Діючі речовини: соталол (соталолу гідрохлорид)
SOTALEX таблетки по 80 мг
Чому використовується Sotalex? Для чого це?
Фармакотерапевтична група
Неселективні, неасоційовані бета-блокатори.
ТЕРАПЕВТИЧНІ ПОКАЗАННЯ
SOTALEX показаний для профілактики пароксизмальних надшлуночкових тахіаритмій, для підтримки синусового ритму після перетворення тріпотіння / фібриляції передсердь, для загрозливих або симптоматичних шлуночкових тахіаритмій.
Протипоказання Коли Соталекс не слід застосовувати
SOTALEX протипоказаний пацієнтам з:
- Бронхіальна астма або хронічні обструктивні захворювання дихальної системи.
- Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
- Кардіогенний шок
- Анестезія, що викликає депресію міокарда.
- Симптоматична синусова брадикардія.
- Синдром синусового вузла, атріовентрикулярна блокада ІІ та ІІІ ступенів (якщо не встановлено кардіостимулятор).
- Неконтрольована серцева недостатність.
- Ниркова недостатність (кліренс креатиніну <10 мл / хв)
- Синдром подовженого QT (вроджений або набутий).
- Метаболічний ацидоз
- Нелікована феохромоцитома
- Гіпотонія
- Феномен Рейно та важкі порушення периферичного кровообігу
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Соталекс
Анестезія: під час хірургічних втручань, що проводяться за допомогою депресивних анестетиків міокарда (наприклад, циклопропану, трихлоретилену), необхідно з обережністю призначати бета-блокатори.
Цукровий діабет: Пацієнтам з цукровим діабетом (особливо, якщо вони погано компенсовані) або з попередніми епізодами спонтанної гіпоглікемії, SOTALEX слід призначати з обережністю, оскільки бета-адреноблокатори можуть маскувати деякі важливі попереджувальні ознаки гіпоглікемії (наприклад, тахікардію). Тиреотоксикоз: бета-адреноблокатори можуть маскувати деякі клінічні ознаки (наприклад, тахікардію) гіпертиреозу. Пацієнтам з підозрою на гіпертиреоз слід уникати різкого припинення терапії, що може супроводжуватися погіршенням симптомів, включаючи тиреотоксичну бурю.
Дисфункція печінки: пацієнти з порушенням функції печінки не демонструють зниження елімінації SOTALEX, оскільки препарат не піддається феномену метаболізму першого проходження.
Ниркова дисфункція: SOTALEX виводиться переважно нирками, клубочковою фільтрацією та мінімально - канальцевою секрецією. Існує пряма кореляція між функцією нирок, що оцінюється на основі кліренсу креатиніну в сироватці крові та / або креатиніну, та періодом напіввиведення соталексу. Та часом введення ».
Псоріаз: рідко повідомлялося, що бета-адреноблокатори викликають погіршення симптомів псоріазу вульгарного.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Соталексу
Антиаритмічні засоби: Антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, діізопірамід, хінідин та прокаїнамід) та препарати класу III (наприклад, аміодарон) не рекомендуються як супутня терапія SOTALEX через їх здатність подовжувати рефрактерний період (див. Особливі попередження). Одночасне застосування інших бета-адреноблокаторів із SOTALEX може дати ефект добавки класу II.
Збіднюючі калій діуретики: Ці ліки можуть викликати гіпокаліємію або гіпомагніємію, збільшуючи ризик розвитку Torsades de Pointes (див. Особливі попередження - порушення електролітів). Препарати, що виснажують калій: амфотерицин В внутрішньовенно, системні кортикостероїди та деякі проносні сполуки можуть викликати гіпокаліємію; слід контролювати рівень калію в крові та, можливо, коригувати його при застосуванні SOTALEX.
Препарати, що подовжують QT: SOTALEX слід призначати з особливою обережністю разом з іншими препаратами, що подовжують QT, такими як антиаритмічні засоби класу I, фенотіазини, трициклічні антидепресанти, терфенадин та астемізол та деякі хінолонові антибіотики (див. Особливі попередження).
Дигоксин: Одноразові та багаторазові дози SOTALEX істотно не змінюють рівні дигоксину. Проаритмічні явища частіше спостерігаються у пацієнтів, які одночасно приймають соталол та дигоксин; проте це може бути виправдано у пацієнтів, які отримують дигоксин, наявністю серцевої недостатності, відомого фактора ризику розвитку проаритмічних подій.
Блокатори кальцієвих каналів: одночасне застосування бета -блокаторів та блокаторів кальцієвих каналів може викликати гіпотензивні явища, брадикардію, порушення провідності та клінічно проявити стан серцевої недостатності. Бета-адреноблокатори не слід призначати у комбінації з кардіодепресивними блокаторами кальцієвих каналів, такими як верапаміл та дилтіазем, через додатковий вплив на атріовентрикулярну провідність та функцію шлуночків.
Антиадренергічні засоби: Одночасне застосування бета-адреноблокаторів з антиадренергічними засобами, такими як резерпін та гуанетидин, може призвести до надмірного зниження адренергічного тонусу у стані спокою. Такі пацієнти повинні ретельно спостерігатися, щоб уникнути настання гіпотензії та / або вираженої брадикардії які можуть перерости в синкопальні події.
Інсулін та пероральні гіпоглікемічні засоби: може виникнути гіпоглікемія, і дозування протидіабетичних препаратів може вимагати відповідного коригування дози. SOTALEX може маскувати симптоми гіпоглікемії.
Бета2-міметичні засоби: Бета-агоністи, такі як сальбутамол, тербуталін та ізопреналін, можуть знадобитися вводити у вищих дозах при одночасному застосуванні з SOTALEX (див. Протипоказання).
Клонідин: бета-блокатори можуть посилювати гіпертензію (ефект «відскоку») через раптову перерву прийому клонідину; тому бета-адреноблокатори слід належним чином припинити за кілька днів до поступової відміни клонідину.
Тубокурариноподібні препарати: одночасне застосування бета-блокаторів може викликати подовження нервово-м’язової блокади.
