Діючі речовини: аторвастатин
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується Arkas? Для чого це?
ARKAS належить до групи препаратів, відомих як статини, які регулюють рівень ліпідів (жирів).
ARKAS використовується для зниження рівня ліпідів у крові, відомого як холестерин і тригліцериди, коли дієта з низьким вмістом жиру та зміна способу життя не увінчалися успіхом. Якщо у вас високий ризик серцево -судинних захворювань, ARKAS також можна використовувати для зменшення цього ризику, навіть якщо рівень холестерину в нормі. Під час лікування слід дотримуватись стандартної дієти для зниження холестерину.
Протипоказання Коли Аркас не слід застосовувати
Не приймайте АРКАС
- якщо у вас алергія на аторвастатин або подібні ліки, що використовуються для зниження рівня ліпідів у крові, або на будь -який інший інгредієнт цього препарату
- зазначені у пункті 6.
- Якщо у вас є або колись було захворювання печінки.
- Якщо результати аналізів функції печінки показали незрозуміло змінені значення.
- Якщо ви жінка дітородного віку і не використовуєте надійний метод контрацепції.
- Якщо ви вагітні або плануєте завагітніти.
- Якщо ви годуєте грудьми.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Аркас
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати ARKAS.
Нижче наведено причини, чому ARKAS може не підійти вам:
- якщо у вас в анамнезі був інсульт з крововиливом у мозок або у вас є невеликі кишені рідини в мозку від попереднього інсульту.
- Якщо у вас проблеми з нирками.
- Якщо у вас погано функціонує щитовидна залоза (гіпотиреоз).
- Якщо у вас були неодноразові або незрозумілі болі в м’язах, особисті або сімейні проблеми з м’язами. Також повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо у вас постійна м’язова слабкість. Для діагностики та лікування цього стану можуть знадобитися додаткові тести та ліки.
- Якщо під час лікування іншими гіполіпідемічними препаратами (наприклад, іншими препаратами класу статинів або фібратів) у вас були проблеми з м’язами.
- Якщо ви регулярно вживаєте велику кількість алкоголю.
- Якщо у вас в анамнезі є захворювання печінки.
- Якщо вам більше 70 років.
Під час прийому цього препарату лікар ретельно перевірятиме, чи є у вас діабет, чи є у вас ризик розвитку діабету. Якщо у вас високий рівень цукру і жиру в крові, надмірна вага і високий кров'яний тиск, ймовірно, ви ризикуєте захворіти на діабет.
Перед тим, як приймати АРКАС, проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом
- Якщо у вас важка дихальна недостатність.
Якщо що -небудь з наведеного стосується вас, вашому лікарю потрібно буде провести аналіз крові до та, можливо, під час лікування препаратом АРКАС, щоб передбачити ризик побічних ефектів, пов’язаних з м’язами. Відомо, що ризик побічних ефектів, пов’язаних з м’язами (наприклад, рабдіоміолізу), зростає при одночасному прийомі деяких ліків (див. Розділ 2 «Інші ліки та АРКАС»).
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Аркасу
Інші ліки та ARKAS
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Деякі ліки можуть змінити дію ARKAS або ефект цих ліків може бути змінений за допомогою ARKAS. Цей тип взаємодії може зменшити ефект одного або обох ліків. Крім того, він може збільшити ризик або тяжкість побічних ефектів, включаючи виснаження м’язів, відоме як рабдіоміоліз, описаний у Розділі 4.
- Ліки, що використовуються для зміни роботи імунної системи, наприклад циклоспорин.
- Деякі антибіотики або протигрибкові засоби, наприклад. еритроміцин, кларитроміцин, телітроміцин, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, флуконазол, позаконазол, рифампіцин, фузидова кислота.
- Інші ліки, що використовуються для регулювання рівня ліпідів, наприклад. гемфіброзил, інші фібрати, колестипол.
- Деякі блокатори кальцієвих каналів, що використовуються при стенокардії або підвищеному тиску, наприклад амлодипін, дилтіазем; ліки для регулювання серцевого ритму, наприклад дигоксин, верапаміл, аміодарон.
- Ліки, що використовуються для лікування ВІЛ, наприклад ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо.
- Інші лікарські засоби, відомі для взаємодії з ARKAS, включають езетиміб (знижує рівень холестерину), варфарин (зменшує утворення тромбів), оральні контрацептиви, стирипентол (протисудомний засіб для лікування епілепсії), циметидин (для лікування шлункової кислоти та виразкової хвороби), феназон (знеболюючий засіб) та антациди (продукти розладу травлення, що містять алюміній або магній).
- Це також стосується ліків, які можна придбати без рецепта: звіробою.
ARKAS з їжею та напоями
Будь ласка, зверніться до розділу 3, щоб дізнатися, як приймати ARKAS. Майте на увазі наступне:
Сік грейпфрута
Не слід випивати більше одного -двох невеликих склянок грейпфрутового соку на день, оскільки велика кількість грейпфрутового соку може змінити ефекти ARKAS.
Алкоголь
Уникайте надмірного вживання алкоголю під час прийому цього ліки. Докладніше див. Розділ 2. "Попередження та запобіжні заходи".
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не слід використовувати ARKAS, якщо ви вагітні або плануєте завагітніти. Не слід використовувати ARKAS, якщо ви думаєте, що можете завагітніти, якщо не використовуєте ефективний метод контрацепції.
Не приймайте ARKAS, якщо ви годуєте грудьми.
Безпека ARKAS під час вагітності та годування груддю ще не доведена. Проконсультуйтеся з лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Зазвичай препарат не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак не керуйте автомобілем, якщо цей препарат впливає на вашу здатність керувати автомобілем. Не використовуйте інструменти або машини, якщо ці ліки погіршують вашу здатність користуватися ними.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Arkas: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Перед початком лікування лікар призначить вам дієту з низьким вмістом холестерину, яку необхідно продовжувати під час лікування препаратом АРКАС.
Звичайна доза ARKAS становить 10 мг один раз на день для дорослих та дітей від 10 років. При необхідності ця доза може бути збільшена лікарем до досягнення необхідної дози. Ваш лікар буде коригувати дозування з інтервалом у 4 і більше тижнів. Максимальна доза ARKAS становить 80 мг один раз на день у дорослих і 20 мг один раз на день у дітей.
Таблетки ARKAS слід ковтати цілими, запиваючи водою, і їх можна приймати в будь -який час дня, з їжею або без неї. Однак намагайтеся приймати таблетки щодня в один і той же час.
Тривалість лікування ARKAS визначає лікар.
Будь ласка, зверніться до лікаря, якщо ви відчуваєте, що ефект ARKAS занадто сильний або занадто слабкий.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Arkas
Якщо ви прийняли більше ARKAS, ніж слід
Якщо ви випадково прийняли занадто багато таблеток ARKAS (більше, ніж звичайна доза), зверніться за порадою до лікаря або до найближчої лікарні.
Якщо ви забули прийняти АРКАС
Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть наступну дозу в правильний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом ARKAS
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату або Ви хочете припинити лікування, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Arkas
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Якщо виникає будь -який з наведених нижче серйозних побічних ефектів, припиніть прийом таблеток і негайно зверніться до лікаря або зверніться до найближчого відділення швидкої допомоги.
Рідкісні: вражають від 1 до 10 користувачів на 10000:
- Важка алергічна реакція, яка викликає набряк обличчя, язика та трахеї з можливими серйозними наслідками для дихання.
- Важкий стан, що характеризується сильним лущенням і набряком шкіри, утворенням пухирів із залученням шкіри, рота, очей та статевих органів та лихоманкою. Важка висипка, що характеризується рожево-червоними плямами переважно на долонях або підошвах стоп, з можливим утворенням пухирів.
- М'язова слабкість, болючість або біль, особливо якщо ви погано себе почуваєте або одночасно маєте лихоманку, можливо, внаслідок аномального потенційно небезпечного для життя руйнування м’язів, що може призвести до проблем з нирками.
Дуже рідко: зустрічається менше ніж у 1 з 10000 користувачів:
- Несподівана або незвичайна кровотеча або синці можуть свідчити про проблеми з печінкою. Зверніться до лікаря якомога швидше.
