може також призначити аналізи крові для перевірки функції печінки після початку терапії ГОЛТОР.
Під час лікування цим лікарським засобом лікар ретельно перевірить, чи немає у вас діабету або немає ризику розвитку діабету. Ви ризикуєте захворіти на цукровий діабет, якщо у вас високий рівень цукру в крові та жиру, якщо ви страждаєте від надмірної ваги і маєте високий кров'яний тиск.
Повідомте лікаря, якщо у вас важке захворювання легенів. Слід уникати введення препарату ГОЛТОР з фібратами (деяких видів препаратів, що знижують рівень холестерину), оскільки застосування препарату ГОЛТОР з фібратами не вивчалося.
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас м’язові болі, м’язова чутливість та м’язова слабкість невизначених причин, оскільки м’язові проблеми рідко можуть бути серйозними та призвести до пошкодження м’язової тканини, що спричиняє пошкодження нирок, а дуже рідко - до смерті. Ризик пошкодження м’язів більший при більш високих дозах GOLTOR, особливо при дозі 10 мг / 80 мг.
Ризик пошкодження м’язів також більший у деяких пацієнтів. Скажіть своєму лікарю, якщо що -небудь з наведеного стосується вас:
- мають проблеми з нирками
- мають проблеми зі щитовидною залозою
- 65 років і старше
- є жіночим
- коли-небудь мали проблеми з м’язами під час лікування препаратами, що знижують рівень холестерину, які називаються «статинами» (такими як симвастатин, аторвастатин та розувастатин) або фібратами (такими як гемфіброзил та безафібрат)
- у вас або вашої найближчої родини є спадкове захворювання м’язів.
Також повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо у вас постійна м’язова слабкість. Для діагностики та лікування цього стану можуть знадобитися додаткові тести та ліки.
Діти та підлітки
Застосування GOLTOR не рекомендується дітям до 10 років.
Взаємодії Які ліки чи продукти можуть змінити дію Голтора
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки з будь -якою з наведених нижче активних речовин. Прийом GOLTOR з будь -яким із наведених нижче ліків може збільшити ризик проблем з м’язами (деякі з них уже згадувалися вище у розділі «Не приймайте GOLTOR, якщо»):
- циклоспорин (часто використовується у пацієнтів, яким проводиться трансплантація органу)
- даназол (штучний гормон, який використовується для лікування ендометріозу, стану, при якому слизова оболонка матки зростає за межами матки)
- ліки з активними речовинами, такими як ітраконазол, кетоконазол, флуконазол, позаконазол або вориконазол (використовуються для лікування грибкових інфекцій)
- фібрати з активними інгредієнтами, такими як гемфіброзил та безафібрат (використовуються для зниження холестерину)
- еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин або фузидова кислота (використовуються для лікування бактеріальних інфекцій). Не приймайте фузидову кислоту під час використання цього препарату. Див. Також параграф 4 цієї листівки.
- Інгібітори протеази ВІЛ, такі як індинавір, нелфінавір, ритонавір та саквінавір (використовуються для лікування СНІДу)
- боцепревір або телапревір (для лікування інфекцій вірусу гепатиту С)
- нефазодон (використовується для лікування депресії)
- ліки з діючою речовиною кобіцистат
- аміодарон (використовується для лікування нерегулярного серцебиття)
- верапаміл, дилтіазем або амлодипін (використовуються для лікування високого кров'яного тиску, болю в грудях, пов'язаного із серцевими захворюваннями або іншими захворюваннями серця)
- ломітапід (використовується для лікування серйозних і рідкісних генетичних станів холестерину
- високі дози (1 г або більше на день) ніацину або нікотинової кислоти (також використовуються для зниження холестерину)
- колхіцин (використовується для лікування подагри).
На додаток до перерахованих вище ліків, повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте або нещодавно приймали будь -які інші ліки, включаючи ті, що відпускаються без рецепта. Зокрема, повідомте свого лікаря, якщо ви приймаєте будь -яке з наступного:
- ліки з активним інгредієнтом для запобігання утворенню тромбів, такі як варфарин, флундіон, фенпрокумон або аценокумарол (антикоагулянти)
- холестирамін (також використовується для зниження холестерину), оскільки він впливає на роботу GOLTOR
- фенофібрат (також використовується для зниження холестерину)
- рифампіцин (використовується для лікування туберкульозу).
Ви також повинні повідомити будь -якого лікаря, який призначає нові ліки, що ви приймаєте ГОЛТОР.
GOLTOR з їжею та напоями
Грейпфрутовий сік містить одну або кілька речовин, які змінюють метаболізм деяких лікарських засобів, включаючи GOLTOR. Слід уникати споживання грейпфрутового соку, оскільки це може збільшити ризик проблем з м’язами.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не використовуйте GOLTOR, якщо ви вагітні, якщо маєте намір завагітніти або підозрюєте вагітність. Якщо ви завагітніли під час прийому GOLTOR, негайно припиніть прийом і зверніться до лікаря. GOLTOR не слід застосовувати під час грудного вигодовування, оскільки невідомо, чи проникає препарат у жіноче молоко.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не очікується, що GOLTOR вплине на вашу здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак слід мати на увазі, що деякі люди відчували запаморочення після прийому GOLTOR.
GOLTOR містить лактозу
Таблетки GOLTOR містять цукор, лактозу. Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Дозування та спосіб застосування Як використовувати Голтор: Дозування
Ваш лікар визначить, яка таблетка підходить саме вам, виходячи з вашого поточного лікування та вашого профілю ризику.
Таблетки не розбиті і не повинні бути розділені.
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
- Перш ніж почати прийом GOLTOR, ви повинні вже дотримуватися дієти для зниження рівня холестерину.
- Під час лікування препаратом ГОЛТОР слід продовжувати дотримуватися цієї дієти для зниження рівня холестерину.
Дорослі: доза становить 1 таблетку GOLTOR перорально один раз на день.
Застосування у підлітків (віком від 10 до 17 років): доза становить 1 таблетку GOLTOR перорально один раз на день (не слід перевищувати максимальну дозу 10 мг / 40 мг один раз на день).
Доза GOLTOR 10 мг / 80 мг рекомендується лише дорослим пацієнтам з дуже високим рівнем холестерину та високим ризиком серцевих захворювань, які не досягли свого ідеального рівня холестерину при найменших дозах.
Приймайте GOLTOR ввечері. Ви можете приймати його з їжею або без неї.
Якщо ваш лікар призначив ГОЛТОР з іншим препаратом, що знижує рівень холестерину, що містить діючу речовину холестирамін або будь-який інший засіб, що поглинає жовчні кислоти, вам слід прийняти ГОЛЬТОР принаймні за 2 години до або через 4 години після прийому агента, що виділяє жовчні кислоти.
Якщо ви забули прийняти ГОЛТОР
- не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку, просто прийміть свою звичайну дозу GOLTOR наступного дня у звичайний час.
Якщо Ви припините прийом GOLTOR
- Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, оскільки рівень холестерину може знову підвищитися. Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Голтора
Якщо ви прийняли більше ГОЛТОРу, ніж слід, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Голтора
Як і всі ліки, GOLTOR може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх (див. Розділ 2 Що потрібно знати, перш ніж приймати GOLTOR).
Повідомлялося про такі поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб):
- м’язові болі
- збільшення показників лабораторних аналізів крові на функцію печінки (трансаміназ) та / або м’язів (КК)
Повідомлялося про такі нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб):
- збільшення показників аналізу крові, пов'язаних з функцією печінки; підвищення рівня сечової кислоти в крові; збільшення часу, необхідного для згортання крові; наявність білка в сечі; зниження маси тіла
- запаморочення головний біль; відчуття поколювання
- біль у животі; розлад травлення; метеоризм; нудота; Він смикався; здуття живота; діарея; сухість у роті; болить живіт
- висип; свербіж; кропив’янка
- болі в суглобах; м'язовий біль; чутливість; слабкість або спазми; біль у шиї; біль в руках або ногах; біль у спині • незвичайна втома або слабкість; відчуття втоми; біль у грудях; набряки, особливо рук і ніг
- порушення сну; труднощі з засипанням
Крім того, у людей, які приймали ГОЛТОР або ліки, що містять активні речовини езетиміб або симвастатин, повідомлялося про такі побічні ефекти:
- низька кількість еритроцитів (анемія); зменшення кількості клітин крові, що може спричинити утворення синців / кровотеч (тромбоцитопенія)
- втрата чутливості або слабкість в руках і ногах; погана пам’ять; втрата пам’яті; спантеличеність
- проблеми з диханням, включаючи постійний кашель та / або задишку або лихоманку
- запор
- запалення підшлункової залози часто з сильним болем у животі
- запалення печінки з такими симптомами: пожовтіння шкіри та очей; свербіж; темна сеча або світлий стілець; відчуття втоми або слабкості; втрата апетиту; печінкова недостатність; камені в жовчному міхурі або запалення жовчного міхура (що може викликати біль у животі, нудоту та блювоту)
- втрата волосся; піднята червона висипка, іноді з ураженнями у формі цілі (мультиформна еритема)
- реакція гіперчутливості, що включає деякі з таких характеристик: гіперчутливість (алергічні реакції, включаючи набряк обличчя, губ, язика та / або горла, які можуть викликати утруднення дихання або ковтання і потребують негайного лікування, біль або запалення суглобів, запалення крові судин, аномальні синці, висип та набряки, кропив’янка, чутливість шкіри до сонця, лихоманка, почервоніння, задишка та нудота, симптоми, подібні до вовчака (які включають висип, проблеми зі шкірою) суглобів та вплив на лейкоцити).
- м’язові болі; чутливість; м’язова слабкість або судоми; травми м’язів; проблеми з сухожиллями, іноді ускладнені розривом сухожилля.
- зниження апетиту
- припливи; гіпертонія
- боліти
- імпотенція
- депресія
- зміни в деяких значеннях аналізу крові, що стосуються функції печінки
Додаткові можливі побічні ефекти, про які повідомляється при застосуванні деяких статинів:
- порушення сну, включаючи кошмари
- сексуальні труднощі
- цукровий діабет. Швидше за все, якщо у вас високий рівень цукру та жиру в крові, надмірна вага та високий кров'яний тиск. Ваш лікар буде стежити за вами під час лікування цим препаратом.
- м’язовий біль, болючість або слабкість, які є постійними, які можуть не пройти після припинення прийому GOLTOR (частота невідома).
Негайно зверніться до лікаря, якщо у вас м’язові болі, м’язова чутливість та м’язова слабкість невизначених причин, оскільки м’язові проблеми рідко можуть бути серйозними та призвести до пошкодження м’язової тканини, що спричиняє пошкодження нирок, а дуже рідко - до смерті.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності: www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці після "EXP".
Не зберігайте таблетки GOLTOR при температурі вище 30 ° C.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці, щоб захистити ліки від світла та вологи.
Пляшки: Тримайте флакони щільно закритими, щоб захистити ліки від світла та вологи.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Інша інформація
Що означає ГОЛЬТОР
Активними речовинами GOLTOR є езетиміб та симвастатин.
Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу та 10 мг, 20 мг, 40 мг або 80 мг симвастатину.
Інші інгредієнти: бутилгідроксианізол, моногідрат лимонної кислоти, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, моногідрат лактози, магнію стеарат, целюлоза мікрокристалічна, пропілгалат.