Лабораторні дослідження: Присутність соталолу в сечі може призвести до хибно підвищеного рівня метанефрину в сечі при вимірюванні фотометричними методами. Пацієнти з підозрою на феохромоцитому, які отримують лікування соталолом, повинні виміряти метанефрин у сечі за допомогою альтернативних методів діагностики (наприклад: ВЕРХ з екстракцією твердої фази) до фотометрії.
Попередження Важливо знати, що:
Проаритмія: Найнебезпечнішою несприятливою подією під час антиаритмічної терапії є загострення вже існуючих аритмій або індукція нових. Препарати, які подовжують інтервал QT, можуть викликати torsades de pointes, поліморфну шлуночкову тахікардію, пов’язану з подовженням QT Наші дані показують, що ризик розвитку torsades de pointes пов'язаний із подовженням інтервалу QT та QTc, зниженням частоти серцевих скорочень, історією кардіомегалії або серцевої недостатності, гіпокаліємією та гіпомагнієміємією (наприклад, як наслідок застосування діуретиків), високі концентрації ліків у плазмі (наприклад, внаслідок передозування або ниркової недостатності) та взаємодія соталолу з іншими лікарськими засобами, такими як депресанти проти класу I та антиаритмічні засоби, що асоціюються із torsades de pointes. de pointes. Дозування SOTALEX слід з великою обережністю збільшувати пацієнтам з подовженим інтервалом QT. Електрокардіографічне обстеження, проведене безпосередньо перед або безпосередньо після епізоду, зазвичай виявляє значне збільшення інтервалу QT та QTc. У клінічних дослідженнях SOTALEX не вводили пацієнтам, у яких до початку лікування інтервал QTc перевищував 450 мсек. Torsades de pointes-це дозозалежний випадок, який зазвичай настає незабаром після початку терапії або після збільшення дози і закінчується спонтанно у більшості пацієнтів. Хоча більшість випадків Torsades de Pointes є самообмежувальними, вони можуть бути пов’язані з симптомами (наприклад, непритомність) і можуть переходити у фібриляцію шлуночків. У клінічних випробуваннях у 4,3%з 3257 пацієнтів з аритміями, що проходили лікування, була нова шлуночкова аритмія або погіршення вже наявної, включаючи стійку шлуночкову тахікардію (приблизно 1%) та torsades de pointes (2,4%). Крім того, приблизно у приблизно 1% пацієнтів вважали, що смерть, можливо, пов'язана з наркотиками. В інших пацієнтів з менш вираженими шлуночковими та надшлуночковими аритміями частота виникнення torsades de pointes становила 1% та 1,4% відповідно.
Було показано, що важкі проаритмії, включаючи torsades de pointes, залежать від дози, як зазначено нижче:
Іншими факторами ризику розвитку torsades de pointes є надмірне подовження інтервалу QTc та кардіомегалія або серцева недостатність в анамнезі.Пацієнти з серцевою недостатністю та стійкою шлуночковою тахікардією мають більший ризик розвитку проаритмічних подій (7%).
Проаритмічні події можуть виникати не тільки на початковому етапі терапії, але і після кожного збільшення дози, як правило, протягом 7 днів після початку або збільшення. Поступове та обережне збільшення дози, починаючи з 80 мг двічі на добу або дози, визначеної для кожного окремого пацієнта на основі терапевтичної відповіді та переносимої дози, зменшує ризик розвитку проаритмії (див. Дозу, спосіб та час введення). Тому SOTALEX слід вводити з обережністю, якщо QTc перевищує 500 мсек під час лікування; якщо інтервал QTc перевищує 550 мсек, необхідно ретельно продумати, чи зменшити дозу, чи припинити терапію. Через багатофакторну генезу torsades de pointes слід бути обережним, незалежно від тривалості інтервалу QTc.
Раптове припинення лікування: Під час припинення терапії бета-блокаторами іноді спостерігалася гіперчутливість до катехоламінів, а також іноді повідомлялося про погіршення симптомів ангіни, аритмії та рідко інфаркту міокарда. Якщо можливо, дозу слід поступово зменшувати протягом 1-2 тижнів. Оскільки ішемічна хвороба серця є поширеним явищем, яке іноді не діагностується, може статися так, що різке припинення терапії SOTALEX може виявити приховану коронарну недостатність.
Серцева недостатність: бета-адреноблокатори можуть додатково пригнічувати скоротливість міокарда та індукувати погіршення серцевої недостатності. Рекомендується бути обережним на початку терапії у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, які належним чином контролюються терапією (наприклад, інгібітори АПФ, діуретики, наперстянка); у цьому випадку це доцільно вводити низьку початкову дозу препарату СОТАЛЕКС і поступово збільшувати дозу. Після недавнього інфаркту: у пацієнтів з перенесеним інфарктом з дисфункцією лівого шлуночка слід ретельно зважити ризики та користь, пов’язані із застосуванням соталолу. ескалація має особливе значення на початку та під час терапії. Негативні результати, що спостерігаються у клінічних дослідженнях із застосуванням антиаритмічних препаратів (наприклад, очевидна надмірна смертність), свідчать про те, що SOTALEX не слід призначати пацієнтам із фракція викиду лівого шлуночка ≤ 40% без виражених шлуночкових аритмій. У великому контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда без серцевої недостатності, з шлуночковими аритміями або без них, застосування соталолу асоціювалося з не статистично значущим зниженням смертності порівняно з плацебо (18%). постінфарктне дослідження та в подальшому невеликому рандомізованому дослідженні у пацієнтів з перенесеним інфарктом із ФВШ ≤ 40%, які отримували високі дози (640 мг / добу), були ознаки перевищення раптової ранньої смерті.
Порушення електролітів: SOTALEX не слід застосовувати пацієнтам з гіпокаліємією або гіпомагнієміємією без корекції цих змін. Ці умови можуть ще більше продовжити тривалість сегменту QT та збільшити ризик розвитку torsades de pointes. Особливу увагу слід приділити гідро-електролітному балансу та кислотно-лужному балансу у пацієнтів з важкою або тривалою діареєю або у пацієнтів, які проходять курс лікування, що полегшує виведення магнію та / або калію з сечею.