Інші побічні ефекти, про які повідомляється при застосуванні ARKAS, - це
Поширеними побічними ефектами (вражають від 1 до 10 користувачів на 100) є:
- Запалення носових ходів, біль у горлі, носова кровотеча
- Алергічні реакції
- Підвищення рівня цукру в крові (якщо у вас діабет, уважно стежте за рівнем цукру в крові), підвищення рівня креатинкінази в крові
- Головний біль
- Нудота, запор, вітер, розлад травлення, діарея
- Біль у суглобах, м’язах та спині
- Результати аналізу крові, що свідчать про можливу порушення роботи печінки
Нечасті побічні ефекти (вражають від 1 до 10 користувачів на 1000):
- Анорексія (втрата апетиту), збільшення ваги, низький рівень цукру в крові (якщо у вас діабет, уважно стежте за рівнем цукру в крові).
- Кошмари, безсоння
- Запаморочення, оніміння або поколювання в пальцях ніг і рук, зниження чутливості до болю або дотику, зміна відчуття смаку, втрата пам’яті
- Затуманений зір
- Дзвін у вухах або голові
- Блювота, відрижка, біль у верхній і нижній частині живота, панкреатит (запалення підшлункової залози, яке може викликати біль у шлунку)
- Гепатит (запалення печінки)
- Висип, висип та свербіж, кропив’янка, випадання волосся
- Біль у шиї, втома м’язів
- Втома, погане самопочуття, слабкість, біль у грудях, набряк, особливо в щиколотках (набряк), підвищення температури
- Позитивні аналізи сечі на лейкоцити
Рідкісні побічні ефекти (вражають від 1 до 10 користувачів на 10000):
- Зміни в зорі
- Несподівана кровотеча або синці
- Холестаз (пожовтіння шкіри та білків очей)
- Травма сухожиль
Дуже рідкісні побічні ефекти (виникають у менш ніж 1 користувача на 10000):
- Алергічна реакція - симптоми можуть включати раптові хрипи та біль у грудях або стиснення в грудях, набряк повік, обличчя, губ, рота, язика або горла, утруднене дихання, колапс
- Втрата слуху
- Гінекомастія (збільшення грудей у чоловіків і жінок)
Побічні ефекти невідомої частоти (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
- постійна слабкість м’язів
Можливі побічні ефекти, про які повідомлялося при застосуванні деяких статинів (препаратів тієї ж групи):
- Труднощі в сексуальній сфері
- Депресія
- Труднощі з диханням, включаючи постійний кашель та / або задишку або лихоманку.
- Цукровий діабет. Це більш ймовірно, якщо у вас високий рівень цукру та жиру в крові, надмірна вага та високий кров'яний тиск. Ваш лікар буде контролювати вас під час прийому цього препарату.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності за адресою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Пластикова пляшка: Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
Блістери Al / Al: Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері або зовнішній коробці після {терміну дії. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад та лікарська форма
Що за ARKAS
Діюча речовина - аторвастатин.
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка містить 10 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію).
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка містить 20 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію).
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка містить 40 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію).
Допоміжні інгредієнти: маніт, мікрокристалічна целюлоза, кросповідон, карбонат натрію, повідон К30, метіонін та магнію стеарат. Покриття, вкрите плівковою оболонкою ARKAS, містить гіпромелозу 6cP, діоксид титану (E171) та макрогол 6000.
Опис зовнішнього вигляду ARKAS та вмісту упаковки
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 10 з одного боку та А з іншого.
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з 20 втисненнями з одного боку та А з іншого.
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з 40 тисненням на одній стороні та А на іншій.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ПЛАСТИНИ ARKAS, ПОВЕРХАНІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію).
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 20 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію).
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 40 мг аторвастатину (у вигляді аторвастатину кальцію). Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням 10 з одного боку та А з іншого.
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з 20 втисненнями з одного боку та А з іншого.
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою
Білі, двоопуклі, овальні таблетки, вкриті плівковою оболонкою, з 40 відбитками з одного боку та А з іншого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Гіперхолестеринемія
ARKAS призначений, крім дієти, для зниження високого рівня загального холестерину (C-загальний),
ліпопротеїни низької щільності (ЛПНЩ), аполіпопротеїн В та холестерин тригліцеридів у дорослих, підлітків та дітей віком від 10 років з первинною гіперхолестеринемією, включаючи сімейну гіперхолестеринемію (гетерозиготний варіант) або комбіновану (змішану) гіперліпідемію (відповідну до типів IIa та IIb) класифікації Фредріксона), коли реакція на дієту та інші нефармакологічні заходи є неадекватною.
ARKAS також показано для зниження загального холестерину та холестерину ЛПНЩ у дорослих пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією як доповнення до інших гіполіпідемічних засобів (наприклад, аферезу ЛПНЩ) або якщо такі методи лікування відсутні.
Профілактика серцево -судинних захворювань
Профілактика серцево -судинних подій у дорослих пацієнтів, які, як вважається, мають високий ризик першої серцево -судинної події (див. Розділ 5.1), як доповнення до корекції інших факторів ризику.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Перед тим, як приймати АРКАС, пацієнта слід сісти на стандартну дієту, що знижує рівень холестерину
Ви повинні продовжувати цю дієту під час лікування ARKAS.
Дозування слід індивідуалізувати з урахуванням вихідного рівня холестерину ЛПНЩ, мети терапії та реакції пацієнта.
Звичайна початкова доза становить 10 мг 1 раз на добу. Корекцію дози слід проводити з інтервалом у 4 тижні або більше. Максимальна доза становить 80 мг 1 раз на добу.
Первинна гіперхолестеринемія та комбінована (змішана) гіперліпідемія
Більшість пацієнтів контролюється за допомогою ARKAS у дозі 10 мг один раз на день. Терапевтична відповідь проявляється протягом двох тижнів, а максимальна терапевтична відповідь зазвичай досягається протягом 4 тижнів. Терапевтичний ефект зберігається при тривалому лікуванні.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Пацієнтам слід розпочинати лікування ARKAS у дозі 10 мг / добу. Дозу слід індивідуалізувати та змінювати кожні 4 тижні до 40 мг на добу. Після цього дозу можна збільшити максимум до 80 мг на добу або призначати засіб, що поглинає жовчні кислоти, разом із 40 мг аторвастатину один раз на день.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
Доступні лише обмежені дані (див. Розділ 5.1).
Доза аторвастатину у пацієнтів з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією коливається від 10 до 80 мг / добу (див. Розділ 5.1). Аторвастатин слід застосовувати як доповнення до інших засобів, що знижують рівень ліпідів (наприклад, при аферезі ЛПНЩ) у цих пацієнтів, або якщо такі методи лікування недоступні.
Профілактика серцево -судинних захворювань
Дозу 10 мг / добу використовували у дослідженнях первинної профілактики. Для досягнення рівня холестерину (ЛПНЩ), необхідного згідно з чинними рекомендаціями, можуть знадобитися більш високі дози.
Порушення функції нирок
Коригування дози не потрібне (див. Розділ 4.4).
Порушення функції печінки
АРКАС слід з обережністю застосовувати пацієнтам з порушенням функції печінки (див. Розділи 4.4 та 5.2). ARKAS протипоказаний пацієнтам з активним захворюванням печінки (див. Розділ 4.3).
Застосування у літніх людей
Ефективність та переносимість у пацієнтів старше 70 років, які отримують рекомендовані дози, подібні до тих, що спостерігаються у загальній популяції.
Педіатричне застосування
Гіперхолестеринемія: Педіатричне використання повинно бути зарезервоване для лікарів, які спеціалізуються на лікуванні дитячої гіперліпідемії, а пацієнтів слід регулярно переглядати для оцінки прогресу лікування.
Рекомендована початкова доза для пацієнтів віком від 10 років становить 10 мг аторвастатину на день із збільшенням до 20 мг на добу. У педіатричних пацієнтів дозу слід збільшувати відповідно до індивідуальної відповіді та переносимості. Інформація про безпеку для педіатричних пацієнтів, які отримують дози вище 20 мг, що становить приблизно 0,5 мг / кг, обмежена.