Опис зовнішнього вигляду GOLTOR та вміст упаковки
GOLTOR доступний у вигляді таблеток у формі капсули від білого до майже білого кольору з кодом "311", "312", "313" або "315" з одного боку. Таблетки не розбиті і не повинні бути розділені.
GOLTOR випускається в упаковках по 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 90, 98, багатокомпонентних, що містять 98 (2 упаковки по 49), 100 або 300 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ТАБЛЕТКИ GOLTOR
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг езетимібу та 10, 20, 40 або 80 мг симвастатину.
Допоміжні речовини:
Кожна таблетка 10 мг / 10 мг містить 58,2 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 20 мг містить 126,5 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 40 мг містить 262,9 мг моногідрату лактози.
Кожна таблетка 10 мг / 80 мг містить 535,8 мг моногідрату лактози.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет.
Білі або майже білі таблетки у формі капсули з кодом "311", "312", "313" або "315" з одного боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Гіперхолестеринемія
GOLTOR показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією (сімейною та несімейною гетерозиготною) або зі змішаною гіперліпідемією, де показано застосування комбінованого продукту:
• пацієнти, які не отримують належного контролю тільки за статинами;
• пацієнти, які вже проходили лікування статинами та езетимібом.
GOLTOR містить езетиміб та симвастатин. Було показано, що симвастатин (20-40 мг) зменшує частоту серцево-судинних подій (див. Розділ 5.1). Сприятливий вплив езетимібу на серцево -судинну захворюваність та смертність поки не продемонстровано.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
GOLTOR показаний як доповнення до дієти у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Пацієнти також можуть проходити додаткові терапевтичні заходи (наприклад, аферез ліпопротеїнів низької щільності [ЛПНЩ]).
04.2 Дозування та спосіб введення
Гіперхолестеринемія
Пацієнт повинен дотримуватися адекватної дієти з низьким вмістом жиру та продовжувати дієту під час лікування препаратом ГОЛТОР.
Препарат слід вводити перорально. Діапазон доз GOLTOR становить від 10 мг / 10 мг / добу до 10 мг / 80 мг / день у вечірній час. Можливо, не всі дози доступні у всіх країнах -членах. Звичайна доза становить 10 мг / 20 мг / добу. O 10 мг / 40 мг / добу, що вводиться ввечері як разова доза. Доза 10 мг / 80 мг рекомендується лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком серцево -судинних ускладнень, які не досягли терапевтичних цілей при менших дозах, і коли очікується, що переваги перевищуватимуть потенційні ризики (див. розділи 4.4 та 5.1).
Рівень холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ), ризик розвитку ішемічної хвороби серця та реакцію пацієнта на поточну терапію, що знижує рівень холестерину, слід враховувати на початку лікування або при зміні дози.
Дозу GOLTOR слід індивідуалізувати, виходячи з визнаної ефективності різних сил GOLTOR (див. Розділ 5.1, таблиця 1) та реакції на триваючу терапію, що знижує рівень холестерину. менше 4 тижнів GOLTOR можна вживати з їжею або без неї. Таблетку не слід розділяти.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Рекомендована початкова доза для пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією становить 10 мг / 40 мг / добу ввечері. Доза 10 мг / 80 мг рекомендується лише тоді, коли очікується, що користь перевищує потенційний ризик (див. Вище; розділи 4.3 та 4.4). GOLTOR можна застосовувати у цих пацієнтів як допоміжний засіб до інших засобів, що знижують рівень ліпідів (наприклад, при аферезі ЛПНЩ), або якщо такого лікування немає.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Введення GOLTOR повинно відбуватися або за ≥ 2 години до, або через ≥ 4 години після введення агента, що поглинає жовчні кислоти.
У пацієнтів, які приймають аміодарон, амлодипін, верапаміл або дилтіазем одночасно з GOLTOR, доза GOLTOR не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг / добу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
У пацієнтів, які одночасно з GOLTOR отримують гіполіпідемічні дози ніацину (≥ 1 г / добу), доза GOLTOR не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг / добу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Застосування у літніх людей
Для літніх пацієнтів коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Застосування у дітей та підлітків
Початок лікування повинен проводитися під наглядом фахівця.
Підлітки ≥ 10 років (період статевого дозрівання: хлопчики у ІІ стадії Таннера та дівчата, які перебували у постменархе протягом щонайменше одного року): Клінічний досвід у дітей та підлітків (від 10 до 17 років) обмежений. доза становить 10 мг / 10 мг один раз на день ввечері. Рекомендований діапазон доз становить 10 мг / 10 мг до максимум 10 мг / 40 мг / добу (див. розділи 4.4 та 5.2).
Діти
Застосування у разі ураження печінки
Коригування дози не потрібне при легкій (за шкалою Чайлда-П’ю від 5 до 6) печінковому порушенні. Лікування препаратом GOLTOR не рекомендується пацієнтам з помірним (бали за шкалою Чайлда-П’ю від 7 до 9) або тяжкими порушеннями функції печінки (за шкалою Чайлда-П’ю> 9 ), (див. розділи 4.4 та 5.2).
Застосування у разі ураження нирок
Пацієнтам з легкою нирковою недостатністю не потрібно змінювати дозу (приблизна швидкість клубочкової фільтрації ≥60 мл / хв / 1,73 м2). Пацієнтам з хронічним захворюванням нирок та приблизною швидкістю клубочкової фільтрації 2 рекомендована доза GOLTOR становить 10/20 мг один раз на день ввечері (див. Розділи 4.4, 5.1 та 5.2). Вищі дози слід вводити з обережністю.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до езетимібу, симвастатину або до будь -якої з допоміжних речовин препарату.
Вагітність та період лактації (див. Розділ 4.6).
Активне захворювання печінки або підвищені, стійкі та невизначені значення сироваткових трансаміназ.
Одночасний прийом потужних інгібіторів CYP3A4 (агентів, які збільшують AUC приблизно в 5 разів і більше) (наприклад, ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір) і неценавір) див. розділи 4.4 та 4.5).
Одночасне застосування гемфіброзилу, циклоспорину або даназолу (див. Розділи 4.4 та 4.5).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Міопатія / рабдоміоліз
У постмаркетинговому досвіді застосування езетимібу повідомлялося про випадки міопатії та рабдоміолізу. Більшість пацієнтів, у яких розвинувся рабдоміоліз, перебували на супутній терапії езетимібом та статином. Однак рабдоміоліз повідомлявся дуже рідко при застосуванні езетимібу та монотерапії. Дуже рідко з додаванням езетиміб до інших препаратів, відомих як асоційовані з підвищеним ризиком рабдоміолізу.
GOLTOR містить симвастатин. Симвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, іноді викликає міопатію, що проявляється у вигляді м’язового болю, чутливості або слабкості, пов’язаних із підвищенням рівня креатинкінази (КК), що перевищує верхню межу норми в 10 разів. Міопатія іноді проявляється як рабдоміоліз з або без гостра ниркова недостатність внаслідок міоглобінурії та дуже рідко-летальні наслідки. Ризик розвитку міопатії збільшується через високий рівень інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, ризик розвитку міопатії / рабдоміолізу залежить від дози симвастатину. після спостереження щонайменше 4 роки частота розвитку міопатії становила приблизно 0,03%, 0,08% та 0,61% при 20, 40 та 80 мг на добу відповідно. У цих дослідженнях за пацієнтами проводився ретельний моніторинг, і деякі лікарські засоби, що взаємодіють, були виключені.
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з анамнезом інфаркту міокарда отримували симвастатин у дозі 80 мг / добу (середнє спостереження 6,7 років), частота розвитку міопатії становила приблизно 1,0% порівняно з 0,02% випадків у пацієнтів лікувались 20 мг / добу. Приблизно половина цих випадків міопатії траплялася протягом першого року лікування. Частота розвитку міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1% (див. розділи 4.8 та 5.1).
Ризик міопатії вищий у пацієнтів, які отримують ГОЛТОР 10/80 мг, ніж при застосуванні інших препаратів на основі статинів з подібною ефективністю у зниженні ЛПНЩ. Тому доза GOLTOR 10/80 мг слід застосовувати лише пацієнтам з тяжкою гіперхолестеринемією та з високим ризиком серцево -судинних ускладнень, які не досягли цілей лікування при менших дозах і коли очікується, що користь перевищить потенційні ризики. Пацієнтам, які отримують ГОЛТОР 10/80 мг, яким потрібен взаємодіючий засіб, слід застосовувати меншу дозу ГОЛТОР або альтернативну схему статинів з меншим потенціалом взаємодії між лікарськими засобами (див. Нижче. Заходи щодо зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією ліків та пункти 4.2, 4.3 та 4.5).
У клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок були рандомізовані для прийому GOLTOR 10/20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середнє спостереження 4,9 року), l »частота розвитку міопатії становив 0,2% для GOLTOR і 0,1% для плацебо (див. розділ 4.8).
У клінічному дослідженні, в якому пацієнти з високим ризиком серцево-судинних захворювань отримували лікування симвастатином у дозі 40 мг / добу (медіана спостереження 3,9 року), частота міопатії становила приблизно 0,05% для пацієнтів. Не-китайці (n = 7,367) порівняно з 0,24% для китайських пацієнтів (n = 5468). Хоча єдиним азіатським населенням, оціненим у цьому клінічному дослідженні, були китайці, слід бути обережним при призначенні пацієнтам Азії препарату ГОЛТОР і обов’язково застосовувати найнижчу дозу.
Зниження функціональності транспортних білків
Знижена функція печінкових транспортних білків OATP може збільшити системну експозицію симвастатинової кислоти та збільшити ризик міопатії та рабдоміолізу.Порушення функції може виникнути як внаслідок пригнічення взаємодіючими препаратами (наприклад, циклоспорином), так і у пацієнтів -носіїв генотипу SLCO1B1 c. 521T> C.
Пацієнти, які мають алель гена SLCO1B1 (c.521T> C), що кодує менш активний білок OATP1B1, мають підвищений системний вплив симвастатинової кислоти та більший ризик розвитку міопатії. Ризик міопатії, пов'язаний з високою дозою (80 мг) симвастатину, загалом становить приблизно 1%, без генетичних тестів. На підставі результатів дослідження SEARCH гомозиготні носії С (також звані СС), які отримували 80 мг, мають Ризик міопатії становить 15% протягом одного року, тоді як ризик у гетерозиготних носіїв гетерозиготного алеля С (КТ) становить 1,5%. Відносний ризик становить 0,3% у пацієнтів, які мають найпоширеніший генотип (ТТ) (див. Розділ 5.2). За наявності генотипування присутності алеля С слід розглядати як частину оцінки користі та ризику перед призначенням симвастатину 80 мг окремим пацієнтам, а високих доз у пацієнтів з генотипом СС слід уникати. Однак, відсутність цей ген у генотипуванні не виключає можливості розвитку міопатії.
Вимірювання рівня креатинкінази
Рівень КК не слід вимірювати після важких фізичних навантажень або за наявності будь -якої альтернативної причини збільшення КК, оскільки це може ускладнити інтерпретацію даних. Якщо рівень КК значно підвищений на вихідному рівні (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), їх слід повторно виміряти протягом 5-7 днів для підтвердження результатів.