Зміни на електрокардіограмі: Надмірне подовження інтервалу QT (> 550 мсек) може бути ознакою токсичності і його слід уникати. Синусова брадикардія (частота серцевих скорочень
Анафілаксія: Пацієнти з алергією в анамнезі можуть мати більш важкі алергічні реакції під час терапії бета-блокаторами. Крім того, такі пацієнти можуть не реагувати адекватно на дози адреналіну, які зазвичай використовуються як протиалергічна терапія.
Для тих, хто займається спортом: застосування препарату без терапевтичної необхідності становить допінг і в будь-якому випадку може визначити позитивні антидопінгові проби.
Вагітність
Дослідження на тваринах не показали тератогенного ефекту або інших потенційно шкідливих впливів на плід.Незважаючи на відсутність адекватних та контрольованих досліджень у вагітних жінок, було показано, що соталол гідрохлорид проходить гематоенцефалічний бар’єр і був виявлений у навколоплідних водах. Бета-блокуючі сполуки можуть зменшити плацентарну перфузію, що може призвести до загибелі плоду або передчасних пологів. Крім того, деякі негативні наслідки (гіпоглікемія та брадикардія) можуть проявлятися у плода або новонародженого. У новонародженого збільшується ризик розвитку серцевих та легеневих ускладнень. Тому SOTALEX не слід застосовувати під час вагітності.
Час годування
SOTALEX виділяється з молоком лабораторних тварин і був виявлений у грудному молоці. Через можливі побічні реакції, які можуть виникнути під час годування груддю, під час прийому препарату СОТАЛЕКС слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії, залежно від важливості препарату для матері.
Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами: Відомо, що лікування не впливає на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Дозування та спосіб застосування Як застосовувати Соталекс: Дозування
Початок лікування SOTALEX та подальше коригування дози повинні передувати відповідному клінічному обстеженню пацієнта, наприклад, вимірюванню інтервалу QT на електрокардіограмі, функції нирок та водно -електролітного балансу, а також одночасному прийому інших фармакологічних сполук (див. Як і при застосуванні інших антиаритмічних препаратів, слід контролювати ритм серця на початку та у разі збільшення дози терапії SOTALEX.
Дозування повинно бути індивідуалізованим та виходячи з реакції пацієнта на лікування. Проаритмічні ефекти можуть виникати не тільки на початку терапії, але і при збільшенні дози. З огляду на його бета-блокуючі властивості, лікування SOTALEX не слід різко припиняти, особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (стенокардія, попередній інфаркт міокарда) o артеріальна гіпертензія з метою запобігання загострення основного захворювання (див. Особливі попередження).
Запропоновано таку схему дозування: початкова доза становить 80 мг, що вводиться одноразово або в двох розділених дозах (одне введення кожні 12 годин) .Дозу можна поступово збільшувати, зберігаючи 2-3-денні інтервали між кожним збільшенням дози , щоб забезпечити досягнення стаціонарного стану та моніторинг тривалості сегменту QT.
Деяким пацієнтам із загрозливими шлуночковими аритміями, що не піддаються терапії, може знадобитися введення 480-640 мг / добу. Однак така дозування має бути досягнута лише в тому випадку, якщо користь перевищує ризик побічних реакцій, особливо torsades de pointes (див. Спеціальні попередження).
Дозування при нирковій недостатності
SOTALEX переважно виводиться із сечею, тому дозу слід зменшити, коли кліренс креатиніну становить <60 мл / хв, за такою схемою:
Кліренс креатиніну можна екстраполювати від рівня креатиніну в сироватці крові, згідно з формулою Кокрофта і Голта:
Жінки: так само x 0,85
Дозування при печінковій недостатності
Пацієнтам з печінковою недостатністю зменшення дози не потрібно.
Педіатричне застосування
Ефективність та безпека застосування SOTALEX у пацієнтів віком до 18 років недостатньо встановлені.
Тривалість лікування
За рецептом лікаря
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Соталексу
Епізоди передозування, навмисні чи випадкові, рідко призводили до смерті. Гемодіаліз може значно знизити рівень SOTALEX у крові.
Симптоми та лікування: Найпоширенішими ознаками, які можуть виникнути у разі передозування, є: брадикардія, серцева недостатність, гіпотензія, бронхоспазм та гіпоглікемія. У разі навмисного передозування SOTALEX великої сутності (2-16 г) можуть виникнути такі клінічні події: гіпотензія, брадикардія, подовження інтервалу QT, передчасні шлуночкові комплекси, шлуночкова тахікардія, torsades de pointes. Терапію SOTALEX слід проводити при необхідності пропонуються такі терапевтичні втручання:
Брадикардія: атропін, інша антихолінергічна сполука, бета-адренергічний агоніст або трансвенозна «серцева стимуляція».
Атріовентрикулярна блокада (II / III ступінь): трансвенозна «серцева стимуляція». Гіпотензія: Адреналін, а не ізопротеренол або норадреналін, може бути корисним, залежно від пов'язаних факторів.
Бронхоспазм: амінофілін або бета2-адренергічний агоніст через аерозоль.
Torsade de pointes: електрична кардіоверсія, трансвенозна «серцева стимуляція», адреналін та / або сульфат магнію.
У разі випадкового проковтування / прийому надмірної дози Соталексу негайно повідомте лікаря або зверніться до найближчої лікарні.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від застосування Соталексу
SOTALEX, як правило, добре переноситься більшістю пацієнтів. Найчастіше повідомляються про небажані явища через його бета-блокуючі властивості. Побічні явища, як правило, носять короткочасний характер і рідко потребують переривання або припинення лікування. Ці події включають: задишку, втому, запаморочення, головний біль, лихоманку, надмірну брадикардію та / або гіпотензію. Зменшення дози Проаритмія, включаючи torsades de pointes, вважається найважливіша несприятлива подія (див. розділ «Особливі попередження та спеціальні запобіжні заходи»).