Досвід у дітей віком 6-10 років обмежений (див. Розділ 5.1). Аторвастатин не призначений для лікування пацієнтів віком до 10 років.
Для цієї групи пацієнтів інші фармацевтичні склади можуть бути більш придатними.
Спосіб введення
ARKAS - препарат для перорального застосування. Кожна добова доза аторвастатину вводиться як разова і може бути введена в будь -який час доби, незалежно від прийому їжі.
04.3 Протипоказання
АРКАС протипоказаний пацієнтам:
- з підвищеною чутливістю до активної речовини або до будь -якого іншого компонента препарату,
- з активним захворюванням печінки або незрозумілим та стійким підвищенням рівня сироваткових трансаміназ, що більш ніж у 3 рази перевищує верхню межу норми,
- під час вагітності, під час лактації та у жінок репродуктивного віку, які не застосовують відповідних засобів контрацепції (див. розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Печінкові ефекти
Перед початком лікування та періодично після цього слід проводити аналізи функції печінки.Пацієнтів з ознаками або симптомами, що свідчать про пошкодження печінки, слід контролювати щодо функції печінки.
Якщо підвищення рівня трансаміназ більш ніж у 3 рази перевищує ВМН, рекомендується зменшити дозу або припинити застосування АРКАС (див. Розділ 4.8).
ARKAS слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які вживають велику кількість алкоголю та / або в анамнезі мають захворювання печінки.
Профілактика інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину (дослідження SPARCL)
"Пост-хок аналіз підтипів інсульту у пацієнтів без ішемічної кардіоміопатії (ІХС), які перенесли інсульт або нещодавно перехідну ішемічну атаку (ТІА), виявив" вищу частоту геморагічного інсульту у пацієнтів, які почали лікування аторвастатином у дозі 80 мг з групою плацебо. Підвищений ризик особливо відзначався у пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом при включенні до дослідження.
Для пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом або лакунарним інфарктом співвідношення користь / ризик застосування 80 мг аторвастатину неясне, і потенційний ризик геморагічного інсульту слід ретельно розглянути перед початком лікування (див. Розділ 5.1).
Вплив на скелетні м’язи
Аторвастатин, як і інші інгібітори ГМГ-КоА-редуктази, у рідкісних випадках може впливати на скелетні м’язи та викликати міалгію, міозит та міопатію, які можуть переходити у рабдоміоліз, потенційно смертельний стан, що характеризується помітним збільшенням креатинфосфокінази (КФК). (> 10 разів верхня межа норми), міоглобінемія та міоглобінурія, які можуть призвести до ниркової недостатності.
Перед лікуванням
Аторвастатин слід з обережністю призначати пацієнтам із схильними факторами для рабдоміолізу.Перед початком лікування слід виміряти рівень креатинфосфокінази (КФК) за наявності таких клінічних станів:
- Порушення функції нирок
- Гіпотиреоз
- особисті або сімейні історії спадкових м’язових захворювань
- Історія м’язової токсичності зі статинами або фібратами
- Історія захворювання печінки та / або при вживанні великої кількості алкогольних напоїв
- У літньому віці (старше 70 років) необхідність такого вимірювання слід розглядати відповідно до наявності інших схильних факторів для рабдоміолізу
- Ситуації, коли може спостерігатися підвищення рівня препарату в плазмі, наприклад, у разі взаємодій (див. Розділ 4.5) та особливі популяції, включаючи генетичні субпопуляції (див. Розділ 5.2).
У таких ситуаціях слід зважити ризик лікування щодо можливих переваг, і рекомендується клінічний моніторинг пацієнта.
Якщо вихідний рівень КК значно підвищений (> 5 разів вище верхньої межі норми), лікування не слід розпочинати.
Вимірювання креатинкінази
Рівень креатинкінази (КК) не слід вимірювати після важких фізичних навантажень або за наявності будь -яких можливих альтернативних причин збільшення КК, оскільки це ускладнює інтерпретацію отриманого значення. Якщо рівні КК значно підвищуються порівняно з на початковому рівні (> 5 разів вище ВМН), рівні КК слід повторно виміряти протягом наступних 5-7 днів для підтвердження результатів.
Під час лікування
- Пацієнтам слід порадити негайно повідомляти про епізоди м’язового болю, судом або слабкості, особливо якщо вони пов’язані з нездужанням або лихоманкою.
- Якщо ці симптоми виникають під час лікування пацієнта аторвастатином, слід виміряти рівень КК. Якщо ці рівні значно підвищуються (> 5 разів перевищують ГДН), лікування слід припинити.
- Якщо м’язові симптоми є серйозними і викликають щоденний дискомфорт, навіть якщо рівні КК ≤5 разів перевищують ГДН, слід розглянути можливість припинення лікування.
- Якщо симптоми зникають, а рівень КК нормалізується, можна розглянути можливість повторного початку застосування аторвастатину або іншого статину у нижчій дозі та ретельного моніторингу.
- Лікування аторвастатином слід припинити, якщо спостерігається клінічно значуще збільшення КК (> 10 х ГМН) або якщо діагностовано або підозрюється рабдоміоліз.
Одночасне лікування іншими препаратами
Ризик рабдоміолізу підвищується при одночасному застосуванні аторвастатину з певними лікарськими засобами, які можуть збільшити концентрацію аторвастатину в плазмі, наприклад у випадку потужних інгібіторів CYP3A4 або транспортних білків (напр.циклоспорин, телітроміцин, кларитроміцин, делавірдин стирипентол, кетоконазол, вориконазол, ітраконазол, позаконазол та інгібітори протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, атазанавір, індинавір, дарунавір тощо). Ризик міопатії також може зростати при одночасному застосуванні гемфіброзилу та інших похідних фібринової кислоти, еритроміцину, ніацину та езетимібу. Якщо можливо, альтернативну (не взаємодіючу) терапію слід розглядати як альтернативу цим лікарським засобам. У випадках, коли необхідний одночасний прийом цих лікарських засобів та аторвастатину, слід ретельно зважити ризики та користь лікування. Якщо пацієнти приймають лікарські засоби, що підвищують концентрацію аторвастатину в плазмі, рекомендується менша максимальна доза аторвастатину.У разі супутнього лікування потужними інгібіторами CYP3A4 слід розглянути можливість зниження початкової дози аторвастатину та відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів. рекомендується (див. розділ 4.5).
Одночасне застосування аторвастатину та фузидової кислоти не рекомендується; тому слід розглянути можливість тимчасової відміни аторвастатину під час лікування фузидовою кислотою (див. Розділ 4.5).
Цукровий діабет
Деякі дані свідчать про те, що клас статинів підвищує рівень глюкози в крові і у деяких пацієнтів, які мають високий ризик розвитку діабету, може спричинити рівень гіперглікемії, що вимагає офіційного лікування діабету. Однак цей ризик компенсується зниженням судинного ризику при застосуванні статинів, і тому не повинен бути причиною для припинення лікування статинами. Пацієнти групи ризику (глюкоза натще 5,6-6,9 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищення рівня тригліцеридів, гіпертонія) повинні проходити моніторинг як клінічно, так і біохімічно відповідно до національних рекомендацій.
Інтерстиціальна хвороба легенів
Повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів після застосування деяких статинів, особливо в контексті тривалої терапії (див. Розділ 4.8). Початкові симптоми можуть включати задишку, непродуктивний кашель та погіршення загального стану здоров’я (втома, втрата ваги та лихоманка) Якщо є підозра на розвиток у пацієнта інтерстиціального захворювання легенів, терапію статинами слід припинити.
Педіатричне застосування
Безпека розвитку не встановлена у педіатричній популяції (див. Розділ 4.8).
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Вплив лікарських засобів на супутнє застосування аторвастатину
Аторвастатин метаболізується цитохромом Р450 3А4 (CYP3A4) і є субстратом транспортних білків, таких як транспортер OATP1B1, що бере участь у поглинанні печінкою. Концентрації аторвастатину в плазмі та збільшують ризик міопатії. Цей ризик також може бути збільшений після одночасного застосування аторвастатину з іншими лікарськими засобами, які потенційно можуть викликати міопатію, такими як похідні фібрової кислоти та езетиміб (див. розділ 4.4).