Перед лікуванням
Усі пацієнти, які починають лікування GOLTOR або збільшують дозу GOLTOR, повинні бути поінформовані про ризик розвитку міопатії та проінструктовані негайно повідомляти про будь -який незрозумілий м’язовий біль, болючість та слабкість.
Слід бути обережним у пацієнтів із схильними факторами до рабдоміолізу. Для встановлення вихідного еталонного значення перед початком лікування слід виміряти рівень КК у таких випадках:
• люди похилого віку (вік ≥ 65 років)
• жіноча стать
• ураження нирок
• неконтрольований гіпотиреоз
• особисті або сімейні історії спадкових м’язових розладів
• анамнез попередніх епізодів м’язової токсичності зі статинами або фібратами
• зловживання алкоголем.
У вищезгаданих випадках ризик того, що лікування тягне за собою, слід зважити щодо можливої користі, і у разі лікування рекомендується ретельніший моніторинг стану пацієнта. Якщо під час лікування фібратом або статином пацієнт вже мав досвід м’язових розладів, лікування будь-яким препаратом, що містить статини (наприклад, GOLTOR), слід розпочинати лише з обережністю. Якщо вихідний рівень КК значно підвищений (більше ніж у 5 разів перевищує верхню межу норми), лікування не слід розпочинати.
Під час лікування
Якщо під час лікування препаратом ГОЛТОР пацієнт повідомляє про м’язовий біль, слабкість або судоми, слід виміряти рівень КК. У разі значного підвищення рівня КК (більше ніж у 5 разів верхньої межі норми), за відсутності важких фізичних навантажень, терапію слід припинити. Припинення лікування може бути розглянуте у разі виникнення тяжких м’язових симптомів, що викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо значення КК залишаються нижче 5 -кратної верхньої межі норми. Лікування слід припинити, якщо є підозра на міопатію з будь -якої іншої причини.
Якщо симптоми вщухають і рівень КК приходить у норму, може бути розглянуто повторне введення препарату ГОЛТОР або іншого препарату, що містить інший статин, у найнижчій дозі та під ретельним контролем.
У пацієнтів з титруванням до 80 мг симвастатину спостерігався вищий рівень захворюваності на міопатію (див. Розділ 5.1). Рекомендується періодично вимірювати рівні КК, оскільки вони можуть бути корисними для виявлення субклінічних випадків міопатії. Однак немає впевненості, що такий моніторинг запобігає міопатії.
Терапію GOLTOR слід тимчасово перервати за кілька днів до серйозної планової операції та при розвитку будь -якого серйозного медичного або хірургічного стану.
Заходи щодо зменшення ризику міопатії, викликаної взаємодією з лікарськими засобами (див. Також розділ 4.5)
Ризик міопатії та рабдоміолізу значно підвищується при одночасному застосуванні GOLTOR з потужними інгібіторами CYP3A4 (такими як ітраконазол, кетоконазол, посаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори ВІЛ -протеази (наприклад, нелфірцер, болпрепір, телепір), боліпрецеф, болтопіл ), як і з циклоспорином, даназолом та гемфіброзилом. Застосування цих лікарських засобів протипоказане (див. Розділ 4.3).
Через наявність симвастатину в препараті GOLTOR ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу також підвищується при одночасному застосуванні інших фібратів, ніацину у дозах, що знижують рівень ліпідів (≥ 1 г / добу), або при одночасному застосуванні аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазем з деякими дозами GOLTOR (див. розділи 4.2 та 4.5). Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні GOLTOR з фузидовою кислотою (див. Розділ 4.5).
Отже, що стосується інгібіторів CYP3A4, одночасне застосування GOLTOR з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, контрателфітроміцином (див. Розділи 4.3 та 4.5). Якщо неможливо уникнути терапії потужними інгібіторами CYP3A4 (агентами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів і більше), лікування ГОЛТОР слід припинити (а також розглянути можливість застосування іншого статину) під час деякі інші менш потужні інгібітори CYP3A4: флуконазол, верапаміл, дилтіазем (див. розділи 4.2 та 4.5). Слід уникати одночасного прийому соку грейпфрута та GOLTOR.
Симвастатин не слід призначати одночасно з фузидовою кислотою. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи деякі випадки смерті) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію (див. Розділ 4.5). Пацієнтам, у яких застосування системної фузидової кислоти вважається необхідним, лікування статинами слід припинити на час лікування фузидовою кислотою. Пацієнтам слід порекомендувати негайно звернутися до лікаря у разі появи симптомів м’язової слабкості, болю або болючості.
Статинову терапію можна повторно ввести через сім днів після останньої дози фузидової кислоти. У виняткових випадках, коли потрібне тривале системне застосування фузидової кислоти, наприклад для лікування важких інфекцій, слід оцінити лише необхідність одночасного введення GOLTOR та фузидової кислоти. в кожному конкретному випадку під суворим наглядом лікаря.
Слід уникати одночасного застосування GOLTOR у дозах вище 10 мг / 20 мг на добу та ніацину у гіполіпідемічних дозах (≥ 1 г / добу), якщо клінічна користь, ймовірно, не перевищує підвищеного ризику міопатії (див. Розділи 4.2 та 4.5). ).
Рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу були пов’язані з одночасним застосуванням інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази та ліпідмодифікованих доз ніацину (нікотинової кислоти) (≥ 1 г / добу), які обидва можуть спричинити міопатію, якщо застосовуватись окремо.
У клінічному дослідженні (середнє спостереження 3,9 року), яке включало пацієнтів з високим ризиком серцево-судинних захворювань та з добре контрольованим рівнем ХС ЛПНЩ на симвастатині 40 мг / добу з 10 мг езетимібу або без нього, ніякої додаткової користі не було серцево-судинні наслідки з додаванням ліпідмодифікуючих доз ніацину (нікотинової кислоти) (≥1 г / добу). Тому лікарі розглядають можливість комбінованої терапії симвастатином та дози ліпідмодіфікуючого ніацину (нікотинова кислота) (≥ 1 г / добу) або продукти, що містять ніацин, повинні ретельно зважити потенційні переваги та ризики, а також уважно стежити за пацієнтами щодо будь-яких ознак або симптомів м’язового болю, чутливості або слабкості, особливо протягом перших місяців терапії та при збільшенні доз того чи іншого препарату .
Крім того, у цьому дослідженні частота міопатії становила приблизно 0,24% для китайських пацієнтів, які отримували симвастатин 40 мг або езетиміб / симвастатин 10/40 мг, порівняно з 1,24% для китайських пацієнтів, які отримували симвастатин. 40 мг або езетиміб / симвастатин 10 / 40 мг одночасно з нікотиновою кислотою / ларопіпрант 2000 мг / 40 мг з модифікованим вивільненням. Хоча єдине населення Азії, оцінене в цьому клінічному дослідженні, було китайським, оскільки частота міопатії вища у китайських пацієнтів, ніж у некитайських пацієнтів, одночасне введення GOLTOR з дозами ніацину (нікотинова кислота) може змінити ліпідний профіль ( ≥ 1 г / день) не рекомендується азіатським пацієнтам.
Аципімокс структурно пов'язаний з ніацином. Хоча аципімокс не вивчався, ризик м’язових токсичних ефектів може бути подібним до ризику ніацину.
Слід уникати одночасного застосування GOLTOR у дозах вище 10 мг / 20 мг на день та аміодарону, амлодипіну, верапамілу або дилтіазему (див. Розділи 4.2 та 4.5).
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, для яких відомо, що мають помірну інгібуючу дію на CYP3A4 у терапевтичних дозах при одночасному застосуванні з GOLTOR, особливо з більш високими дозами GOLTOR, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії. Якщо GOLTOR одночасно призначається з помірним інгібітором CYP3A4 (агентами, що збільшують AUC приблизно в 2-5 разів), може знадобитися корекція дози. Для деяких помірних інгібіторів CYP3A4, наприклад дилтіазему, рекомендується максимальна доза 10/20 мг GOLTOR (див. Розділ 4.2).
Безпека та ефективність GOLTOR, що вводиться з фібратами, не вивчалися. Існує підвищений ризик розвитку міопатії при одночасному застосуванні симвастатину та фібратів (особливо гемфіброзилу). Тому одночасне застосування GOLTOR та гемфіброзилу протипоказане (див. Розділ 4.3) одночасне застосування з іншими фібратами не рекомендується (див. розділ 4.5).
Печінкові ферменти
У контрольованих дослідженнях комбінованого дозування, в яких пацієнти отримували лікування езетимібом та симвастатином, спостерігалося послідовне підвищення трансаміназ (≥3 -кратна верхня межа норми [ГМН]) (див. Розділ 4.8).
У контрольованому клінічному дослідженні, в якому понад 9000 пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок були рандомізовані для отримання GOLTOR 10/20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620) (середній період спостереження 4,9 року), частота послідовне підвищення рівня трансаміназ (> 3 рази вище ВГН) становило 0,7% для GOLTOR та 0,6% для плацебо (див. розділ 4.8).
Рекомендується проводити аналізи функції печінки перед початком лікування препаратом GOLTOR, а потім за клінічними показаннями. Пацієнти з титруванням до дози 10 мг / 80 мг повинні пройти додатковий тест перед титруванням, через 3 місяці після титрування до дози 10 мг / 80 мг, а потім періодично (наприклад, кожні шість місяців) протягом першого року лікування. Особливу увагу слід приділити пацієнтам, у яких спостерігається підвищення рівня сироваткових трансаміназ, і у цих пацієнтів слід негайно повторювати аналізи крові, а потім проводити їх частіше. Якщо рівні трансаміназ свідчать про прогресування, особливо якщо вони підвищуються в 3 рази вище ГМН і є постійними, лікування препаратом слід припинити. Зверніть увагу, що АЛТ може виникати з м’язів, тому збільшення АЛТ та КК може свідчити про міопатію (див. Вище) Міопатія / рабдоміоліз).
Повідомлялося про рідкісні постмаркетингові повідомлення про смертельну та несмертельну печінкову недостатність у пацієнтів, які приймали статини, включаючи симвастатин. Якщо під час лікування препаратом ГОЛТОР виникне серйозне ураження печінки з клінічними симптомами та / або гіпербілірубінемією або жовтяницею, негайно припиніть терапію. Якщо альтернативної етіології не виявлено, не слід знову розпочинати терапію препаратом ГОЛТОР.
ГОЛТОР слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які вживають значну кількість алкоголю.
Печінкова недостатність
Через невідомі наслідки збільшення експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю застосування GOLTOR не рекомендується (див. Розділ 5.2).
Цукровий діабет
Деякі дані свідчать про те, що статини, як класний ефект, підвищують рівень глюкози в крові, а у деяких пацієнтів, які мають високий ризик розвитку діабету, можуть викликати такий рівень гіперглікемії, що доречна антидіабетична терапія.
Однак цей ризик переважує зменшення судинного ризику при застосуванні статинів, і тому не повинно бути причиною для припинення лікування статинами.
Пацієнти групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищений рівень тригліцеридів, гіпертонія) повинні проходити моніторинг як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.
Педіатричні пацієнти (віком від 10 до 17 років)
Безпеку та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні з симвастатином у пацієнтів віком від 10 до 17 років з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією оцінювали у контрольованому клінічному дослідженні у хлопчиків-підлітків (стадія Таннера II або вище) та у дівчаток у період після менархе. принаймні рік.