Аритмія
Було проведено декілька клінічних досліджень із застосуванням перорального препарату СОТАЛЕКС у загальній складності 3256 пацієнтів із серцевими аритміями (1363 з них із стійкою шлуночковою тахікардією). 2451 пацієнт отримував препарат щонайменше протягом 2 тижнів. Найбільш значними побічними явищами були torsade de pointes та початок нових серйозних шлуночкових аритмій (див. Особливі попередження), які траплялися у відсотках, наведених у наступній таблиці:
Досліджене населення
В цілому, переривання лікування через побічні явища сталося у 18% пацієнтів, які вивчали аритмії. Найчастішими побічними явищами, що призвели до припинення терапії SOTALEX, були втома 4%, брадикардія (<50 ударів на хвилину) 3%, задишка 3%, проаритмічні явища 2%, астенія 2%та запаморочення 2%.
Нижче перераховані побічні дії, які вважаються пов'язаними з наркотиками, і виникають у 1% або більше пацієнтів, які отримують лікування SOTALEX.
З боку серцево -судинної системи: брадикардія, задишка, біль у грудях, серцебиття, набряк, порушення ЕКГ, гіпотензія, проартимія, непритомність, серцева недостатність, пресинкоп.
Дерматологічні: висип.
Травна система: нудота / блювота, діарея, диспепсія, біль у животі, метеоризм.
Опорно -руховий апарат: судоми.
Нервова система: втома, запаморочення, астенія, запаморочення, головний біль, порушення сну, депресія, парестезія, зміна настрою, тривога.
Сечостатева система: статеві дисфункції.
Загальні: порушення зору та слуху, порушення смаку та лихоманка.
Дотримання вказівок, наведених у цій брошурі, зменшує ризик небажаних наслідків. Пацієнт повинен повідомити лікаря або фармацевта про будь -які небажані ефекти, навіть якщо це не описано в інструкції з експлуатації.
Термін придатності та утримання
Дивіться термін придатності, зазначений на упаковці; ця дата призначена для продукту в цілій упаковці, належним чином зберігається.
Попередження: не використовуйте ліки після закінчення терміну придатності, зазначеного на упаковці.
Особливих запобіжних заходів щодо зберігання немає.
Склад та лікарська форма
Композиція
Кожна таблетка містить:
Діюча речовина: 80 мг соталолу гідрохлориду
Допоміжні речовини: лактози моногідрат, целюлоза мікрокристалічна, крохмаль кукурудзяний, кремнію діоксид колоїдний безводний, кислота стеаринова, магнію стеарат.
Лікарська форма та вміст за вагою
Таблетки. Коробка з 40 таблетками 80 мг соталолу гідрохлориду.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки SOTALEX 80 мг
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
В одній таблетці міститься
Діюча речовина: 80 мг соталолу гідрохлориду.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетки.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
SOTALEX показаний для профілактики пароксизмальних надшлуночкових тахіаритмій, для підтримки синусового ритму після перетворення тріпотіння / фібриляції передсердь, для загрозливих або симптоматичних шлуночкових тахіаритмій.
04.2 Дозування та спосіб введення
Початку лікування SOTALEX та подальшому коригуванню дози слід передувати відповідна клінічна оцінка стану пацієнта, така як вимірювання інтервалу QT на електрокардіограмі, функції нирок та водно -електролітного балансу, а також одночасний прийом інших фармакологічних сполук (див. Розділ 4.4. ).
Як і при застосуванні інших антиаритмічних препаратів, на початку та у разі збільшення дози терапії SOTALEX слід контролювати ритм серця.
Дозування повинно бути індивідуалізованим та виходячи з реакції пацієнта на лікування. Проаритмічні ефекти можуть виникати не тільки на початку терапії, але і при збільшенні дози.
З огляду на його бета-блокуючі властивості, лікування SOTALEX не слід різко припиняти, особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця (стенокардією, попереднім інфарктом міокарда) або артеріальною гіпертензією, щоб запобігти загострення основного захворювання (див. Розділ 4.4. ).
Запропоновано таку схему дозування: початкова доза становить 80 мг, що вводиться одноразово або в двох розділених дозах (одне введення кожні 12 годин) .Дозу можна поступово збільшувати, зберігаючи інтервали 2-3 дні між кожним збільшенням дози, з метою досягнення стаціонарного стану та моніторингу тривалості сегменту QT.
Деяким пацієнтам із загрозливими шлуночковими аритміями, що не піддаються терапії, може знадобитися введення 480-640 мг / добу. Однак така дозування має бути досягнута лише в тому випадку, якщо очікувана користь перевищує ризик розвитку побічних реакцій, зокрема torsades de pointes (див. Розділ 4.4).
Дозування при нирковій недостатності
SOTALEX переважно виводиться із сечею, тому дозу слід зменшити, коли є кліренс креатиніну
Кліренс креатиніну можна екстраполювати від рівня креатиніну в сироватці крові відповідно до формули Кокрофта і Голта:
Жінки: так само x 0,85
Дозування при печінковій недостатності
Пацієнтам з печінковою недостатністю зменшення дози не потрібно.
Педіатричне застосування: Ефективність та безпека застосування SOTALEX у пацієнтів віком до 18 років недостатньо встановлені.
04.3 Протипоказання
SOTALEX протипоказаний пацієнтам з:
- Бронхіальна астма або хронічні обструктивні захворювання дихальної системи.
- Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин.
- Кардіогенний шок.
- Знеболення, що викликає депресію міокарда.
- Симптоматична синусова брадикардія.
- синдром синусового вузла, атріовентрикулярна блокада другого та третього ступеня (якщо не встановлено кардіостимулятор).
- неконтрольована серцева недостатність.
- Ниркова недостатність (кліренс креатиніну
- Синдром подовженого QT (вроджений або набутий).
- Метаболічний ацидоз.
- неолікована феохромоцитома.
- Гіпотонія.