Інгібітори CYP3A4
Було показано, що потужні інгібітори CYP3A4 спричиняють помітно підвищені концентрації аторвастатину (див. Таблицю 1 та конкретну інформацію нижче). Слід уникати одночасного застосування потужних інгібіторів CYP3A4 (наприклад, циклоспорину, телітроміцину, кларитроміцину, делавірдину, стирипентолу, кетоконазолу, вориконазолу, ітраконазолу, позаконазолу та інгібіторів протеази ВІЛ, включаючи ритонавір, лопінавір, індазанавір тощо).
Якщо неможливо уникнути одночасного лікування цими препаратами та аторвастатином, слід розглянути нижчі початкові та максимальні дози аторвастатину та рекомендувати відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів (див. Таблицю 1).
Помірні інгібітори CYP3A4 (наприклад, еритроміцин, дилтіазем, верапаміл та флуконазол) можуть підвищувати концентрацію аторвастатину у плазмі крові (див. Таблицю 1). Після одночасного застосування еритроміцину та статинів спостерігався підвищений ризик розвитку міопатії. І аміодарон, і верапаміл є відомими інгібіторами активності CYP3A4, і одночасне застосування з аторвастатином може призвести до збільшення експозиції аторвастатину. Тому розглядається можливість зниження максимальної дози аторвастатину, і рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів при одночасному застосуванні з помірними інгібіторами CYP3A4. Після початку лікування інгібітором або після корекції дози інгібітора рекомендується відповідний клінічний моніторинг.
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування аторвастатину та індукторів цитохрому Р450 3А4 (наприклад, ефавіренцу, рифампіцину, звіробою) може призвести до різного зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Через подвійний механізм взаємодії рифампіцину (індукція цитохрому Р450 3А та інгібування транспортера OATP1B1 на рівні гепатоцитів) рекомендується одночасне введення аторвастатину та рифампіцину, оскільки затримка введення аторвастатину після введення рифампіцину пов'язана з значне зниження концентрації аторвастатину в плазмі крові. Однак вплив рифампіцину на концентрації аторвастатину в гепатоцитах невідомий; якщо неможливо уникнути одночасного застосування, пацієнтів слід ретельно контролювати, щоб перевірити ефективність лікування.
Інгібітори транспорту
Інгібітори транспорту (наприклад, циклоспорин) можуть збільшувати системну експозицію аторвастатину (див. Таблицю 1). Інгібуюча дія транспортерів, що беруть участь у поглинанні печінкою, на концентрацію аторвастатину в гепатоцитах невідома. Якщо одночасного лікування неможливо уникнути, для оцінки ефективності рекомендується зменшення дози та клінічний моніторинг.
Похідні гемфіброзилу / фібрової кислоти
Застосування лише фібратів іноді супроводжується м’язовими подіями, включаючи рабдоміоліз. Якщо одночасного застосування не вдається уникнути, слід застосувати найнижчу дозу аторвастатину, необхідну для досягнення терапевтичної мети; пацієнта слід адекватно контролювати (див. Розділ 4.4).
Езетиміб
Застосування тільки езетимібу асоціювалося з м’язовими подіями, включаючи рабдоміоліз.
Тому цей ризик може бути збільшений при одночасному застосуванні езетимібу та аторвастатину. Рекомендується відповідний клінічний моніторинг цих пацієнтів.
Колестиполь
Концентрація аторвастатину в плазмі та його активних метаболітів знижувалася (приблизно на 25%) при одночасному застосуванні колестиполу з ARKAS. Однак вплив на ліпіди був більшим при одночасному введенні ARKAS та колестиполу, ніж при одночасному застосуванні.
Фузидова кислота
Досліджень взаємодії з аторвастатином та фузидовою кислотою не проводилося. Як і з іншими статинами, у постмаркетинговий період після одночасного застосування аторвастатину та фузидової кислоти повідомлялося про пов’язані з м’язами події, включаючи рабдоміоліз. Механізм цієї взаємодії невідомий. .
Пацієнти повинні перебувати під ретельним наглядом, і може бути доцільним тимчасове припинення лікування аторвастатином.
Вплив аторвастатину на одночасно введені лікарські засоби
Дигоксин
Одночасне застосування повторних доз дигоксину та 10 мг аторвастатину призвело до незначного збільшення концентрації дигоксину у плазмі крові у рівноважному стані. Пацієнти, які приймають дигоксин, повинні належним чином контролюватися.
Оральні контрацептиви
Одночасне застосування ARKAS та пероральних контрацептивів призвело до збільшення концентрації норетиндрону та етинілестрадіолу у плазмі крові.
Варфарин
У клінічному дослідженні у пацієнтів, які отримували хронічне лікування варфарином, одночасне застосування аторвастатину у дозі 80 мг / добу та варфарину призвело до невеликого зменшення приблизно на 1,7 секунди протромбінового часу протягом перших 4 днів терапії, що нормалізувалося протягом 15 днів лікування аторвастатином Хоча клінічно значущі взаємодії з антикоагулянтами траплялися дуже рідко, перед початком лікування аторвастатином у пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти, і з достатньою частотою під час ранньої терапії слід визначити протромбіновий час, щоб уникнути значних змін протромбінового часу.
Після того, як буде задокументовано стабільний протромбіновий час, протромбіновий час можна контролювати з інтервалами, зазвичай рекомендованими для пацієнтів, які приймають кумаринові антикоагулянти. Якщо дозу аторвастатину змінюють або припиняють, таку саму процедуру необхідно повторити. Терапія аторвастатином не була пов’язана з кровотечею або зміною протромбінового часу у пацієнтів, які не отримували антикоагулянтну терапію.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки з дорослими. Ступінь взаємодій у педіатричній популяції невідома. Взаємодії, зазначені вище та спостережені для дорослих, та попередження у розділі
4.4 слід враховувати для педіатричної популяції.
Таблиця 1: Вплив одночасно введених лікарських засобів на фармакокінетику аторвастатину
& дані, показані у вигляді рентгенологічної зміни, представляють просту залежність між комбінованим введенням та введенням лише аторвастатину (наприклад, 1 раз = без змін). Дані, що відображаються як зміна у відсотках, представляють різницю у відсотках відносно аторвастатину при одночасному застосуванні (наприклад: 0% = без змін).
# Див. Розділи 4.4 та 4.5 щодо клінічного значення.
* Містить один або кілька компонентів, що інгібують CYP3A4 і можуть збільшувати концентрацію препаратів у плазмі крові, що метаболізуються CYP3A4. Вживання певної кількості грейпфрутового соку дорівнює
240 мл також призвело до зменшення AUC активного ортогідроксильованого метаболіту на 20,4%.Велика кількість грейпфрутового соку (понад 1,2 л / день протягом 5 днів) призвело до збільшення AUC аторвастатину в 2,5 рази та збільшення AUC активного інгредієнта (аторвастатину та метаболітів).
^ Загальна еквівалентна активність аторвастатину
"Збільшення" позначається символом "↑", зменшення - символом "↓"
OD = один раз на день; SD = разова доза; BID = двічі на день; QID = чотири рази на день.
Таблиця 2: Вплив аторвастатину на фармакокінетику одночасно введених лікарських засобів
& дані, що відображаються як відсоток зміни, представляють відсоток різниці щодо аторвастатину
при одночасному застосуванні (наприклад: 0% = без змін).
* Одночасне застосування декількох доз аторвастатину та феназону призвело до незначного або невизначеного впливу на кліренс феназону.
"Збільшення позначається символом" ↑ ", зменшення символом" ↓ "OD = один раз на день; SD = разова доза
04.6 Вагітність та лактація
Жінки дітородного віку
Жінки дітородного віку під час лікування повинні використовувати ефективні методи контрацепції (див. Розділ 4.3).
Вагітність
ARKAS протипоказаний під час вагітності (див. Розділ 4.3). Безпека застосування препарату вагітним жінкам не встановлена. Контрольовані клінічні дослідження з аторвастатином у вагітних жінок не проводилися. Повідомлялося про рідкісні повідомлення про вроджені аномалії після внутрішньоутробного впливу інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази.
Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Лікування матері аторвастатином може знизити рівень мевалонату, попередника біосинтезу холестерину, у плода. Атеросклероз-це хронічний процес, і звичайне припинення прийому препаратів, що знижують рівень холестерину під час вагітності, мало б мати низький вплив на довгостроковий ризик, пов’язаний з первинною гіперхолестеринемією.
З цих причин ARKAS не слід застосовувати жінкам, які вагітні, намагаються або підозрюють вагітність. Лікування препаратом ARKAS слід припинити на час вагітності або поки не буде встановлено, що жінка не вагітна (див. Розділ 4.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється аторвастатин або його метаболіти у грудне молоко.
Через можливу появу серйозних побічних реакцій у немовлят, жінки, які отримують ARKAS, не повинні годувати дитину грудьми (див. Розділ 4.3) .Аторвастатин протипоказаний під час годування груддю (див. Розділ 4.3).
Родючість
Дослідження на тваринах показали, що аторвастатин не впливає на фертильність у чоловіків чи жінок (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
ARKAS не впливає (якщо такий є) на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
З аналізу даних, що стосуються плацебо-контрольованого клінічного дослідження аторвастатину, в якому взяли участь 16 066 пацієнтів (8 755, які отримували Ліпітор проти 7 311, які отримували плацебо), які проходили лікування в середньому протягом 53 тижнів, було виявлено, що 5,2% пацієнтів, які отримували аторвастатин, повинні були припинити терапію через побічні реакції порівняно з 4,0% пацієнтів, які отримували плацебо.
Інформація про профіль побічних реакцій для ARKAS, представлена в таблиці нижче, пов'язана з проведеними клінічними дослідженнями та великим досвідом постмаркетингового періоду.
Групи частот визначаються відповідно до такої угоди: поширені (≥1 / 100,
Інфекції та інвазії:
Поширені: назофарингіт
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Рідко: тромбоцитопенія
Порушення імунної системи
Часто: алергічні реакції
Дуже рідко: анафілаксія
Порушення обміну речовин і харчування
Часто: гіперглікемія
Нечасто: гіпоглікемія, збільшення маси тіла, анорексія
Психічні розлади
Нечасто: кошмари, безсоння
Нервові патології
Часто: головний біль
Нечасто: запаморочення, парестезії, гіпестезії, дисгевзія, амнезія
Рідко: периферична нейропатія.
Очні розлади
Нечасто: зір розмитий
Рідко: зміни зору
Порушення у вусі та лабіринті
Нечасто: шум у вухах
Дуже рідко: втрата слуху
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Поширені: біль у глотці, носові кровотечі
Шлунково -кишкові розлади
Часто: запор, метеоризм, диспепсія, нудота, діарея
Нечасто: блювота, біль у нижній та верхній частині живота, відрижка, панкреатит
Гепатобіліарні порушення
Нечасто: гепатит
Рідко: холестаз
Дуже рідко: печінкова недостатність
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Нечасто: кропив’янка, висип, свербіж, алопеція
Рідко: ангіоневротичний набряк, бульозний дерматит, включаючи мультиформну еритему, синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Часто: міалгія, артралгія, біль у кінцівках, м’язові спазми, набряк суглобів, біль у спині
Нечасто: біль у шиї, втома м’язів
Рідко: міопатія, міозит, рабдоміоліз, тендинопатія, іноді ускладнена розривом
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
Дуже рідко: гінекомастія
Загальні розлади та стан на місці введення
Нечасто: нездужання, астенія, біль у грудях, периферичні набряки, втома, пірексія
Діагностичні тести
Поширені: порушення функції печінки, підвищення рівня креатинкінази в крові
Нечасто: сеча з позитивними лейкоцитами.
Як і при застосуванні інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, у пацієнтів, які отримували АРКАС, повідомлялося про підвищення рівня сироваткових трансаміназ. Ці підвищення зазвичай були легкими і тимчасовими і не вимагали припинення лікування. Клінічно значуще (> 3 рази вище ГМН) підвищення рівня сироваткових трансаміназ спостерігалося у 0,8% пацієнтів, які отримували ARKAS. Ці збільшення були залежними від дози і були оборотними у всіх пацієнтів.
Підвищені рівні креатинкінази (КК), що перевищували у 3 рази верхню межу норми, спостерігалися у 2,5% пацієнтів, які отримували АРКАС, у клінічних дослідженнях, подібно до інших інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази. Рівні, що перевищували верхню межу норми в 10 разів, спостерігалися у 0,4% пацієнтів, які отримували ARKAS (див. Розділ 4.4).
Про деякі статини повідомлялося про такі побічні явища:
- статева дисфункція
- депресія
Повідомлялося про виняткові випадки інтерстиціального захворювання легенів, особливо в контексті тривалої терапії (див. Розділ 4.4).
Цукровий діабет: Частота буде залежати від наявності чи відсутності факторів ризику (рівень глюкози в крові натще ≥ 5,6 ммоль / л, ІМТ> 30 кг / м2, підвищення тригліцеридів, наявність гіпертензії в анамнезі).
Педіатричне населення
База даних клінічної безпеки містить дані про безпеку 249 педіатричних пацієнтів, які отримували аторвастатин, з них 7 - "віком менше 6 років, 14 - віком від 6 до 9 років, а 228 - віком від 10 до 17 років".
Нервові патології
Часто: головний біль
Шлунково -кишкові розлади
Часто: біль у животі
Діагностичні тести
Часто: підвищується рівень аланінтрансферази, підвищується рівень креатинфосфокінази в крові.
На підставі наявних даних вважається, що частота, тип та тяжкість побічних реакцій у дітей порівнянні з тими, що спостерігаються у дорослих. В даний час багаторічний досвід безпеки у педіатричній популяції обмежений.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозування
Специфічного лікування передозування ARKAS немає. У цьому випадку пацієнта слід лікувати симптоматично та вживати відповідних підтримуючих заходів. Необхідно провести аналізи функції печінки та контролювати рівень КК у сироватці крові. Через високе зв’язування аторвастатину з білками плазми крові не очікується, що гемодіаліз значно збільшить кліренс аторвастатину.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: ліпідмодифікуючі речовини, інгібітори ГМГ-КоА-редуктази.
Код ATC: C10AA05.
Аторвастатин є селективним та конкурентним інгібітором ГМГ-КоА-редуктази, ферменту, що обмежує швидкість перетворення 3-гідрокси-3-метилглутарілового коензиму А в мевалонову кислоту, попередник стеролів, включаючи холестерин. Синтезовані в печінці тригліцериди та холестерин включаються до ліпопротеїдів дуже низької щільності (ЛПДНЩ) і вивільняються у плазму для розподілу по периферичним тканинам. Ліпопротеїди низької щільності (ЛПНЩ) утворюються з ЛПДНЩ і в основному катаболізуються високоафінним рецептором ЛПНЩ (рецептором ЛПНЩ).
Аторвастатин знижує рівень холестерину в плазмі крові та концентрацію ліпопротеїнів у сироватці крові, інгібуючи ГМГ-КоА-редуктазу, а отже, і біосинтез печінкового холестерину, а також збільшує кількість печінкових рецепторів ЛПНЩ, присутніх на поверхні клітин, що призводить до збільшення поглинання та катаболізму ЛПНЩ.
Аторвастатин знижує вироблення ЛПНЩ та кількість частинок ЛПНЩ. Аторвастатин спричиняє помітне і тривале збільшення активності рецепторів ЛПНЩ разом із "корисною зміною якості циркулюючих частинок ЛПНЩ". Аторвастатин ефективний у зниженні рівня холестерину ЛПНЩ у пацієнтів. з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією, популяцією, яка зазвичай не реагує на гіполіпідемічні препарати.
У дослідженні залежності від дози було показано, що аторвастатин знижує концентрацію загального холестерину (30% - 46%), холестерину ЛПНЩ (41% - 61%), аполіпопротеїну В (34% - 50%) та тригліцеридів (14% - 33) %), що викликає одночасно змінне підвищення рівня холестерину ЛПВЩ та аполіпопротеїну А1. Ці результати були продемонстровані у пацієнтів з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією, несімейними формами гіперхолестеринемії та змішаною гіперліпемією, включаючи пацієнтів з неінсулінозалежним цукровим діабетом.