У цьому обмеженому контрольованому дослідженні взагалі не було виявлено впливу на статевий ріст або дозрівання у хлопчиків чи дівчаток -підлітків, а також на вплив на тривалість менструального циклу у дівчаток. Проте вплив езетимібу протягом періоду лікування> 33 тижнів на статевий ріст та дозрівання не вивчався (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Безпека та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні з дозами симвастатину, що перевищують 40 мг на день, не досліджувалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років.
Езетиміб не вивчався у пацієнтів віком до 10 років або у дівчат перед менархе (див. Розділи 4.2 та 4.8).
Довгострокова ефективність терапії езетимібом у пацієнтів віком до 17 років для зменшення захворюваності та смертності серед дорослих не вивчена.
Пачки
Безпека та ефективність езетимібу, що вводиться з фібратами, не встановлені (див. Вище та розділи 4.3 та 4.5).
Антикоагулянти
Якщо до варфарину, іншого кумаринового антикоагулянта або флуїддіону, додається ГОЛТОР, слід належним чином контролювати міжнародне нормалізоване співвідношення (див. Розділ 4.5).
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів при застосуванні деяких статинів, включаючи симвастатин, особливо при тривалій терапії (див. Розділ 4.8). Симптоми можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата ваги та лихоманка). При підозрі на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів терапію препаратом ГОЛТОР слід припинити.
Допоміжні речовини
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Фармакодинамічні взаємодії
Взаємодія з лікарськими засобами, що знижують рівень ліпідів, які можуть викликати міопатію при одночасному застосуванні
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, підвищується при одночасному застосуванні симвастатину з фібратами. Крім того, «фармакокінетична взаємодія симвастатину з гемфіброзилом спричиняє збільшення рівня симвастатину в плазмі крові (див. Фармакокінетичні взаємодії та розділи 4.3 та 4.4). Рідкісні випадки міопатії / рабдоміолізу були пов’язані з одночасним застосуванням симвастатину та модифікованих ліпідів доз ніацину (≥ 1 г / добу) (див. Розділ 4.4).
Фібрати можуть збільшувати виведення холестерину з жовчю, що призводить до жовчнокам’яної хвороби.У доклінічному дослідженні на собаках езетиміб підвищував рівень холестерину в жовчі жовчного міхура (див. Розділ 5.3). Хоча відповідність цих доклінічних даних для людини невідома, одночасне застосування GOLTOR з фібратами не рекомендується (див. Розділ 4.4).
Фармакокінетичні взаємодії
Рекомендації щодо призначення агентів, що взаємодіють, узагальнено у наведеній нижче таблиці (більш детальна інформація міститься в тексті; див. Також розділи 4.2, 4.3 та 4.4).
Вплив інших лікарських засобів на GOLTOR
ГОЛЬТОР
Ніацин: У дослідженні 15 здорових дорослих одночасне застосування GOLTOR (10 мг / 20 мг на добу протягом 7 днів) спричинило невелике збільшення середніх значень AUC ніацину (22 %) та нікотинурової кислоти (19 %) як таблетки з пролонгованим вивільненням NIASPAN (1 000 мг протягом 2 днів і 2 000 мг протягом 5 днів, які приймаються після нежирного сніданку). У цьому ж дослідженні одночасне застосування NIASPAN призвело до незначного збільшення середніх значень AUC езетимібу (9%), загального езетимібу (26%), симвастатину (20%) та симвастатинової кислоти (35%) (див. розділи 4.2 та 4.4).
Дослідження взаємодії лікарських засобів із застосуванням більш високих доз симвастатину не проводилися.
Езетиміб
Антациди: Одночасний прийом антацидів знижував швидкість всмоктування езетимібу, але не впливав на біодоступність езетимібу. Це зниження швидкості всмоктування не вважається клінічно значущим.
Холестирамін: Одночасне введення холестираміну зменшило середню площу під кривою (AUC) загального езетимібу (езетиміб + езетиміб-глюкуронід) приблизно на 55%. Подальше зниження холестерину ліпопротеїнів низької щільності (ЛПНЩ) за рахунок додавання GOLTOR до холестираміну може зменшитися цією взаємодією (див. Розділ 4.2).
Циклоспорин: У дослідженні восьми пацієнтів з трансплантацією нирки з кліренсом креатиніну> 50 мл / хв у стабільних дозах циклоспорину введення одноразової дози 10 мг езетимібу призвело до збільшення у 3,4 рази (діапазон у 2,3-7,9 рази) середнє значення AUC для загального езетимібу порівняно зі здоровою контрольною популяцією з іншого дослідження, яке отримувало лише езетиміб (n = 17). В іншому дослідженні пацієнт-трансплантант із тяжкою нирковою недостатністю, який отримував циклоспорин та декілька інших лікарських засобів, показав 12-кратну більш високий "загальний вплив" езетимібу порівняно з відповідними контрольними групами, які отримували лише езетиміб. У двоперіодному перехресному дослідженні із дванадцяти здорових добровольців щоденне введення 20 мг езетимібу протягом 8 днів із 100 мг одноразової дози циклоспорину на 7 день призвело до середнє збільшення AUC циклоспорину на 15% (коливається від одного Зменшення на 10% та збільшення на 51%) порівняно з одноразовою дозою лише 100 мг циклоспорину. Контрольованих досліджень щодо впливу одночасного прийому езетимібу на вплив циклоспорину у пацієнтів з трансплантацією нирок не проводилося.Одночасне застосування ГОЛТОРУ та циклоспорину протипоказане (див. Розділ 4.3).
Пачки: Одночасне застосування фенофібрату або гемфіброзилу збільшило загальні концентрації езетимібу приблизно у 1,5 та 1,7 рази відповідно. Хоча це збільшення не вважається клінічно значущим, одночасний прийом GOLTOR з гемфіброзилом протипоказаний, а з іншими фібратами не рекомендується (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Симвастатин
Симвастатин є субстратом цитохрому Р450 3А4. Потужні інгібітори цитохрому Р450 3А4 збільшують ризик міопатії та рабдоміолізу шляхом збільшення концентрації інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази у плазмі крові під час терапії симвастатином. До таких інгібіторів відносяться ітраконазол, кетоконазол, позаконазол, вориконазол, еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, інгібітори протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавір), боцепревір, телапревір та нефазодон. Час впливу симвастатинової кислоти (активного метаболіту бетагідроксикислоти). Телітроміцин спричинив 11-кратне збільшення експозиції симвастатинової кислоти.
Поєднання з ітраконазолом, кетоконазолом, позаконазолом, вориконазолом, інгібіторами протеази ВІЛ (наприклад, нелфінавіром), боцепревіром, телапревіром, еритроміцином, кларитроміцином, телітроміцином та нефазодоном протипоказане, а також з гемфіброзилом та циклоспором 4.3). Якщо лікування потужними інгібіторами CYP3A4 (агентами, які збільшують AUC приблизно в 5 разів і більше) не уникнути, терапію препаратом ГОЛТОР слід припинити (і розглянути можливість застосування іншого статину) під час курсу лікування. з деякими іншими менш потужними інгібіторами CYP3A4: флуконазолом, верапамілом або дилтіаземом (див. розділи 4.2 та 4.4).
Флуконазол: Повідомлялося про рідкісні випадки рабдоміолізу, пов'язані з одночасним застосуванням симвастатину та флуконазолу. (див. розділ 4.4).
Циклоспорин: ризик міопатії / рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні циклоспорину з ГОЛТОРОМ; тому застосування з циклоспорином протипоказано (див. розділи 4.3 та 4.4) .Хоча механізм до кінця не вивчений, було показано, що циклоспорин підвищує AUC інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. CYP3A4 та / або OATP1B1.
Даназол: ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні даназолу з ГОЛТОРОМ; тому застосування з даназолом протипоказано (див. розділи 4.3 та 4.4).
Гемфіброзил: гемфіброзил збільшує AUC кислотного метаболіту симвастатину в 1,9 рази, можливо, через пригнічення глюкуронізації та / або OATP1B1 (див. розділи 4.3 та 4.4). Одночасне застосування з гемфіброзилом протипоказане.
Фузидова кислота
Ризик міопатії, включаючи рабдоміоліз, може збільшитися при одночасному застосуванні системної фузидової кислоти зі статинами. Одночасне застосування цієї комбінації може спричинити підвищення концентрації обох препаратів у плазмі крові. Механізм цієї взаємодії (фармакодинамічної чи фармакокінетичної чи обох) досі невідомий. Були повідомлення про рабдоміоліз (включаючи деякі випадки смерті) у пацієнтів, які отримували цю комбінацію. Якщо потрібно лікування фузидовою кислотою, лікування препаратом ГОЛТОР слід припинити на час лікування фузидовою кислотою (див. Розділ 4.4).
Аміодарон: ризик міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні аміодарону з симвастатином (див. розділ 4.4). У клінічному дослідженні про міопатію повідомлялося у 6% пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 80 мг та аміодарон. Тому доза GOLTOR не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на добу у пацієнтів, які одночасно отримують аміодарон.
Блокатори кальцієвих каналів
• Верапаміл: Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні верапамілу з симвастатином у дозі 40 мг або 80 мг (див. Розділ 4.4).
У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування симвастатину з верапамілом призвело до збільшення у 2,3 рази експозиції симвастатинової кислоти, ймовірно, частково через пригнічення CYP3A4. Тому доза GOLTOR не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які отримують супутню терапію верапамілом.
• Дилтіазем: Ризик розвитку міопатії та рабдоміолізу збільшується при одночасному застосуванні дилтіазему з симвастатином у дозі 80 мг (див. Розділ 4.4). У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування дилтіазему та симвастатину спричинило збільшення експозиції симвастатинової кислоти у 2,7 рази, можливо, через пригнічення CYP3A4. Тому доза GOLTOR не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які отримують супутню терапію дилтіаземом.
• Амлодипін
Пацієнти, які одночасно приймають амлодипін та симвастатин, мають підвищений ризик розвитку міопатії. У фармакокінетичному дослідженні одночасне застосування амлодипіну спричинило збільшення експозиції симвастатинової кислоти в 1,6 рази, тому доза ГОЛТОРу не повинна перевищувати 10 мг / 20 мг на день у пацієнтів, які одночасно отримували амлодипін.
Помірні інгібітори CYP3A4
Пацієнти, які приймають інші лікарські засоби, для яких відомо, що мають помірну інгібуючу дію на CYP3A4, при одночасному застосуванні з GOLTOR, особливо з більш високими дозами GOLTOR, можуть мати підвищений ризик розвитку міопатії (див. Розділ 4.4).
Інгібітори транспортного білка OATP1B1
Симвастатинова кислота є субстратом транспортного білка OATP1B1. Одночасний прийом лікарських засобів, які є інгібіторами транспортного білка OATP1B1, може призвести до збільшення концентрації симвастатинової кислоти у плазмі крові та до збільшення ризику розвитку міопатії (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Грейпфрутовий сік: сік грейпфрута пригнічує цитохром Р450 3А4. Одночасний прийом симвастатину та велика кількість (більше одного літра на день) соку грейпфрута призвело до 7-кратного збільшення експозиції симвастатинової кислоти. Вживання 240 мл грейпфрутового соку вранці та симвастатину ввечері також призвело до збільшення в 1,9 рази, тому слід уникати споживання грейпфрутового соку під час лікування препаратом ГОЛТОР.