- феномен Рейно та важкі порушення периферичного кровообігу.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Проаритмія: Найнебезпечнішою несприятливою подією під час антиаритмічної терапії є загострення вже існуючих аритмій або індукція нових. Препарати, які подовжують інтервал QT, можуть спричинити torsades de pointes, поліморфну шлуночкову тахікардію, пов’язану з подовженням інтервалу QT. Наявні дані свідчать, що ризик розвитку torsades de pointes пов'язаний з інтервалом QT та подовженням QTc, зниженням частоти серцевих скорочень, історією кардіомегалії або серцевої недостатності, «гіпокаліємією» та «гіпомагнієміємією» (наприклад, як наслідок застосування діуретиків), високим концентрації препарату в плазмі (наприклад, внаслідок передозування або ниркової недостатності) та при взаємодії соталолу з іншими лікарськими засобами, такими як депресанти класу I та антиаритмічні засоби, які були пов’язані з torsades de pointes torsades de pointes. Дозування SOTALEX слід з великою обережністю збільшувати пацієнтам з подовженим інтервалом QT.
Електрокардіографічне обстеження, проведене безпосередньо перед або безпосередньо після епізоду, зазвичай виявляє значне збільшення інтервалу QT та QTc.
У клінічних дослідженнях SOTALEX не вводили пацієнтам, у яких до початку лікування інтервал QTc перевищував 450 мсек.
Torsades de pointes-це дозозалежний випадок, який зазвичай настає незабаром після початку терапії або після збільшення дози і закінчується спонтанно у більшості пацієнтів. Хоча більшість випадків Torsades de Pointes є самообмежувальними, вони можуть бути пов’язані з симптомами (наприклад, непритомність) і можуть переходити у фібриляцію шлуночків.
У клінічних випробуваннях у 4,3%з 3257 пацієнтів з аритміями, що проходили лікування, була нова шлуночкова аритмія або погіршення вже наявної, включаючи стійку шлуночкову тахікардію (приблизно 1%) та torsades de pointes (2,4%). Крім того, приблизно у приблизно 1% пацієнтів вважали, що смерть, можливо, пов'язана з наркотиками. В інших пацієнтів з менш вираженими шлуночковими та надшлуночковими аритміями частота виникнення torsades de pointes становила 1% та 1,4% відповідно.
Було показано, що важкі проаритмії, включаючи torsades de pointes, залежать від дози, як зазначено нижче:
Іншими факторами ризику розвитку torsades de pointes є надмірне подовження інтервалу QTc та попередня історія кардіомегалії або серцевої недостатності.
Пацієнти з серцевою недостатністю та стійкою шлуночковою тахікардією мають більший ризик розвитку проаритмічних подій (7%).
Проаритмічні події можуть виникати не тільки на початковому етапі терапії, але і після кожного збільшення дози, як правило, протягом 7 днів після початку або збільшення. Поступове та обережне збільшення дози, починаючи з 80 мг двічі на добу або з дози, визначеної для кожного окремого пацієнта на основі терапевтичної відповіді та переносимої дози, знижує ризик розвитку проаритмії (див. Розділ 4.2). Тому SOTALEX слід вводити з обережністю, якщо сегмент QTc перевищує 500 мсек під час лікування; якщо інтервал QTc перевищує 550 мсек, необхідно ретельно продумати, чи зменшити дозу, чи припинити терапію. Через багатофакторну генезу torsades de pointes слід бути обережним, незалежно від тривалості інтервалу QTc.
Раптове припинення лікування: іноді спостерігалася гіперчутливість до катехоламінів після припинення терапії бета-блокаторами, а також випадки загострення ангінозних симптомів, аритмії та рідко інфаркту міокарда. Особливо у пацієнтів з ішемічною хворобою серця слідкуйте за уважно ставитися до пацієнта при припиненні хронічної терапії SOTALEX. Якщо можливо, дозу слід поступово зменшувати протягом 1-2 тижнів. Оскільки ішемічна хвороба серця поширена і іноді не діагностується, різке припинення терапії SOTALEX може виявити приховану коронарну недостатність .
Серцева недостатність: бета-адреноблокатори можуть додатково пригнічувати скоротливість міокарда та спричиняти погіршення серцевої недостатності. Рекомендується бути обережним на початку терапії у пацієнтів з дисфункцією лівого шлуночка, які належним чином контролюються терапією (наприклад: інгібітори АПФ, діуретики, наперстянка); у цьому випадку це доцільно вводити низьку початкову дозу SOTALEX і поступово збільшувати дозу.
Нещодавно перенесений серцевий напад: Ризики та переваги, пов’язані із застосуванням соталолу, слід ретельно зважити у пацієнтів з перенесеним інфарктом із порушенням функції лівого шлуночка. На початку терапії та під час неї особливе значення мають ретельний контроль та поступове збільшення дози. Негативні результати, що спостерігаються під час клінічних випробувань антиаритмічних препаратів (наприклад, очевидна надмірна смертність), свідчать про те, що SOTALEX не слід призначати пацієнтам з фракцією викиду лівого шлуночка ≤ 40%, у яких немає тяжкої шлуночкової аритмії.
У великому контрольованому клінічному дослідженні у пацієнтів з нещодавно перенесеним інфарктом міокарда без серцевої недостатності, з шлуночковими аритміями або без них, застосування соталолу асоціювалося з не статистично значущим зниженням смертності порівняно з плацебо (18%). у дослідженні після серцевого нападу та в іншому невеликому рандомізованому дослідженні у пацієнтів з перенесеним інфарктом з ФВН ≤ 40%, які отримували високі дози (640 мг / добу), були вказівки на перевищення раптової ранньої смерті.
Порушення електролітів: SOTALEX не слід застосовувати пацієнтам з гіпокаліємією або гіпомагнієміємією без корекції цих змін. Ці умови можуть ще більше продовжити тривалість сегменту QT та збільшити ризик розвитку torsades de pointes. Особливу увагу слід приділити гідро-електролітному балансу та кислотно-лужному балансу у пацієнтів з важкою або тривалою діареєю або у пацієнтів, які проходять курс лікування, що полегшує виведення магнію та / або калію з сечею.