Було показано, що зниження загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В знижує ризик серцево -судинних подій та серцево -судинної смертності.
Гомозиготна сімейна гіперхолестеринемія
У 8-тижневому багатоцентровому відкритому співчутливому дослідженні з факультативним продовженням фази змінної тривалості було включено 335 пацієнтів, 89 з яких були ідентифіковані як пацієнти з гомозиготною сімейною гіперхолестеринемією. Середнє відсоткове зниження холестерину ЛПНЩ становило приблизно 20% у цих 89 пацієнтів. Аторвастатин вводили у дозах до 80 мг / добу.
Атеросклероз
У реверсуючому атеросклерозі з агресивним дослідженням зниження рівня ліпідів (REVERSAL) під час внутрішньосудинного ультразвукового дослідження (IVUS) оцінювали вплив агресивного гіполіпідемічного лікування аторвастатином 80 мг та стандартного лікування правастатином 40 мг на коронарний атеросклероз ангіографія, у пацієнтів з ішемічною хворобою серця. У цьому рандомізованому подвійному сліпому багатоцентровому контрольованому клінічному дослідженні IVUS проводили у 502 пацієнтів на початку та у віці 18 місяців. У групі аторвастатину не спостерігалося прогресування атеросклерозу (n = 253).
Середні процентні зміни загального об’єму атероми (основна мета дослідження) від вихідного рівня становили -0,4% (р = 0,98) для групи аторвастатину та + 2,7% (р = 0,001) для групи правастатину (n = 249). Порівняння ефектів аторвастатину проти правастатину був статистично значущим (р = 0,02). Вплив агресивного гіполіпідемічного лікування на кінцеві точки серцево-судинної системи (наприклад, необхідність реваскуляризації, нефатальний інфаркт міокарда, коронарна смерть) у цьому дослідженні не оцінювались.
У групі аторвастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього значення 2,04 ммоль ± 0,8 (78,9 мг / дл ± 30) від вихідного рівня 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 28), а у групі правастатину рівень холестерину ЛПНЩ знизився до середнього значення 2,85 ммоль / л ± 0,7 (110 мг / дл ± 26) від вихідного рівня 3,89 ммоль / л ± 0,7 (150 мг / дл ± 26) (pPCR дорівнює 36,4% у групі аторвастатину порівняно з У групі правастатину спостерігалося зменшення на 5,2% (стор
Результати дослідження були отримані з дозою 80 мг і тому не можуть бути екстрапольовані на нижчі дози.
Профілі безпеки та переносимості були порівнянними між двома групами лікування.
Вплив агресивного гіполіпідемічного лікування на основні серцево-судинні кінцеві точки не було оцінено у цьому дослідженні, тому клінічне значення цих результатів візуалізації для первинної та вторинної профілактики серцево-судинних подій невідоме.
Гострий коронарний синдром
У дослідженні MIRACL 80 мг аторвастатину оцінювали у 3086 пацієнтів (аторвастатин n = 1,538; плацебо n = 1,548) з гострим коронарним синдромом (інфаркт міокарда без Q або нестабільна стенокардія).Лікування було розпочато під час гострої фази після госпіталізації та тривало протягом 16 тижнів. Лікування аторвастатином 80 мг / добу збільшувало час до початку комбінованої первинної кінцевої точки, що визначається як смерть від будь-якої причини, нефатальний інфаркт міокарда, зупинка серця при реанімації або стенокардія з ознаками ішемії міокарда, що потребує госпіталізації. зниження ризику на% (p = 0,048). Це, головним чином, було зумовлено зменшенням на 26% ризику повторної госпіталізації при стенокардії з ознаками ішемії міокарда (p = 0,018). Інші вторинні кінцеві точки не відповідали індивідуально статистичній значущості ( загалом: плацебо: 22,2%; аторвастатин: 22,4%).
Профіль безпеки аторвастатину у дослідженні MIRACL відповідав тому, що описано у розділі 4.8.
Профілактика серцево -судинних захворювань
Вплив аторвастатину на смертельну та не смертельну ішемічну хворобу серця оцінювали у групі, що знижує рівень ліпідів, у рандомізованому, подвійному сліпому, плацебо-контрольованому дослідженні Anglo-Scandinavian Cardiac Outputs Trial Loweringing Arm (ASCOT-LLA). Пацієнти були гіпертоніками у віці від 40 до 79 років, без попереднього інфаркту міокарда або лікування стенокардії та з рівнем загального холестерину (КТ) ≤ 6,5 ммоль / л (251 мг / дл). Усі пацієнти мали принаймні 3 заздалегідь визначених ризиків серцево -судинні фактори: чоловіки, вік = 55 років, тютюнопаління, цукровий діабет, ішемічна хвороба серця в анамнезі відносно першого ступеня, КТ: ЛПВЩ> 6, захворювання периферичних судин, гіпертрофія лівого шлуночка, попередні цереброваскулярні події, специфічні зміни ЕКГ, протеїнурія / альбумінурія. Не всі включені пацієнти мали високий ризик першої серцево -судинної події.
Пацієнтів лікували антигіпертензивною терапією (на основі амлодипіну або атенололу) та 10 мг аторвастатину на добу (n = 5168) або плацебо (n = 5137).
Вплив аторвастатину на абсолютне та відносне зниження ризику такий:
1 На основі різниці у частотах подій, що мали місце протягом середнього періоду спостереження 3,3 роки.
ІХС = ішемічна хвороба серця, ІМ = інфаркт міокарда.
Загальна смертність та серцево -судинна смертність істотно не зменшилися (185 проти 212 подій, р = 0,17 та 74 проти 82 подій, р = 0,51). В аналізі підгрупи на основі статі (81% чоловіків, 19% жінок) позитивний ефект аторвастатину був виявлений у чоловіків, але не міг бути встановлений у жінок, можливо, через низьку частоту випадків у підгрупі жінок. Загальна та серцево -судинна смертність була чисельно вищою у жінок (38 проти 30 та 17 проти 12), але це не було статистично значущим.
Виявлено значну взаємодію з лікуванням через антигіпертензивну терапію на початковому етапі. Первинна кінцева точка (ІХС зі смертельним результатом та ІМ без смерті) була суттєво знижена аторвастатином у пацієнтів, які отримували амлодипін (ЧСС 0,47 (0,32-0,69) р = 0,00008), але не у тих, хто лікувався атенололом (ЧСС 0,83 (0,59-1,17) ), p = 0,287).
Вплив аторвастатину на летальні та не летальні захворювання серця також оцінювали у багатоцентровому рандомізованому подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, проведеному у пацієнтів з діабетом 2-го віку у віці у віці 40- 75 років, без попередніх історій серцево-судинних захворювань і з ХС ЛПНЩ = 4,14 ммоль / л (160 мг / дл) і ТГ = 6,78 ммоль / л (600 мг / дл). У всіх пацієнтів був принаймні 1 з наступних факторів ризику: гіпертонія, тривале куріння, ретинопатія, мікроальбумінурія або макроальбумінурія. Пацієнтів лікували аторвастатином 10 мг / добу (n = 1428) або плацебо (n = 1410) протягом середнього періоду спостереження 3,9 року.
Вплив аторвастатину на абсолютне та відносне зниження ризику такий:
1 На основі різниці у частотах подій, що мали місце протягом середнього періоду спостереження 3,9 року.
АМІ = гострий інфаркт міокарда, АКШ = операція шунтування коронарних артерій, ІХС = ішемічна хвороба серця, ІМ = інфаркт міокарда; PTCA = черезшкірна транслюмінальна коронарна ангіопластика.
Відмінностей у ефекті лікування щодо статі, віку або вихідного рівня ХС ЛПНЩ не спостерігалося. Спостерігалася позитивна динаміка смертності (82 смерті в групі плацебо проти 61 смерті в групі аторвастатину, р = 0,0592).