Колхіцин: Були повідомлення про міопатію та рабдоміоліз при одночасному застосуванні колхіцину та симвастатину у пацієнтів з нирковою недостатністю. Рекомендується ретельний клінічний моніторинг таких пацієнтів, які приймають цю комбінацію.
Рифампіцин: Оскільки рифампіцин є потужним індуктором CYP3A4, пацієнти, які проходять тривалу терапію рифампіцином (наприклад, лікування туберкульозу), можуть відчувати втрату ефективності симвастатину. У фармакокінетичному дослідженні на здорових добровольцях площа під кривою концентрації симвастатину в плазмі крові (AUC) зменшилася на 93% при одночасному застосуванні рифампіцину.
НіацинПри одночасному застосуванні симвастатину з модифікованими ліпідами дозами ніацину (≥ 1 г на добу) спостерігалися випадки міопатії / рабдоміолізу (див. Розділ 4.4).
Вплив GOLTOR на фармакокінетику інших лікарських засобів
Езетиміб
У доклінічних дослідженнях було виявлено, що езетиміб не індукує ферменти цитохрому Р450, які беруть участь у метаболізмі лікарських засобів. Клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій між езетимібом та лікарськими засобами, що піддаються метаболізму, цитохроми Р450 1A2, 2D6. 2C8, 2C9 та 3A4 або N- не спостерігали. ацетилтрансфераза.
Антикоагулянти: У дослідженні, проведеному на дванадцяти здорових дорослих чоловіках, одночасний прийом езетимібу (10 мг один раз на день) не мав значного впливу на біодоступність варфарину та протромбіновий час. Однак були повідомлення про постмаркетингове збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення у пацієнтів, які додавали езетиміб до варфарину або флуїдіону. див. розділ 4.4).
Симвастатин
Симвастатин не має інгібуючого впливу на цитохром Р450 3А4. Тому не слід очікувати впливу симвастатину на концентрації речовин, що метаболізуються за допомогою цитохрому Р450 3А4 у плазмі крові.
Пероральні антикоагулянти: у двох клінічних дослідженнях, одне у нормальних добровольців, а інше у пацієнтів з гіперхолестеринемією, симвастатин 20-40 мг / добу помірно посилював дію кумаринових антикоагулянтів; протромбіновий час, повідомлений як Міжнародний нормалізований коефіцієнт (МНВ), збільшився з вихідного рівня 1,7 до 1,8 та з вихідного рівня 2,6 до 3,4 відповідно у добровольців та пацієнтів під час дослідження. Повідомлялося про дуже рідкісні випадки підвищення МНВ. У пацієнтів, які отримують кумаринові антикоагулянти, протромбіновий час слід визначати до початку лікування препаратом ГОЛТОР і досить часто на ранніх стадіях терапії, щоб уникнути значних змін протромбінового часу. Після того, як буде задокументовано стабільний протромбіновий час, протромбіновий час можна контролювати через періодично рекомендовані для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу препарату ГОЛТОР змінюють або прийом припиняють, таку саму процедуру необхідно повторити. Терапія симвастатином не асоціювалася з кровотечею або зміною протромбінового часу у пацієнтів, які не перебували на антикоагулянтній терапії.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Атеросклероз-це хронічний процес, і регулярне припинення прийому гіполіпідемічних препаратів під час вагітності має мати незначний вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.
ГОЛЬТОР
GOLTOR протипоказаний під час вагітності. Немає клінічних даних про застосування GOLTOR під час вагітності. Дослідження на тваринах у комбінованій терапії показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Симвастатин
Безпека застосування симвастатину у вагітних жінок не встановлена. Контрольованих клінічних досліджень із застосуванням симвастатину у вагітних жінок не проводилося. Повідомлялося про рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Однак у проспективному аналізі приблизно 200 вагітностей, які зазнали впливу упродовж першого триместру дії симвастатину або іншого близького інгібітора ГМГ-КоА-редуктази, частота вроджених аномалій була порівнянна з такою у загальній популяції. Такої кількості вагітностей було статистично достатньо, щоб виключити збільшення вроджених аномалій у 2,5 рази або більше, ніж вихідна частота.
Хоча немає жодних доказів того, що частота вроджених аномалій у потомстві пацієнтів, які отримували лікування симвастатином або іншими близькими інгібіторами ГМГ-КоА-редуктази, відрізняється від такої у загальній популяції, лікування матерів симвастатином може знизити рівень мевалонату у плода. попередник біосинтезу холестерину. З цієї причини GOLTOR не слід застосовувати вагітним жінкам, які бажають завагітніти або підозрюють, що вони вагітні. що жінка не вагітна (див. розділ 4.3).
Езетиміб
Немає даних про застосування езетимібу під час вагітності.
Час годування
GOLTOR протипоказаний під час лактації.Дослідження на щурах показали, що езетиміб виділяється з молоком. Невідомо, чи активні компоненти GOLTOR виділяються у жіноче молоко (див. Розділ 4.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Не було проведено досліджень щодо впливу на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
У клінічних дослідженнях безпеку застосування GOLTOR (або одночасного застосування езетимібу та симвастатину, еквівалентного GOLTOR) оцінювали приблизно у 12 000 пацієнтів.
Частоту небажаних ефектів класифікують так: дуже часто (≥ 1/10), часто ≥ 1/100,
У пацієнтів, які отримували ГОЛТОР (N = 2,404) та з більш високою частотою, ніж у плацебо (N = 1340), спостерігалися такі небажані ефекти.
У пацієнтів, які отримували ГОЛТОР (N = 9595) та з більш високою частотою, ніж при застосуванні статинів (N = 8883), спостерігалися такі небажані ефекти.
Педіатричні пацієнти (віком від 10 до 17 років)
У дослідженні, проведеному у пацієнтів -підлітків (віком від 10 до 17 років) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (n = 248), підвищення рівня АЛТ та / або АСТ (≥ 3 рази вище верхньої межі норми, послідовно) спостерігалося у 3% (4 пацієнта) пацієнти у групі езетимібу / симвастатину проти 2% (2 пацієнта) пацієнтів у групі монотерапії симвастатином; відсотки збільшення значень КФК (≥ 10 X ГМН) становили 2% (2 пацієнти) та 0% відповідно. Випадків міопатії не зареєстровано.
Це дослідження не підходило для порівняння рідкісних побічних реакцій на лікарські засоби.
Пацієнти з хронічними захворюваннями нирок
У дослідженні захисту серця та нирок (див. Розділ 5.1), в якому взяли участь понад 9000 пацієнтів, які отримували GOLTOR 10/20 мг на день (n = 4650) або плацебо (n = 4620), профілі безпеки були порівнянними протягом середній період спостереження 4,9 року. У цьому дослідженні були зафіксовані лише серйозні несприятливі події та припинення дії у зв’язку з будь -якою побічною подією. Частота припинення через побічні явища була порівнянною (10,4% у пацієнтів, які отримували ГОЛТОР, 9,8% у пацієнтів, які отримували плацебо). Частота розвитку міопатії / рабдоміолізу становила 0,2% у пацієнтів, які отримували ГОЛТОР, і 0,1% у пацієнтів, які отримували плацебо. Послідовне підвищення рівня трансаміназ (> 3x ГДН) сталося у 0,7% пацієнтів. У цьому дослідженні не було статистично значущого збільшення частоти заздалегідь зазначених побічних явищ, включаючи рак (9,4% для GOLTOR, 9,5% для плацебо), гепатит, холецистектомію або ускладнення жовчнокам’яної хвороби або панкреатиту.
Діагностичні дослідження
У дослідженнях комбінованого дозування частота клінічно значущих підвищень рівня трансаміназ у сироватці крові (АЛТ та / або АСТ ≥ 3 рази вище верхньої межі норми, послідовні значення) становила 1,7% у пацієнтів, які отримували ГОЛТОР. Ці підвищення, як правило, були безсимптомними. Не пов’язані з холестазом до вихідного рівня після припинення терапії або протягом курсу лікування (див. розділ 4.4).
Клінічно значуще збільшення КК (≥ 10 X ГМН) спостерігалося у 0,2% пацієнтів, які отримували GOLTOR.
Досвід постмаркетингу
Наступні додаткові небажані ефекти були зареєстровані при постмаркетинговому застосуванні з GOLTOR або в клінічних випробуваннях або під час постмаркетингового застосування з одним із окремих компонентів.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія; анемія
Порушення з боку нервової системи: периферична нейропатія; погіршення пам’яті
Дихальні, грудні та середостінні порушення: кашель; задишка; інтерстиціальне захворювання легенів (див. розділ 4.4)
Шлунково -кишкові розлади: запор; панкреатит; гастрит
З боку шкіри та підшкірної клітковини: алопеція; багатоформна еритема; реакції гіперчутливості, включаючи висип, кропив’янку, анафілаксію, ангіоневротичний набряк
З боку опорно -рухового апарату та сполучної тканини: м’язові судоми; міопатія * (включаючи міозит); рабдоміоліз з гострою нирковою недостатністю або без неї (див. розділ 4.4); тендинопатія, іноді ускладнена розривом
* У клінічному дослідженні міопатія найчастіше виникала у пацієнтів, які отримували симвастатин у дозі 80 мг / добу, порівняно з пацієнтами, які отримували 20 мг / добу (1,0% проти 0,02% відповідно) (див. Розділи 4.4 та 4.5).
Порушення обміну речовин і харчування: зниження апетиту
Судинні порушення: припливи; гіпертонія
Загальні розлади та стан на місці введення: біль
Гепатобіліарні порушення: гепатит / жовтяниця; печінкова недостатність з летальним результатом та без летального результату; жовчнокам'яна хвороба; холецистит
Порушення з боку репродуктивної системи та молочних залоз: еректильна дисфункція
Психічні розлади: депресія, безсоння
Рідко повідомлялося про явний синдром гіперчутливості, включаючи деякі з наступних: ангіоневротичний набряк, вовчакоподібний синдром, ревматична поліміалгія, дерматоміозит, васкуліт, тромбоцитопенія, еозинофілія, підвищена швидкість осідання еритроцитів, артрит та артралгія, кропив’янка, світлочутливість, гарячка, припливи, хрипи і нездужання.
Дослідження: підвищена лужна фосфатаза; ненормальний аналіз функції печінки.
Повідомлялося про підвищення рівня HbA1c та рівень глюкози в сироватці крові натще при застосуванні статинів, включаючи симвастатин.
Повідомлялося про рідкісні постмаркетингові повідомлення про когнітивні порушення (наприклад, втрату пам’яті, забудькуватість, амнезію, погіршення пам’яті, сплутаність свідомості), пов’язані із застосуванням статинів, включаючи симвастатин. Звіти, як правило, були несерйозними. з різною тривалістю початку симптомів (від 1 дня до років) та усуненням симптомів (медіана 3 тижні).
Про деякі статини повідомлялося про такі додаткові побічні явища:
• Порушення сну, включаючи кошмари
• Статева дисфункція
• Цукровий діабет: частота буде залежати від наявності чи відсутності факторів ризику (глюкоза крові натще ≥ 5,6 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищений рівень тригліцеридів, історія гіпертонії).