Зміни на електрокардіограмі: Надмірне подовження інтервалу QT (> 550 мсек) може бути ознакою токсичності і його слід уникати. Синусова брадикардія (частота серцевих скорочень
Анафілаксія: Пацієнти з алергією в анамнезі можуть мати більш важкі алергічні реакції під час терапії бета-блокаторами. Крім того, такі пацієнти можуть не реагувати адекватно на дози адреналіну, які зазвичай використовуються як протиалергічна терапія.
Знеболення: під час хірургічних втручань, що проводяться за допомогою депресивних анестетиків міокарда (наприклад: циклопропану, трихлоретилену), необхідно з обережністю призначати бета-блокатори.
Цукровий діабет: пацієнтам з цукровим діабетом (особливо якщо вони погано компенсовані) або з попередніми епізодами спонтанної гіпоглікемії, SOTALEX слід призначати з обережністю, оскільки бета-адреноблокатори можуть маскувати деякі важливі попереджувальні ознаки гіпоглікемії (наприклад, тахікардію).
Тиреотоксикоз: бета-адреноблокатор може маскувати деякі клінічні ознаки (наприклад, тахікардію) гіпертиреозу. Пацієнтам з підозрою на гіпертиреоз слід уникати різкого припинення терапії, що може супроводжуватися погіршенням симптомів, включаючи тиреотоксичну бурю.
Дисфункція печінки: пацієнти з порушенням функції печінки не демонструють зниження елімінації SOTALEX, оскільки препарат не піддається феномену метаболізму першого проходження.
Порушення функції нирок: SOTALEX виводиться переважно нирками, клубочковою фільтрацією та мінімально - канальцевою секрецією. Існує пряма кореляція між функцією нирок, що оцінюється на основі кліренсу креатиніну та / або креатиніну в сироватці крові, та періодом напіввиведення СОТАЛЕКСу. Корекцію дози, яка буде прийнята під час порушення функції нирок, див. У розділі 4.2.
Псоріаз: рідко повідомлялося, що бета-адреноблокатори викликають погіршення симптомів псоріазу вульгарного.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Антиаритмічні засоби: Антиаритмічні препарати класу Ia (наприклад, диізопірамід, хінідин та прокаїнамід) та препарати класу III (наприклад, аміодарон) не рекомендуються як супутня терапія із SOTALEX через їх здатність подовжувати рефрактерний період (див. Параграф 4.4. блокатори з SOTALEX можуть призвести до ефекту добавки класу II.
Діуретики, що виснажують калій: ці препарати можуть викликати гіпокаліємію або гіпомагнієміємію, збільшуючи ризик розвитку torsades de pointes (див. розділ 4.4).
Препарати, що виснажують калій: IV амфотерицин В, системні кортикостероїди та деякі проносні сполуки можуть викликати гіпокаліємію; слід контролювати рівень калію в крові та, можливо, коригувати його при застосуванні SOTALEX.
Препарати, що подовжують інтервал QT: SOTALEX слід вводити з особливою обережністю разом з іншими препаратами, що подовжують інтервал QT, такими як антиаритмічні засоби класу I, фенотіазини, трициклічні антидепресанти, терфенадин та астемізол та деякі хінолонові антибіотики (див. Розділ 4.4).
Дигоксин: Одноразові та багаторазові дози SOTALEX істотно не змінюють рівні дигоксину. Проаритмічні явища частіше спостерігаються у пацієнтів, які одночасно приймають соталол та дигоксин; проте це може бути виправдано у пацієнтів, які отримують дигоксин, наявністю серцевої недостатності, відомого фактора ризику розвитку проаритмічних подій.
Блокатори кальцієвих каналів: Одночасне застосування бета-адреноблокаторів та блокаторів кальцієвих каналів може викликати гіпотензивні явища, брадикардію, порушення провідності та серцеву недостатність. Бета-адреноблокатори не слід призначати у комбінації з кардіодепресивними блокаторами кальцієвих каналів, такими як верапаміл та дилтіазем, через додатковий вплив на атріовентрикулярну провідність та функцію шлуночків.
Антиадренергічні засоби: Одночасне застосування бета-адреноблокаторів з антиадренергічними засобами, такими як резерпін та гуанетидин, може призвести до надмірного зниження адренергічного тонусу в спокої. За такими пацієнтами слід ретельно спостерігати, щоб уникнути настання гіпотензії та / або вираженої брадикардії, яка може розвинутися на синкопальні події.
Пероральний гіпоглікемічний інсулін: Може виникнути гіпоглікемія, і дозування протидіабетичних препаратів може потребувати відповідного коригування дози. SOTALEX може маскувати симптоми гіпоглікемії.
Бета2-міметичні агенти: бета-агоністи, такі як сальбутамол, тербуталін та ізопреналін, можливо, доведеться вводити у вищих дозах при одночасному застосуванні з SOTALEX (див. розділ 4.3).
Клонідин: бета-блокатори можуть посилювати гіпертензію (ефект «відскоку») через раптову перерву введення клонідину; тому бета-адреноблокатори слід належним чином припинити за кілька днів до поступової відміни клонідину.
Препарати, подібні до тубокурарину: одночасне застосування бета-блокаторів може викликати подовження нервово-м’язової блокади.
Лабораторні дослідження: Присутність соталолу в сечі може призвести до хибно підвищеного рівня метанефрину в сечі при вимірюванні фотометричними методами. Пацієнти з підозрою на феохромоцитому, які отримують лікування соталолом, повинні виміряти метанефрин у сечі за допомогою альтернативних методів діагностики (наприклад: ВЕРХ з екстракцією твердої фази) до фотометрії.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність: Дослідження на тваринах не показали тератогенного ефекту чи іншого потенційно шкідливого впливу на плід. Незважаючи на відсутність адекватних та контрольованих досліджень у вагітних жінок, було показано, що соталол гідрохлорид проходить гематоенцефалічний бар’єр і був виявлений у навколоплідних водах. Бета-блокуючі сполуки можуть зменшити плацентарну перфузію, що може призвести до загибелі плоду або передчасних пологів.