Повторний інсульт
У дослідженні профілактики інсульту шляхом агресивного зниження рівня холестерину (SPARCL) вплив аторвастатину 80 мг один раз на день або плацебо на інсульт оцінювали у 4731 пацієнтів, які перенесли інсульт або транзиторну ішемічну атаку (ТІА) за 6 місяців до цього і які мали серцево-судинних захворювань в анамнезі немає (ІХС). 60% пацієнтів були чоловіками у віці від 21 до 92 років (середній вік 63 роки) із середнім вихідним рівнем ЛПНЩ 133 мг / дл (3,4 ммоль / л). Середнє значення ХС ЛПНГ становило 73 мг / дл (1,9 ммоль / л) під час лікування аторвастатином та 129 мг / дл (3,3 ммоль / л) під час лікування плацебо.
Середній період спостереження склав 4,9 року.
Аторвастатин 80 мг знизив ризик первинної кінцевої точки смертельного або нефатального інсульту на 15% (ЧСС 0,85; 95% ДІ, 0,72-1,00; р = 0,05 або 0,84; 95% ДІ, 0,71-0,99; р = 0,03 після коригування для вихідних факторів) порівняно з плацебо.Смертність від усіх причин становила 9,1% (216/2365) для аторвастатину проти 8,9% (211/2366) для плацебо.
Пост-хок-аналіз виявив, що 80 мг аторвастатину знизило частоту ішемічного інсульту (218/2365, 9,2% проти 274/2366, 11,6%, р = 0,01) та збільшило частоту геморагічного інсульту (55/2365, 2,3% проти 33/2366, 1,4%, 1,4%) порівняно з плацебо.
Ризик геморагічного інсульту був збільшений у пацієнтів, які брали участь у дослідженні з попереднім геморагічним інсультом (7/45 аторвастатину проти 2/48 плацебо; ЧСС 4,06; 95% ДІ, 0,84 - 19,57), і ризик ішемічного інсульту подібний для двох пацієнтів групи (3/45 аторвастатину проти 2/48 плацебо; ЧСС 1,64; 95% ДІ, 0,27 - 9,82).
Ризик геморагічного інсульту був збільшений у пацієнтів, які брали участь у дослідженні та з попереднім лакунарним інфарктом (20/708 аторвастатину проти 4/701 плацебо; ЧСС 4,99; 95% ДІ, 1,71-14,61), але ризик також знизився у цих пацієнтів ішемічного інсульту (79/708 аторвастатину проти 102/701 плацебо; ЧСС 0,76; 95% ДІ, 0,57-1,02). Можливо, що чистий ризик інсульту вищий у пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом, які приймали аторвастатин у дозі 80 мг / добу. Усі причини смертності становили 15,6% (7/45) у групі аторвастатину порівняно з 10,4% (5/48) у групі підгрупа пацієнтів з попереднім геморагічним інсультом. Смертність від усіх причин становила 10,9% (77/708) для аторвастатину проти 9,1% (64/701) для плацебо у підгрупі пацієнтів з попереднім лакунарним інфарктом.
Педіатричне населення
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у педіатричних пацієнтів віком 6-17 років.
Було проведено 8-тижневе відкрите дослідження для оцінки фармакокінетики, фармакодинаміки, безпеки та переносимості аторвастатину у дітей та підлітків з генетично підтвердженою гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним холестерином ЛПНЩ = 4 ммоль / л. Всього 39 дітей та підлітків між були зараховані віки 6 та 17 років. Група А включала 15 дітей віком 6-12 років та стадію Таннера 1. Група В включала 24 дитини віком 10-17 років та стадію Таннера = 2.
Початкова доза аторвастатину становила одну жувальну таблетку 5 мг на день у групі А та одну таблетку 10 мг на день у групі В. Якщо суб’єкт не досяг цільового рівня холестерину ЛПНЩ.
Середні значення холестерину ЛПНЩ, загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та аполіпопротеїну В були знижені на 2 -му тижні у всіх суб’єктів. У пацієнтів, у яких доза була подвоєна, подальші зниження спостерігалися вже на початку 2 -го тижня, перша оцінка після збільшення дози. Середнє відсоткове зниження показників ліпідів було однаковим для обох груп, незалежно від того, залишалися суб'єкти на початковій дозі або подвоїли початкову дозу. На 8 -му тижні відсоток зміни від початкового рівня для ЛПНЩ та загального холестерину становив у середньому 40% та 30% відповідно в межах діапазону впливу препарату.
Гетерозиготна сімейна гіперхолестеринемія у педіатричних пацієнтів віком від 10 до 17 років.
У подвійному сліпому плацебо-контрольованому дослідженні, за яким слідувала відкрита фаза, 187 хлопчиків і дівчаток (фаза після менархе) у віці 10-17 років (середній вік 14,1 року) з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією (ФГ) або тяжкою гіперхолестеринемією були рандомізовані для лікування аторвастатином (n = 140) або плацебо (n = 47) протягом 26 тижнів, а згодом усі отримували аторвастатин протягом 26 тижнів. Доза аторвастатину (один раз на день) становила 10 мг протягом перших 4 тижнів, а потім поступово збільшувалася до 20 мг, якщо рівень холестерину ЛПНЩ був> 3,36 ммоль / л. Аторвастатин значно знизив рівні загального холестерину, холестерину ЛПНЩ, тригліцеридів та аполіпопротеїну В у 26-тижневій подвійній сліпій фазі. Середнє досягнуте значення холестерину ЛПНЩ становило 3,38 ммоль / л (діапазон: 1,81-6,26 ммоль / л) під час лікування аторвастатином порівняно з 5,91 ммоль / л (діапазон: 3,93-9,96 ммоль / л), отриманими у групі плацебо у 26-тижневій подвійній сліпій фазі.
Інше педіатричне дослідження з аторвастаїном проти колестиполу у пацієнтів з гіперхолестеринемією у віці 10-18 років показало, що аторвастатин (N = 25) викликав значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 26 тижні (p
У співчутливому дослідженні щодо застосування пацієнтів з тяжкою гіперхолестеринемією (включаючи гомозиготну гіперхолестеринемію) взяли участь 46 пацієнтів, які отримували титрування аторвастатину залежно від відповіді на лікування (деякі пацієнти отримували 80 мг аторвастатину щодня). Дослідження тривало. 3 роки: зниження рівня холестерину ЛПНЩ на 36%.
Довгострокова ефективність педіатричного лікування аторвастатином у зниженні захворюваності та смертності серед дорослих не встановлена.
Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від обов'язку подавати результати досліджень з аторвастатином у дітей віком від 0 років та лікування гетерозиготної гіперхолестеринемії та у дітей у віці від 0 до
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після перорального застосування аторвастатин швидко всмоктується; максимальна концентрація в плазмі (Cmax) досягається протягом 1-2 годин.
Ступінь всмоктування збільшується пропорційно дозі аторвастатину. Після перорального застосування біодоступність таблеток, вкритих плівковою оболонкою, становить 95% - 99% щодо перорального розчину аторвастатину. Абсолютна біодоступність аторвастатину становить приблизно 12%, а системна доступність інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази становить приблизно 30%. Низька системна доступність пояснюється передсистемним очищенням слизової оболонки шлунково-кишкового тракту та / або метаболізмом у печінці першого проходження.
Розповсюдження
Середній об'єм розподілу аторвастатину становить приблизно 381 л. Аторвастатин на 98% і більше зв’язується з білками плазми.
Біотрансформація
Аторвастатин метаболізується цитохромом Р450 3А4 до орто- та парагідроксильованих похідних та різних продуктів бета-окислення. Крім інших шляхів метаболізму, ці продукти також метаболізуються шляхом глюкуронізації. Інгібітор ГМГ-КоА-редуктази in vitro шляхом орто- та пара -гідроксильовані метаболіти еквівалентні метаболітам аторвастатину.Приблизно 70% циркулюючої інгібуючої активності ГМГ-КоА-редуктази відноситься до активних метаболітів.
Виділення
Аторвастатин виводиться переважно з жовчю після печінкового та / або позапечінкового метаболізму. Однак, схоже, препарат не зазнає значної ентерогепатичної рециркуляції. У людей середній період напіввиведення аторвастатину з плазми крові становить приблизно 14 годин. Інгібуюча активність ГМГ -КоА -редуктази становить приблизно 20-30 годин через внесок активних метаболітів.