04.9 Передозування
ГОЛЬТОР
У разі передозування слід вжити симптоматичних та підтримуючих заходів. Одночасне застосування езетимібу (1000 мг / кг) та симвастатину (1000 мг / кг) добре переносилося у дослідженнях гострої пероральної токсичності на мишах та щурах. Клінічних ознак токсичності у цих тварин не спостерігалося. Оральна оцінка LD50 для обох видів - езетиміб ≥ 1000 мг / кг / симвастатин ≥ 1000 мг / кг.
Езетиміб
У клінічних дослідженнях введення езетимібу в дозі 50 мг / добу 15 здоровим суб’єктам протягом 14 днів або 40 мг / добу 18 пацієнтам з первинною гіперхолестеринемією протягом 56 днів зазвичай добре переносилося. Повідомлялося про кілька випадків передозування; більшість з них не були пов'язані з побічними ефектами. Побічні ефекти, про які повідомлялося, не були серйозними. У тварин токсичність після одноразового перорального застосування 5000 мг / кг езетимібу у щурів та мишей та 3000 мг / кг у собак не спостерігалася.
Симвастатин
Повідомлялося про кілька випадків передозування; максимальна прийнята доза становила 3,6 г. Усі пацієнти одужали без наслідків.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Інгібітори ГМГ-КоА-редуктази у поєднанні з іншими фармакологічними засобами, що змінюють ліпідний профіль.
Код ATC: C10BA02.
ГОЛТОР (езетиміб / симвастатин)-продукт, що знижує рівень ліпідів, який вибірково пригнічує кишкове всмоктування холестерину та споріднених рослинних стеринів та інгібує ендогенний синтез холестерину.
Механізм дії:
ГОЛЬТОР
Холестерин у плазмі отримують із кишкового всмоктування та ендогенного синтезу.ГОЛЬТОР містить езетиміб та симвастатин, дві сполуки, що знижують рівень ліпідів із взаємодоповнюючими механізмами дії. GOLTOR знижує підвищений рівень загального холестерину (загальний-C), LDL-C, аполіпопротеїну B (Apo B), тригліцеридів (TG), холестерину ліпопротеїнів не високої щільності (C-не-HDL) і підвищує рівень холестерину високого ліпопротеїни щільності (HDL-C) через подвійне пригнічення всмоктування та синтезу холестерину.
Езетиміб
Езетиміб пригнічує кишкове всмоктування холестерину. Езетиміб є перорально активним і має механізм дії, який відрізняється від механізмів дії інших класів знижуючих рівень холестерину речовин (наприклад, статинів, секвестрантів жовчних кислот [смол], похідних фібринової кислоти та рослинних станолів). Молекулярна мішень езетимібу-транспортер стеролу , Німан-Пік С1-подібний 1 (NPC1L1), відповідальний за кишкове засвоєння холестерину та фітостеролів.
Езетиміб локалізується на рівні кордону кисті тонкої кишки і пригнічує всмоктування холестерину, викликаючи зменшення проходження кишкового холестерину до печінки; статини зменшують синтез холестерину в печінці, і ці два окремих механізму виробляють додаткове зниження холестерину. У 2-тижневому клінічному дослідженні 18 пацієнтів з гіперхолестеринемією езетиміб пригнічував кишкову абсорбцію холестерину на 54% порівняно з плацебо.
Було проведено низку доклінічних досліджень для визначення селективності езетимібу щодо інгібування всмоктування холестерину. або жиророзчинних вітамінів А і D.
Симвастатин
Після перорального прийому симвастатин, який є неактивним лактоном, гідролізується в печінці у відповідну активну форму бета-гідроксикислоти, яка має потужну інгібуючу дію на ГМГ-КоА-редуктазу (3-гідрокси-3-метилглутаріл КоА-редуктазу). Цей фермент каталізує перетворення HMG-CoA в мевалонат, ранній і обмежувальний етап біосинтезу холестерину.
Було показано, що симвастатин знижує як нормальні, так і підвищені концентрації ЛПНЩ-Х. ЛПНЩ утворюється з ліпопротеїнів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і переважно катаболізується рецепторами ЛПНЩ з високою спорідненістю. C-VLDL) та індукцією рецептора ЛПНЩ, що призводить до зменшення продукції та збільшення катаболізму ЛПНЩ. Аполіпопротеїн В також суттєво зменшується під час лікування симвастатином. Симвастатин також помірно підвищує рівень ЛПВЩ та знижує рівень ТГ у плазмі крові. Внаслідок цих змін співвідношення між загальним холестерином / ХС ЛПВЩ та ЛПНЩ / Х / ЛПВЩ знижується.
КЛІНІЧНІ ДОСЛІДЖЕННЯ
У контрольованих клінічних випробуваннях GOLTOR суттєво знижував загальний C, LDL-C, Apo B, TG та не-HDL-C, а також підвищував рівень ЛПВЩ у пацієнтів з гіперхолестеринемією.
Первинна гіперхолестеринемія
У 8-тижневому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні 240 пацієнтів з гіперхолестеринемією, які вже перебували на монотерапії симвастатином і яким не вдалося досягти цілі ЛПНЩ відповідно до Національної програми освіти холестерину (NCEP) (від 2, 6 до 4,1) ммоль / л [від 100 до 160 мг / дл залежно від вихідних характеристик] були рандомізовані для отримання езетимібу 10 мг або плацебо на додаток до попередньої терапії симвастатином. не досягли вихідної мети ЛПНЩ (~ 80%), що суттєво більше пацієнтів, рандомізованих до езетимібу, які отримували симвастатин, досягли цільового рівня ХС ЛПНЩ у кінцевій точці дослідження порівняно з пацієнтами, рандомізованими до плацебо, які отримували одночасно з симвастатином 76% та 21,5% відповідно.
Відповідне зниження рівня ЛПНЩ у езетимібі або плацебо, що вводяться одночасно з симвастатином, було суттєво різним (27% та 3% відповідно).
Крім того, езетиміб, що вводиться одночасно з терапією симвастатином, значно знижує загальний C, Apo B, TGs порівняно з плацебо, що вводиться одночасно з симвастатином.
У 24-тижневому подвійному сліпому багатоцентровому дослідженні 214 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу отримували лікування тіазолідиндіонами (росиглітазоном та піоглітазоном) мінімум 3 місяці та 20 мг симвастатину щонайменше 6 тижнів із середнім рівнем ЛПНЩ 2,4 ммоль / л (93 мг / дл), були рандомізовані для одержання або 40 мг симвастатину, або одночасного введення активних речовин, еквівалентних GOLTOR 10 мг / 20 мг. GOLTOR 10 мг / 20 мг був значно ефективнішим, ніж подвоєння дози симвастатину до 40 мг для подальшого зниження рівня ЛПНЩ (-21% та 0% відповідно), загального Х (-14% та -1% відповідно), ApoB (-14% та -2% відповідно) та С-не-ЛПВЩ (-20% та -2% відповідно) за зниження, що спостерігається при застосуванні симвастатину у дозі 20 мг. групи лікування істотно не відрізнялися, і на результати не впливав тип лікування тіазолідиндіонами.
Ефективність різних сил GOLTOR (10 мг / 10 мг до 10 мг / 80 мг / день) була продемонстрована в 12-тижневому подвійному сліпому, плацебо-контрольованому, багатоцентровому дослідженні, яке включало всі доступні дози. усі відповідні дози симвастатину.
Порівнюючи пацієнтів, які отримували всі дози GOLTOR, з пацієнтами, які отримували всі дози симвастатину, GOLTOR значно знизив загальний C, LDL-C та TG (див. Таблицю 1), а також Apo B (-42% та -29% відповідно) , не-HDL-C (-49% та -34% відповідно) та С-реактивний білок (-33% та -9% відповідно). Вплив GOLTOR на ЛПВЩ був подібний до ефектів, що спостерігалися при застосуванні симвастатину. Подальший аналіз показав, що GOLTOR значно підвищує рівень ЛПВЩ порівняно з плацебо.
Таблиця 1
Відповідь на GOLTOR у пацієнтів з первинною гіперхолестеринемією
(середня зміна% від вихідного рівня за відсутності лікуванняb)
a Для тригліцеридів середнє відхилення% від вихідного рівня
b Базально - не при лікуванні гіполіпідемічними препаратами
c Комбіновані дози GOLTOR (10 / 10-10 / 80) значно знижували загальний рівень C, ЛПНЩ та ТГ порівняно з симвастатином та значно підвищували рівень ЛПВЩ порівняно з плацебо.
У аналогічному дослідженні результати для всіх параметрів ліпідів були загалом узгоджені. У комбінованому аналізі цих двох досліджень ліпідна відповідь на GOLTOR була подібною у пацієнтів з рівнем ТГ більше або менше 200 мг / дл.
У багатоцентровому, подвійному сліпому контрольованому клінічному дослідженні (ENHANCE) 720 пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією були рандомізовані для отримання езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг (n = 357) або симвастатином 80 мг (n = 363) протягом 2 років. Основною метою дослідження було вивчити вплив комбінованої терапії езетимібом / симвастатином на товщину внутрішньої оболонки оболонки та середовища (IMT) сонної артерії порівняно з симвастатином окремо. Вплив цього маркера поки не продемонстровано. для серцево -судинної захворюваності та смертності.
Первинна кінцева точка, середня зміна IMT для всіх шести сегментів сонної артерії, не суттєво відрізнялася (р = 0,29) між двома групами лікування на основі ультразвукових вимірювань у В-режимі. При застосуванні езетимібу 10 мг у комбінації з симвастатином 80 мг або симвастатином 80 мг окремо товщина інтимної та медіальної оболонок збільшувалася відповідно на 0,0111 мм та 0,0058 мм відповідно протягом 2-річного дослідження (на початковому етапі середнє вимірювання каротидного ІМТ було 0,68 мм і 0,69 мм відповідно).
Езетиміб у дозі 10 мг у поєднанні з 80 мг симвастатину знижував рівень ЛПНЩ, загальний рівень С, Апо В та ТГ значно більше, ніж симвастатин у дозі 80 мг. Побічні реакції, про які повідомлялося при застосуванні 10 мг езетимібу у поєднанні з 80 мг симвастатину, відповідали його відомому профілю безпеки.
GOLTOR містить симвастатин. У двох великих плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях, Скандинавське дослідження виживання симвастатину (20-40 мг n = 4444 пацієнта) e Дослідження захисту серця (40 мг; N = 20 536 пацієнтів), ефект терапії симвастатином оцінювався у пацієнтів з високим ризиком коронарних подій унаслідок тривалої ішемічної хвороби серця, діабету, захворювань периферичних судин, інсульту в анамнезі або іншого цереброваскулярного захворювання. було показано: зменшення ризику загальної смертності за рахунок зменшення смертності від ІХС; ризик нефатального інфаркту міокарда та інсульту; а також необхідність хірургічного втручання за допомогою процедур коронарної та некоронарної реваскуляризації.
Дослідження ефективності додаткового зниження рівня холестерину та гомоцистеїну (ПОШУК) оцінило вплив лікування симвастатином 80 мг проти 20 мг (середнє спостереження 6,7 років) на великі судинні події (МВЕ; визначено як смертельна ішемічна хвороба серця) захворювання, нефатальний інфаркт міокарда, процедура коронарної реваскуляризації, нефатальний або смертельний інсульт або процедура периферичної реваскуляризації) у 12064 пацієнтів з анамнезом інфаркту міокарда. мг (n = 1553; 25,7%) проти симвастатину 80 мг (n = 1477; 24,5%); RR 0,94, 95%ДІ: від 0,88 до 1, 01. Абсолютна різниця у рівні ЛПНЩ між двома групами протягом курс дослідження становив 0,35 ± 0,01 ммоль / л. Профілі безпеки були подібними між двома групами лікування, за винятком "частоти міопатії, яка становила приблизно 1,0% у пацієнтів, які отримували симвастатину 80 мг порівняно з 0,02% для пацієнтів, які отримували 20 мг. Приблизно половина цих випадків міопатії сталася протягом першого року лікування. Частота міопатії протягом кожного наступного року лікування становила приблизно 0,1%.