Крім того, деякі побічні реакції (гіпоглікемія та брадикардія) можуть проявлятися у плода або новонародженого. У новонародженого збільшується ризик розвитку серцевих та легеневих ускладнень. Тому SOTALEX слід застосовувати під час вагітності лише у разі реальної потреби та у будь -якому випадку, коли користь від лікування вважається більшою, ніж ризик для плода. У цих випадках слід дуже уважно спостерігати за новонародженим протягом 48-72 годин після народження, якщо не вдалося припинити лікування у матері за 2-3 дні до пологів.
Лактація: SOTALEX виділяється з молоком лабораторних тварин і був виявлений у грудному молоці. Через потенційні побічні реакції, які можуть виникнути під час годування груддю, слід прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення терапії під час прийому препарату СОТАЛЕКС, залежно від важливості препарату для матері.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Не актуально.
04.8 Побічні ефекти
Найчастіше повідомляються про небажані явища через його бета-блокуючі властивості. Побічні явища, як правило, носять тимчасовий характер і рідко вимагають переривання або припинення лікування. Ці події включають: задишку, втому, запаморочення, головний біль, лихоманку, надмірну брадикардію та / або гіпотензію. Якщо вони виникають, ці побічні ефекти зазвичай зникають із зменшенням дози. Проаритмія, включаючи torsades de pointes, вважається найважливішою побічною подією (див. Розділ 4.4).
Аритмія
Було проведено декілька клінічних досліджень із застосуванням перорального препарату СОТАЛЕКС у загальній складності 3256 пацієнтів із серцевими аритміями (1363 з них із стійкою шлуночковою тахікардією). 2451 пацієнт отримував препарат щонайменше протягом 2 тижнів. Найбільш значними побічними явищами були torsade de pointes та початок нових серйозних шлуночкових аритмій (див. Розділ 4.4), які спостерігалися у відсотках, наведених у наступній таблиці:
Досліджене населення
В цілому, переривання лікування через побічні явища сталося у 18% пацієнтів, які вивчали аритмії. Побічними явищами, які найчастіше призводили до припинення терапії SOTALEX, були: втома 4%, брадикардія (астенія 2%та запаморочення 2%.
Нижче перераховані побічні дії, які вважаються пов'язаними з наркотиками, і виникають у 1% або більше пацієнтів, які отримують лікування SOTALEX.
Серцево-судинна система: брадикардія, задишка, біль у грудях, серцебиття, набряк, порушення ЕКГ, гіпотензія, проартимія, непритомність, серцева недостатність, пресинкопія.
Дерматологічні: висип.
Травна система: нудота / блювота, діарея, диспепсія, біль у животі, метеоризм.
Опорно -руховий апарат: судоми.
Нервова система: втома, запаморочення, астенія, запаморочення, головний біль, порушення сну, депресія, парестезія, зміна настрою, тривога.
Сечостатевий апарат: статеві дисфункції.
Загальні: порушення зору та слуху, зміна смаку та лихоманка.
04.9 Передозування
Епізоди передозування, навмисні чи випадкові, рідко призводили до смерті. Гемодіаліз може значно знизити рівень SOTALEX у крові.
Симптоми та лікуванняНайбільш поширеними ознаками, які можуть виникнути у разі передозування, є: брадикардія, серцева недостатність, гіпотензія, бронхоспазм та гіпоглікемія. У разі навмисного передозування SOTALEX великої сутності (2-16 г) можуть виникнути такі клінічні події: гіпотензія, брадикардія, подовження інтервалу QT, передчасні шлуночкові комплекси, шлуночкова тахікардія, torsades de pointes. Терапію SOTALEX слід проводити при необхідності пропонуються такі терапевтичні втручання:
Брадикардія: атропін, інший антихолінергічний препарат, бета-адренергічний агоніст або трансвенозна «серцева стимуляція».
Атріовентрикулярна блокада (II-III ступінь): трансвенозна «серцева стимуляція».
Гіпотонія: Залежно від супутніх факторів, може бути корисним адреналін, а не ізопротеренол або норадреналін.
Бронхоспазм: амінофілін або бета2-адренергічний агоніст через аерозоль.
Torsade de pointes: електрична кардіоверсія, трансвенозна «серцева стимуляція», адреналін та / або сульфат магнію.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: неселективні, неасоційовані бета-блокатори.
Код ATC: C07AA07.
Механізм дії. SOTALEX (соталол гідрохлорид)-це неселективний блокатор адренорецепторів бета1 та бета2, що не має внутрішньої симпатоміметичної активності (ISA) та мембраностабілізуючої активності (ASM). Як і інші бета-блокатори, SOTALEX інгібує збільшення реніну . Після введення SOTALEX був задокументований значний ренін-супресивний ефект як у спокої, так і під час фізичних навантажень.
Його бета-блокуюча активність викликає зниження частоти серцевих скорочень і обмежене зниження скоротливості міокарда. Ці зміни зменшують споживання кисню та роботу серця.
SOTALEX володіє антиаритмічними властивостями, типовими як для бета-адреноблокаторів (клас Вонга-Вільямса II), так і для антиаритмічних препаратів (клас Вогана-Вільямса III), які полягають у подовженні тривалості потенціалу дії клітин міокарда.
SOTALEX не має відомого впливу на фазу швидкого відхилення потенціалу дії (фаза деполяризації). SOTALEX рівномірно подовжує тривалість потенціалу дії міокарда, затримуючи лише фазу реполяризації. Основні ефекти полягають у подовженні потенціалу дії на рівні міокарда передсердь, міокарда шлуночків та додаткових провідних шляхів.
Антиаритмічні властивості класів II та III можна виділити на ЕКГ -сліді шляхом подовження інтервалів PR, QT та QTc (QT з поправкою на частоту серцевих скорочень).
Праві та лівобічні ізомери соталолу гідрохлориду мають антиаритмічні ефекти, що відносяться до ІІІ класу Вогана-Вільямса, тоді як бета-блокуюча активність обумовлена лівостороннім ізомером. Хоча вже можна виявити значну бета-блокаду при добових дозах 25 мг, для збільшення антиаритмічних ефектів класу III необхідно збільшити до добових доз понад 160 мг.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Після перорального введення біодоступність SOTALEX перевищує 90%, максимальна концентрація в плазмі досягається між 2,5 і 4 годинами, тоді як рівноважний стан досягається приблизно через 2-3 дні. Поглинання зменшується приблизно на 20%, якщо SOTALEX вводиться одночасно зі звичайною їжею.