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку: Концентрація аторвастатину в плазмі крові та його активних метаболітів у здорових літніх людей вища, ніж у молодої дорослої людини, тоді як вплив на ліпіди порівнянний з тими, що спостерігаються у молодих пацієнтів.
Педіатрія: У 8-тижневому відкритому дослідженні педіатричні пацієнти у віці 6-17 років, стадія Таннера 1 (N = 15) та стадія Таннера ≥2 (N = 24), з гетерозиготною сімейною гіперхолестеринемією та вихідним холестерином ЛПНЩ ≥ 4 ммоль / L обробляли жувальними таблетками аторвастатину 5 мг або 10 мг один раз на день або таблеток, вкритих плівковою оболонкою, аторвастатину 10 мг або 20 мг відповідно. Маса тіла була єдиним значущим коваріантом у популяційній фармакокінетичній моделі аторвастатину. Очевидний пероральний кліренс аторвастатину у педіатричних пацієнтів був таким самим, як у дорослих з використанням алометричних рівнянь на основі маси тіла.Значне зниження рівня холестерину ЛПНЩ та загального холестерину спостерігалося в діапазоні доз впливу аторвастатину та о-гідроксиіаторвастатину.
Стать: Концентрація аторвастатину та його активних метаболітів у жінок відрізняється від такої у чоловіків (жінки: приблизно на 20% вища Cmax і приблизно на 10% нижча AUC). Ці відмінності не мали клінічного значення, що не призводило до клінічно значущих відмінностей впливу на ліпіди. між чоловіками та жінками.
Ниркова недостатність: захворювання нирок не впливає на концентрацію аторвастатину та його активних метаболітів у плазмі крові або на зниження ліпідів.
Печінкова недостатність: Концентрація аторвастатину в плазмі крові та його активних метаболітів помітно збільшується (приблизно в 16 разів вище Cmax і приблизно в 11 разів від AUC) у пацієнтів з хронічним алкогольним захворюванням печінки (Чайлд-П’ю В).
Поліморфізм SLCO1B1. Поглинання печінкою всіх інгібіторів ГМГ-КоА-редуктази, включаючи аторвастатин, включає транспортер OATP1B1. Пацієнти з поліморфізмом SLCO1B1 ризикують збільшити вплив аторвастатину, що призводить до збільшення ризику рабдоміолізу (див. Параграф 4.4). Поліморфізм у гені, що кодує OATP1B1 (SLCO1B1 c.521CC), асоціюється з 2,4-кратним збільшенням експозиції аторвастатину (AUC), ніж у осіб без цього варіанта генотипу (c.521TT). У цих пацієнтів це також є генетично порушеним засвоєнням печінки Можливі наслідки для ефективності невідомі.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Аторвастатин не виявив мутагенного та кластогенного потенціалу у серії з 4 тестів in vitro та одного тесту in vivo. Аторвастатин не був канцерогенним у щурів; введення високих доз мишам (з AUC 0-24 год у 6-11 разів вищою, ніж у людей при максимальній рекомендованій дозі), однак, призвело до появи гепатоцелюлярних аденом у самців та гепатоцелюлярні карциноми у жінок.
Експериментальні дослідження на тваринах дали докази того, що інгібітори ГМГ-КоА-редуктази можуть впливати на розвиток ембріонів або плодів. Аторвастатин не виявив ніякого впливу на фертильність у щурів, кроликів та собак, а також не виявив тератогенних ефектів. Однак токсичність для плода спостерігалася у щурів та кроликів після введення токсичних для матері доз. Розвиток цуценят щурів затримувався, а постнатальна виживаність знижувалася після впливу високих доз аторвастатину. Докази перенесення плаценти були знайдені у щурів.
У щурів плазмові концентрації аторвастатину подібні до концентрацій аторвастатину у грудному молоці. Невідомо, чи виділяється аторвастатин або його метаболіти у жіноче молоко.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета:
Маніт
Мікрокристалічна целюлоза
Кросповідон
Безводний карбонат натрію
Повідон К30
Метіонін
Стеарат магнію
Покриття:
Гіпромелоза 6cP
Діоксид титану (E 171)
Макрогол 6000
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
2 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Пластикова пляшка: Не зберігати при температурі вище 25 ° C.
Блістери Al / Al: Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блистерні упаковки або пляшки з Al / Al із пластику HDPE та кругла біла пластмасова кришка з LDPE з відривним отвором та ущільнювальним кільцем та пластиковою ємністю з ПНД, заповненою силікагелем як осушувачем, що містить:
Блистерні упаковки з 7 або 10 таблеток: 7, 10, 14, 28, 30, 50, 56, 84, 100, 112, 126, 140, 168, 500
Пляшки:
10 мг: 10, 28, 30, 100, 200 таблеток
20 мг: 7, 10, 14, 28, 30, 100 таблеток
40 мг: 10, 14, 28, 30, 50,56, 100 таблеток
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких особливих запобіжних заходів.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
CRINOS S.p.A., Via Pavia, 6 - 20136 Мілан
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 7 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460015
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 10 таблеток у блістері Al / Al AIC n. 041460027
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 14 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460039
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 28 таблеток блістер Al / Al AIC n. 041460041
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 30 таблеток блістер Al / Al AIC n. 041460054
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 50 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460066
ARKAS 10 мг, вкриті плівковою оболонкою, 56 таблеток Al / Al блістерів AIC n. 041460078
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 84 таблетки блістер Al / Al AIC n. 041460080
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток блістерів Al / Al AIC n. 041460092
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 112 таблеток Al / Al блістери AIC n. 041460104
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 126 таблеток у блістері Al / Al AIC n. 041460116
ARKAS 10 мг, вкриті плівковою оболонкою, блістер AIC n / Al по 140 кпр. 041460128
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, блістер 168 кпр Al / Al AIC n. 041460130
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті оболонкою, 500 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460142
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 таблеток з ПНД, флакон AIC n. 041460155
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 28 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460167
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 30 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460179
ARKAS 10 мг, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460181
ARKAS 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 200 таблеток HDPE флакон AIC n. 041460193
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 7 таблеток у блістері Al / Al AIC n. 041460205
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 таблеток Al / Al блістери AIC n. 041460217
ARKAS 20 мг, вкриті плівковою оболонкою, 14 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460229
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 28 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460231
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 30 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460243
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 50 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460256
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 56 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460268
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 84 таблетки у блістері Al / Al AIC n. 041460270
ARKAS 20 мг, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток блістерів Al / Al AIC n. 041460282
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 112 таблеток Al / Al блістери AIC n. 041460294
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 126 таблеток блістерів Al / Al AIC n. 041460306
ARKAS 20 мг, вкриті плівковою оболонкою, 140 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460318
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 168 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460320
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті оболонкою, 500 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460332
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 7 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460344
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460357
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 14 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460369
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 28 таблеток HDPE флакон AIC n. 041460371
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 30 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460383
ARKAS 20 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток ПЛД-пляшка AIC n. 041460395
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 7 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460407
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 10 таблеток Al / Al блістери AIC n. 041460419
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 14 таблеток блістер Al / Al AIC n. 041460421
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 28 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460433
ARKAS 40 мг, вкриті плівковою оболонкою, 30 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460445
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 50 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460458
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 56 таблеток блістери Al / Al AIC n. 041460460
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 84 таблетки блістер Al / Al AIC n. 041460472
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460484
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 112 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460496
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 126 таблеток блістерів Al / Al AIC n. 041460508
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 140 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460510
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 168 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460522
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті оболонкою, 500 таблеток Al / Al блістер AIC n. 041460534
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 10 таблеток з ПНД, флакон AIC n. 041460546
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 14 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460559
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 28 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460561
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 30 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460573
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 50 таблеток з ПНД, флакон AIC n. 041460585
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 56 таблеток, пляшка HDPE AIC n. 041460597
ARKAS 40 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 100 таблеток, пляшка з ПНД, AIC n. 041460609
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
22 березня 2012 року
.jpg)
.jpg)