Було показано, що GOLTOR зменшує серйозні серцево -судинні події у пацієнтів з хронічними захворюваннями нирок; проте збільшення користі GOLTOR щодо серцево -судинної захворюваності та смертності порівняно з тим, що було показано для симвастатину, остаточно не встановлено.
Клінічні дослідження у педіатричних пацієнтів (віком від 10 до 17 років)
У багатоцентровому, подвійному сліпому, контрольованому дослідженні взяли участь 142 хлопчики (стадія Таннера II і вище) та 106 дівчат постменархічного віку у віці від 10 до 17 років (середній вік 14,2 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (якщо гетерозиготна IF) з вихідним рівнем ЛПНЩ значення між 4,1 і 10,4 ммоль / л були рандомізовані до езетимібу 10 мг одночасно із симвастатином (10, 20 або 40 мг) або симвастатином (10, 20 або 40 мг) протягом 6 тижнів, езетимібом та симвастатином по 40 мг одночасно -призначав або симвастатин окремо по 40 мг протягом наступних 27 тижнів, а потім разом з відкритим етикетком протягом 20 тижнів одночасно вводив езетиміб та симвастатин (10 мг, 20 мг або 40 мг).
На 6-му тижні езетиміб одночасно з симвастатином (усі дози) значно знизив загальний C (38% проти 26%), рівень ЛПНЩ (49% проти 34%), Apo B (39% проти 27%) та не ЛПВЩ (47% проти 33%) порівняно з симвастатином окремо (усі дози). Результати були однаковими між двома групами лікування ТГ та ЛПВЩ (-17% проти -12% та +7% проти +6% відповідно) На 33 -му тижні результати відповідали результатам 6 -го тижня, і значно більше пацієнтів, які отримували езетиміб та симвастатин у дозі 40 мг (62%), досягли "ідеальної терапевтичної мети згідно з NCEP AAP (
Безпека та ефективність езетимібу при одночасному застосуванні із симвастатином у дозах, що перевищують 40 мг на день, не вивчалися у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років. Ефективність не вивчалася у пацієнтів віком до 17 років. Тривала терапія езетимібом у зниженні захворюваності та смертності у дорослому віці.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія (гомозиготна ІФ)
12-тижневе подвійне сліпе рандомізоване дослідження проводилося у пацієнтів з клінічним та / або генотиповим діагнозом гомозиготної ІФ. Проаналізовано дані підгрупи пацієнтів (n = 14), які отримували симвастатин у дозі 40 мг на початку лікування. Збільшення дози симвастатину з 40 до 80 мг (n = 5) призвело до зниження рівня ХС ЛПНЩ на 13% порівняно з 40 мг симвастатину. Одночасне застосування езетимібу та симвастатину, еквівалентного GOLTOR (10 мг / 40 мг та 10 мг / 80 мг разом, n = 9) призвело до зниження рівня ЛПНЩ на 23% порівняно з 40 мг симвастатину. ) було досягнуто зниження рівня ЛПНЩ на 29% від вихідного рівня порівняно з симвастатином у дозі 40 мг.
Профілактика великих судинних подій при хронічній хворобі нирок (ХНЗ)
Дослідження захисту серця та нирок (SHARP) було багатонаціональним, рандомізованим, плацебо-контрольованим, подвійним сліпим дослідженням 9 438 пацієнтів з хронічним захворюванням нирок, третина з яких на початковому етапі перебувала на діалізі. Загалом 4650 пацієнтів були призначені на GOLTOR 10/20 і 4620 - на плацебо, а середнє - 4,9 року. Пацієнти мали середній вік 62 роки, 63% були чоловіками, 72% кавказькими, 23% діабетиками, а для тих, хто не перебував на діалізі, середня оцінена швидкість клубочкової фільтрації (СКФР) становила 26,5 мл / хв. / 1,73 м2. немає критерію включення у дослідження на основі ліпідів. Середній вихідний рівень ХС ЛПНЩ становив 108 мг / дл. Після одного року, включаючи пацієнтів, які більше не приймали досліджуваний препарат, рівень ЛПНЩ знизився на 26% порівняно з плацебо лише за допомогою 20 мг симвастатину та на 38 % по GOLTOR 10/20 мг.
Первинне порівняння, зазначене в протоколі SHARP, було "аналізом" намірів на лікування "основних судинних подій" (MVE; визначається як нефатальний інфаркт міокарда або серцева смерть, інсульт або будь-яка процедура реваскуляризації) лише у тих пацієнтів, які спочатку були рандомізовані до груп GOLTOR (n = 4,193) або плацебо (n = 4,191). Вторинний аналіз включав той самий композит, проаналізований для всієї рандомізованої когорти (вихідна лінія дослідження або 1 рік), до GOLTOR (n = 4,650) або плацебо (n = 4,620) як а також компоненти цього композиту.
Аналіз первинної кінцевої точки показав, що GOLTOR значно знижує ризик серйозних судинних подій (749 пацієнтів із групою плацебо проти 639 пацієнтів у групі GOLTOR) з відносним зниженням ризику на 16% (p = 0,001).
Однак конструкція цього дослідження не дозволила окремо внести монокомпонентний езетиміб у ефективність для суттєвого зменшення ризику великих судинних подій у пацієнтів з ХБЗ.
Окремі компоненти МВЕ у всіх рандомізованих пацієнтів наведені в Таблиці 2. GOLTOR значно знижує ризик інсульту та будь-якої реваскуляризації, без істотних числових відмінностей на користь GOLTOR для нефатального інфаркту міокарда та серцевої смерті.
Таблиця 2
Основні судинні події за групами лікування у всіх рандомізованих пацієнтів із SHARPa
Аналіз з наміром лікувати всіх пацієнтів із SHARP, рандомізованих до GOLTOR або плацебо на початку або через 1 рік
b MAE; визначається як комплекс нефатального інфаркту міокарда, коронарної смерті, негеморагічного інсульту або будь-якої реваскуляризації
Абсолютне зниження холестерину ЛПНЩ, досягнуте за допомогою GOLTOR, було нижчим серед пацієнтів з нижчим вихідним рівнем ЛПНЩ (
Аортальний стеноз
Симвастатин та Езетиміб для лікування стенозу аорти (SEAS)-це багатоцентрове, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження із середньою тривалістю 4,4 року у 1873 пацієнтів з безсимптомним аортальним стенозом (АС), задокументоване піком швидкості аортального потоку, виміряним за Доплерографія між 2,5 і 4,0 м / с. Були зараховані лише пацієнти, для яких лікування статинами не вважалося необхідним для зменшення ризику атеросклеротичних серцево -судинних захворювань. Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для одночасного прийому плацебо або езетимібу по 10 мг та симвастатину по 40 мг на день.
Первинною кінцевою точкою було складання основних серцево-судинних подій (МСЕ), що включали серцево-судинну смерть, хірургічну заміну аортального клапана (АВР), застійну серцеву недостатність (ХСН) внаслідок прогресування АС, нефатальний інфаркт міокарда, аортокоронарний шунтування (АКШ). )), черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ), госпіталізація з приводу нестабільної стенокардії та негеморагічного інсульту Ключовими вторинними кінцевими точками були складені підмножини категорій подій первинної кінцевої точки.
Порівняно з плацебо, езетиміб / симвастатин у дозі 10/40 мг не суттєво зменшував ризик виникнення МГЕ. Первинний результат стався у 333 пацієнтів (35,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 355 пацієнтів (38,2%) у групі плацебо (співвідношення ризику у групі езетимібу / симвастатину 0,96; довірчий інтервал 95%, 0,83 до 1,12; p = 0,59) Заміна аортального клапана проводилася у 267 пацієнтів (28,3%) у групі езетимібу / симвастатину та у 278 пацієнтів (29,9%) у групі плацебо (коефіцієнт ризику, 1,00; 95%ДІ, 0,84 до 1,18; p = 0,97) Менше пацієнтів мали ішемічні серцево -судинні події у групі езетимібу / симвастатину (n = 148) порівняно з групою плацебо (n = 187) (коефіцієнт ризику, 0,78; 95% ДІ, 0,63-0,97; p = 0,02), головним чином через меншій кількості пацієнтів вони перенесли аортокоронарне шунтування.
Рак частіше зустрічався у групі езетимібу / симвастатину (105 проти 70, р = 0,01). Клінічна значимість цього спостереження невизначена, оскільки у більшому дослідженні SHARP загальна кількість пацієнтів з будь -яким типом інцидентного раку (438 у групі езетимібу / симвастатину проти 439 у групі плацебо) не відрізнялася, і тому результат SEAS дослідження не могло підтвердити SHARP.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Під час одночасного застосування езетимібу та симвастатину не спостерігалося значних фармакокінетичних взаємодій.
Поглинання :
ГОЛЬТОР
GOLTOR біологічно еквівалентний одночасному застосуванню езетимібу та симвастатину.
Езетиміб
Після перорального введення езетиміб швидко і широко всмоктується у зв’язку з фармакологічно активним фенольним глюкуронідом (езетиміб-глюкуронід). Середні пікові концентрації у плазмі крові (Cmax) спостерігаються протягом 1-2 годин для езетимібу-глюкуроніду та 4–12 годин для езетимібу. абсолютну біодоступність езетимібу не можна визначити, оскільки сполука практично не розчиняється у водному середовищі, придатному для ін’єкцій.
Одночасне вживання їжі (страви з високим вмістом жиру або знежирені) не впливало на біодоступність перорально езетимібу у таблетках по 10 мг.
Симвастатин
Було виявлено, що наявність активного? -Гідроксикислоти в системному кровообігу після перорального прийому симвастатину становить менше 5% дози, що відповідає великій екстракції печінки при першому проходженні. Основними метаболітами симвастатину, присутніми у плазмі людини, є? -гідроксикислота та чотири інші активні метаболіти.
Профілі плазми як загальних, так і активних інгібіторів не змінювалися при введенні симвастатину безпосередньо перед стандартною їжею порівняно з голодуванням.
Розповсюдження :
Езетиміб
Езетиміб та езетиміб-глюкуронід зв’язуються на 99,7% та 88-92% з білками плазми людини відповідно.
Симвастатин
І симвастатин, і? -Гідроксикислота зв’язуються з білками плазми людини (95%).
Фармакокінетика одноразової та багаторазової дози симвастатину не показала накопичення препарату після багаторазових доз. У всіх вищезазначених фармакокінетичних дослідженнях максимальна концентрація інгібіторів спостерігалася через 1,3–2,4 години після введення дози.