У діапазоні доз 40-640 мг / добу SOTALEX проявляє лінійну кінетику, концентрація в крові пропорційна дозі, що вводиться перорально.
Розподіл SOTALEX відбувається у центральному (плазмі) та периферійному відділах, де період напіввиведення становить 10-20 годин. SOTALEX не зв'язується з білками плазми і не метаболізується. Нарешті, існує мінімальна варіабельність між різними суб'єктами. у плазмі крові.
Фармакокінетика декстро- та лівобічних ізомерів соталолу порівнянна. SOTALEX дуже обмежено проникає через гематоенцефалічний бар’єр, виявляючись у концентрації 10% у спинномозковій рідині порівняно з такою у плазмі крові. Основний шлях виведення - через нирки. Приблизно 80% -90% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею, тоді як решта препарату виводиться з калом. У разі ниркової недостатності необхідне відповідне зменшення дози (див.
Вік істотно не змінює фармакокінетику препарату СОТАЛЕКС, хоча у випадках порушення функції нирок у літніх людей може спостерігатися зниження рівня виведення ліків і, як наслідок, фармакологічне накопичення.
Гемодинамічні властивості. У чоловіків SOTALEX призводить до значного зменшення частоти серцевих скорочень та викиду, без зміни інсультного об’єму, частоти серцевих скорочень на 21-24%, тоді як систолічний та діастолічний артеріальний тиск знижуються приблизно на 8%.
Вправи або тахікардія, спричинена ізопротеренолом, нейтралізуються за допомогою SOTALEX, тоді як периферійний опір у деяких пацієнтів дещо підвищується. SOTALEX не суттєво змінює системний та легеневий артеріальний тиск у пацієнтів з нормотензією. У пацієнтів з гіпертонічною хворобою SOTALEX викликає помітне зниження як систолічного, так і діастолічного артеріального тиску. Хоча SOTALEX зазвичай добре переноситься, пацієнтам зі зниженим серцевим резервом слід бути особливо обережними, оскільки може статися погіршення функції шлуночків.
Електрофізіологічні властивості. У людини електрофізіологічні ефекти SOTALEX класу II (бета-блокатори) проявляються збільшенням тривалості циклу синусового вузла (повільне серцебиття), зменшенням провідності на рівні атріовентрикулярного вузла та збільшенням рефрактерного періоду атріовентрикулярного вузла. Електрофізіологічні ефекти класу III полягають у подовженні монофазного потенціалу дії передсердь та шлуночків, у подовженні ефективного рефрактерного періоду міокарда шлуночків та додаткових шляхів атріовентрикулярної провідності (за наявності), як антеградного, так і ретроградна. Після перорального введення доз між 160 і 640 мг / добу на ЕКГ показано середнє дозозалежне збільшення тривалості QT на 40-100 мсек і 10-40 мсек у QTc (див. Розділ 4.4). Знайдено інтервал QRS.
Клінічні дослідження. Дослідження електрофізіологічного дослідження та електрографічного моніторингу (ESVEM) було розроблено для порівняння двох різних критеріїв вибору антиаритмічної терапії (електрофізіологічне дослідження - SEF - проти холтерівського динамічного моніторування ЕКГ) у пацієнтів з тривалою шлуночковою тахікардією (ТВС) або фібриляцією шлуночків ( VF), у яких VTV / VF також були індукованими через PES, і принаймні 10 або більше передчасних скорочень шлуночків на годину були виявлені за Холтером. Загальна гостра терапевтична відповідь, оцінена лише першим рандомізованим препаратом у дослідженні, становила 39% для соталолу порівняно з 30% для інших препаратів. Коли відповідь на терапію оцінювали на основі її здатності пригнічувати аритмії, спричинені електрофізіологічним тестом, соталол показав відповідь у 36% порівняно з 13%, що повідомлялися усіма іншими препаратами. Використання зниження аритмій як критерію фармакологічної ефективності. підкреслене під час Холтера, соталол викликав рівень відповіді 41% порівняно з 45% інших препаратів. Серед пацієнтів, які реагували гостро, і які перебували на тривалій терапії, соталол продемонстрував кращу виживаність протягом 2-річного спостереження, ніж інші порівняльники (смертність = 13% проти 22%). У той же період у групі, яка отримувала соталол, також було відзначено меншу частоту ВТ (30% проти 60%) та меншу частоту переривань лікування (38% проти 75-80%). Найбільш часто використовувана доза соталолу становила 320-480 мг / добу (66% пацієнтів), тоді як 16% пацієнтів отримували дозу ≤ 240 мг / добу та 18%-≥ 640 мг / добу.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Канцерогенез, мутагенез, розмноження
Жодних ознак канцерогенної активності не спостерігалося як у щурів, які протягом 24 місяців отримували пероральні дози соталолу приблизно в 30 разів (137-275 мг / кг / день) вище, ніж рекомендовано для людей, так і у мишей, які отримували дозу приблизно 450 протягом 24 місяців / У 750 разів вище (4141/7122 мг / кг / добу) при терапевтичній дозі. Також не було значного зменшення фертильності щурів, які отримували пероральні дози 1000 мг / кг / добу (приблизно в 100 разів перевищує максимальну рекомендовану для людини) перед спарюванням, за винятком невеликого зменшення кількості потомства.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, кукурудзяний крохмаль, кремнію діоксид колоїдний безводний, стеаринова кислота, стеарат магнію.
06.2 Несумісність
Невідомо.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Особливих запобіжних заходів щодо зберігання немає.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блистер по 40 таблеток.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
BRISTOL-MYERS SQUIBB S.r.l. - Via Virgilio Maroso, 50 - Рим
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
Соталекс таблетки 80 мг - 40 таблеток A.I.C. N ° 023245020.
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Травень 2010 року.
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Серпень 2011 року