Біотрансформація :
Езетиміб
Езетиміб метаболізується переважно в тонкому кишечнику та печінці шляхом кон’югації глюкуроніду (реакція II фази) з подальшим виведенням з жовчю. Мінімальний окислювальний метаболізм (реакція I фази) спостерігався у всіх оцінених видів. Езетиміб та езетиміб глюкуронід є основними сполуками, отриманими у плазмі крові, що становлять приблизно 10-20% та 80-90% загальної кількості лікарського засобу, що міститься у плазмі відповідно. І езетиміб, і езетиміб-глюкуронід повільно виводяться з плазми з наявністю доказів. період напіввиведення езетимібу та езетимібу-глюкуроніду становить приблизно 22 години.
Симвастатин
Симвастатин - неактивний лактон, який швидко гідролізується в природних умовах у відповідній? -гідроксикислоті, потужному інгібіторі ГМГ -КоА -редуктази.Гідроліз відбувається переважно в печінці; швидкість гідролізу в плазмі людини дуже повільна.
У людини симвастатин добре всмоктується і піддається швидкій екстракції при першому проходженні в печінці. Екстракція в печінці залежить від печінкового кровотоку. Печінка є її основним місцем дії з подальшим виведенням еквівалентних речовин з жовчю. Тому доступність активного препарату в системному кровообігу низька.
Після внутрішньовенного введення метаболіту α -гідроксикислоти його середній період напіввиведення становив 1,9 години.
Ліквідація :
Езетиміб
Після перорального введення езетимібу 14С (20 мг) у людини загальний езетиміб становив приблизно 93% загальної радіоактивності плазми. Приблизно 78% та 11% введеної радіоактивності виявили відповідно у фекаліях та сечі протягом 10-денного періоду збору зразків.
Симвастатин
Симвастатинова кислота активно транспортується до гепатоцитів через носій OATP1B1.
Після прийому пероральної дози симвастатину у людини 13% радіоактивності виводилося із сечею та 60% - з калом протягом 96 годин. Після внутрішньовенного введення метаболіту β -гідроксикислоти лише в середньому 0,3% внутрішньовенної дози виводиться із сечею у вигляді інгібіторів.
Особливі популяції:
Педіатричні пацієнти
Всмоктування та метаболізм езетимібу у дітей та підлітків (від 10 до 18 років) та дорослих однакові. Виходячи з загального езетимібу, немає фармакокінетичних відмінностей між підлітками та дорослими.Фармакокінетичні дані у дітей із ситостеролемією (див. Розділ 4.2).
Геріатричні пацієнти
Концентрація загального езетимібу в плазмі приблизно вдвічі вища у літніх людей (≥ 65 років), ніж у молодих (18-45 років). Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між людьми похилого та молодшого віку, які отримували езетиміб (див. Розділ 4.2 ).
Печінкова недостатність
Після введення одноразової дози 10 мг езетимібу середня площа під кривою (AUC) загального езетимібу збільшилася приблизно у 1,7 рази у пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлд-П’ю 5 або 6) у порівнянні зі здоровими добровольцями. У 14-денному дослідженні з багаторазовою дозою (10 мг / добу) у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (бали за шкалою Чайлд-П’ю від 7 до 9) середня AUC загального езетимібу збільшувалася приблизно 4 рази на день 1 та на 14 день порівняно зі здоровими людьми. Пацієнтам з легкою печінковою недостатністю корекція дози не потрібна. У зв’язку з невідомими наслідками збільшення експозиції езетимібу у пацієнтів з помірною або тяжкою печінковою недостатністю (за шкалою Чайлд -П’ю> 9), езетиміб не рекомендується цим пацієнтам (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Ниркова недостатність
Езетиміб
Після одноразової дози 10 мг езетимібу у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (n = 8; середній CrCl ≤30 мл / хв) середня AUC загального езетимібу зросла приблизно в 1,5 рази порівняно зі здоровими суб'єктами. (N = 9), (див. розділ 4.2).
Додатковий пацієнт у цьому дослідженні (після трансплантації нирки та лікувався багаторазовою медикаментозною терапією, включаючи циклоспорин) мав 12-кратну «експозицію» загального езетимібу.
Симвастатин
У дослідженні з пацієнтами з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Секс
Концентрація загального езетимібу у плазмі крові дещо вища (приблизно на 20%) у жінок, ніж у чоловіків. Зниження рівня холестерину ЛПНЩ та профіль безпеки порівнянні між чоловіками та жінками, які отримували езетиміб.
Поліморфізм SLCO1B1
Носії алелю c.521T> C гена SLCO1B1 знизили активність OATP1B1. Середня експозиція (AUC) до основного активного метаболіту, симвастатинової кислоти, становить 120% у гетерозиготних носіїв алелю С (КТ) та 221% у гомозиготних носіїв (CC) порівняно з пацієнтами, які мають найпоширеніший генотип (TT) .Алель C має частоту 18% серед населення Європи. Існує ризик збільшення впливу симвастатинової кислоти у пацієнтів з поліморфізмом SLCO1B1, що може призвести до збільшення ризику рабдоміолізу (див. Розділ 4.4).
05.3 Дані доклінічної безпеки
ГОЛЬТОР
Під час досліджень одночасного застосування з езетимібом та симвастатином спостерігалися токсичні ефекти, які, як правило, були пов'язані зі статинами. Деякі токсичні ефекти були більш вираженими, ніж ті, що спостерігалися при лікуванні тільки статинами. Це пояснюється фармакокінетичними та / або фармакодинамічними взаємодіями при одночасному застосуванні. У клінічних випробуваннях такого роду взаємодій не було. Епізоди міопатії траплялися у щурів лише після впливу доз, що в кілька разів перевищували терапевтичну дозу для людини (приблизно в 20 разів перевищує рівень AUC для симвастатину та 1800 разів вище рівня AUC для активного метаболіту). Не було даних про те, що одночасне застосування езетимібу впливало на міотоксичний потенціал симвастатину.
У собак при одночасному застосуванні з езетимібом та статинами при низькій експозиції (гіперплазія жовчних проток, накопичення пігменту, мононуклеарна клітинна інфільтрація та невеликі гепатоцити). Ці зміни не розвивалися при впливі тривалих доз до 14 місяців. Загальне відновлення результатів печінкових проб спостерігалося після припинення впливу. Ці дані відповідають тим, які описані з інгібіторами ГМГ-КоА, або пояснюються дуже низьким рівнем холестерину, досягнутим у досліджуваних собак.
Одночасний прийом езетимібу та симвастатину не був тератогенним у щурів. У вагітних кролиць -самки спостерігалася обмежена кількість скелетних деформацій (зрощення хвостових хребців, зменшення кількості хвостових хребців).
У серії нарисів в природних умовах І в пробірці Езетиміб, призначений окремо або одночасно з симвастатином, не виявив генотоксичного потенціалу.
Езетиміб
Дослідження хронічної токсичності на тваринах з езетимібом не виявили органів -мішеней щодо токсичної дії.У собак, які протягом 4 тижнів отримували езетиміб (≥ 0,03 мг / кг / добу), концентрація холестерину в жовчі збільшилася у 2,5–3,5 рази. Однак у однорічному дослідженні собак, які отримували дози до 300 мг / кг / добу, не спостерігалося збільшення частоти жовчнокам’яної хвороби чи інших гепатобіліарних ефектів. Клінічна цінність цих даних для людини невідома. Неможливо виключити ризик літогенезу, пов'язаний з терапевтичним застосуванням езетимібу.
Довгострокові тести на канцерогенність езетимібу були негативними.
Езетиміб не впливав на фертильність у будь-якої статі у щурів, не було виявлено тератогенності у щурів або кроликів, а також не змінювався до- або постнатальний розвиток. Езетиміб перетинав плацентарний бар’єр у самок щурів. кг / добу.
Симвастатин
На основі традиційних фармакодинамічних досліджень на тваринах, токсичності при повторних дозах, генотоксичності та канцерогенезу для пацієнта немає інших ризиків, крім тих, які очікуються на основі фармакологічного механізму. У максимально переносимих дозах як щурів, так і кроликів симвастатин не спричиняв вад розвитку плода і не впливав на фертильність, репродуктивну функцію або розвиток новонароджених.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Бутилгідроксианізол
Лимонна кислота моногідрат
Кроскармелоза натрію
Гіпромелоза
Моногідрат лактози
Стеарат магнію
Мікрокристалічна целюлоза
Пропілалат
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Пухир: Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від світла та вологи.
Пляшки: Тримайте флакон щільно закритим, щоб захистити ліки від світла та вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
GOLTOR 10 мг / 10 мг, 10 мг / 20 мг та 10 мг / 40 мг
Біла пляшка з поліетилену високої щільності (HDPE) із захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою та силікатним гелем з осушувачем, герметично закрита спеціальною вкладкою, що містить 100 таблеток.
GOLTOR 10 мг / 10 мг
Поліамідний блістер з ПВХ / алюмінію, приварений до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки з 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, мультиупаковка, що містить 98 (2 коробки по 49), 100 або 300 таблеток.
Однодозовий блістер з поліаміду ПВХ / алюмінію, приварений до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки по 30, 50, 100 або 300 таблеток.
GOLTOR 10 мг / 20 мг, 10 мг / 40 мг
Непрозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна дістати, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковка з 90 таблеток.
GOLTOR 10 мг / 20 мг, 10 мг / 40 мг та 10 мг / 80 мг
Непрозорий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню, упаковки з 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 98, 100 або 300 таблеток.
Одноразовий блістер з поліхлортрифторетилену / ПВХ, запаяний до алюмінієвої фольги з використанням вінілової смоли. Таблетки можна витягти, натиснувши на пластикову кишеню.Упаковки по 30, 50, 100 або 300 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
ДОДАТИ PHARMA Srl
Віале Шекспір, 47
00144 Рим
Продається дилер:
SIGMA-TAU Industrie Farmaceutiche Riunite S.p.A.
Віа Понтіна км 30 400
00040 Помеція (RM)
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
100 таблеток у флаконі по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678011
7 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678023
10 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678035
14 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678047
28 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678050
30 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678100
50 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678062
56 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678074
98 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678086
2 x 49 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678643
100 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678098
300 таблеток у блістері по 10 мг / 10 мг AIC n. 036678112
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036678124
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036678136
100 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036678148
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 10 мг AIC n. 036678163
100 таблеток у флаконі 10 мг / 20 мг AIC n. 036678151
7 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678175
10 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678187
14 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678199
28 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678201
30 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678213
50 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678225
56 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678237
98 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678249
100 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678252
300 таблеток у блістері по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678264
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036678276
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036678288
100 таблеток у однодозових блістерах по 10 мг / 20 мг AIC n. 036678290
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 20 мг AIC n. 036678302
100 таблеток у флаконі 10 мг / 40 мг AIC n. 036678314
7 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678326
10 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678338
14 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678340
28 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678353
30 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678365
50 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678377
56 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678389
98 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678391
100 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678403
300 таблеток у блістері по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678415
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036678427
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036678439
100 таблеток у однодозових блістерах по 10 мг / 40 мг AIC n. 036678441
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 40 мг AIC n. 036678454
7 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678466
10 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678478
14 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678480
28 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678492
30 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678504
50 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678516
56 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678528
98 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678530
100 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678542
300 таблеток у блістері по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678555
30 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036678567
50 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036678579
100 таблеток у однодозових блістерах по 10 мг / 80 мг AIC n. 036678581
300 таблеток у блістерах одноразової дози 10 мг / 80 мг AIC n. 036678593
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: серпень 2005 року
Остання дата поновлення: лютий 2010 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Березень 2015 року
