Діючі речовини: піоглітазон, метформін (метформін гідрохлорид)
Competact 15 мг / 850 мг таблетки, вкриті оболонкою
Показання Чому використовується Competact? Для чого це?
Компектакт містить піоглітазон та метформін. Це протидіабетичний препарат, який використовується у дорослих для лікування цукрового діабету 2 типу (неінсулінозалежного), коли лікування метформіном недостатньо. Цей тип діабету зазвичай виникає у дорослих, особливо внаслідок надмірної ваги і коли організм не може виробляти достатню кількість інсуліну (гормону, який контролює рівень цукру в крові), або не може ефективно використовувати вироблений ним інсулін.Ваш лікар перевірить, чи діє Competact через 3-6 місяців після початку лікування.
Competact допомагає контролювати рівень цукру в крові при цукровому діабеті 2 типу, дозволяючи вашому організму краще використовувати вироблений ним інсулін.
Протипоказання, коли не слід застосовувати Компетакт
Не приймайте Competact
- якщо у вас алергія на піоглітазон, метформін або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
- якщо у вас серцева недостатність або ви страждали від серцевої недостатності в минулому.
- якщо у вас нещодавно був серцевий напад або у вас серйозні проблеми з кровообігом, включаючи шок або утруднене дихання.
- якщо у вас проблеми з печінкою.
- якщо ви вживаєте занадто багато алкоголю (чи робите ви це щодня або лише зрідка).
- якщо у вас діабетичний кетоацидоз (ускладнення діабету з швидкою втратою ваги, нудотою або блювотою).
- якщо у вас є або колись був рак сечового міхура (рак сечового міхура).
- якщо у вас є кров у сечі, яку лікар ще не перевіряв
- Якщо у вас проблеми з нирками.
- якщо у вас важка інфекція або ви зневоднені.
- якщо ви повинні пройти рентгенологічне обстеження з ін’єкційною контрастною речовиною. Вам потрібно буде припинити прийом Competact під час здачі тесту та протягом кількох днів після його проходження.
- якщо ви годуєте грудьми.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Competact
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Competact (див. Також розділ 4)
- якщо у вас проблеми з серцем. Деякі пацієнти з тривалим цукровим діабетом 2 типу та серцевими захворюваннями або попереднім інсультом, які одночасно лікувалися піоглітазоном та інсуліном, зазнали серцевої недостатності. Повідомте лікаря якомога швидше, якщо у вас виникнуть ознаки серцевої недостатності, такі як незвичайна задишка або швидке збільшення ваги або локалізований набряк (набряк).
- якщо ви затримуєте воду (затримка рідини) або маєте проблеми з серцевою недостатністю, особливо якщо вам більше 75 років. Ви також повинні повідомити свого лікаря, якщо ви приймаєте протизапальні ліки, які також можуть викликати затримку рідини та набряк,
- якщо у вас певний тип діабетичної хвороби очей. називається макулярний набряк (набряк задньої частини ока).
- якщо ви збираєтесь пройти операцію під загальним наркозом, можливо, вам доведеться припинити прийом Компетакту за пару днів до та після операції.
- якщо у вас є кісти яєчників (синдром полікістозних яєчників). Імовірність завагітніти може зрости, оскільки овуляція може відновитися, коли ви приймаєте Компетакт. Якщо це так, використовуйте адекватну контрацепцію, щоб уникнути ризику позапланової вагітності.
- якщо у вас проблеми з печінкою. Перш ніж почати приймати Competact, вам потрібно буде пройти аналіз крові для перевірки функції печінки. Цей огляд слід періодично повторювати. Негайно повідомте свого лікаря, якщо у вас виникнуть симптоми, що свідчать про проблеми з вашою печінкою (наприклад, незрозуміле почуття нудоти, блювоти, болі в животі, втома, втрата апетиту та / або темна сеча), оскільки, якщо так, ваша функція повинна бути печінкова.
Також може спостерігатися зниження кількості клітин крові (анемія).
Гіпоглікемія
Якщо ви приймаєте Competact з іншими ліками від діабету, рівень цукру в крові, швидше за все, опуститься нижче норми (гіпоглікемія).
Переломи кісток
Більша кількість переломів кісток виявлено у пацієнтів, особливо у жінок, які приймають піоглітазон. Ваш лікар візьме це до уваги при лікуванні діабету.
Діти та підлітки
Застосування дітям та підліткам до 18 років не рекомендується.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію препарату Компектакт
Інші ліки та Competact Скажіть своєму лікарю або фармацевту, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ліки, відпущені без рецепта.
Наступні лікарські засоби, ймовірно, впливають на кількість цукру у вашій крові: - гемфіброзил (використовується для зниження рівня холестерину) - рифампіцин (використовується для лікування туберкульозу та інших інфекцій) - циметидин (використовується для зниження кислотності шлунка)) - глюкокортикоїди ( використовується для лікування запалення) - бета -2 -агоністи (використовуються для лікування астми) - діуретики (використовуються для усунення надлишку рідини) - інгібітори АПФ (використовуються для лікування високого кров'яного тиску)
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків. Буде перевірено рівень цукру в крові та, можливо, доведеться змінити дозу Competact.
Змагайтеся з їжею, напоями та алкоголем
Ви можете приймати таблетки з їжею або без неї, щоб зменшити ймовірність розладу шлунка. Слід уникати вживання алкоголю або лікарських засобів, що містять алкоголь, під час прийому Компетакту, оскільки алкоголь може збільшити ризик розвитку молочнокислого ацидозу (див. Розділ «Можливі побічні ефекти»).
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
- Якщо ви вагітні, думаєте, що вагітні або плануєте завагітніти, повідомте про це свого лікаря. Компектакт не рекомендується під час вагітності. Якщо ви хочете завагітніти, лікар порадить вам припинити прийом цього ліки.
- Не використовуйте Competact, якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати дитину грудьми.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Цей препарат не впливає на вашу здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами, проте будьте обережні, якщо у вас є порушення зору.
Доза, спосіб та час введення Як використовувати Компектакт: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Рекомендована доза - одна таблетка, яку потрібно приймати двічі на день. При необхідності лікар може призначити вам прийняти іншу дозу. Щоб зменшити ймовірність розладу шлунка, таблетки слід запивати склянкою води.
Якщо ви перебуваєте на спеціальній дієті при цукровому діабеті, ви повинні продовжувати це, поки приймаєте Компетакт.
Вашу вагу необхідно регулярно перевіряти; якщо ваша вага збільшується, повідомте про це свого лікаря.
Ваш лікар попросить Вас періодично проходити аналізи крові під час лікування препаратом Компетакт. Це для перевірки нормальної роботи печінки. Принаймні раз на рік (частіше, якщо ви літні люди або маєте проблеми з нирками), ваш лікар перевірятиме нормальну роботу нирок.
Передозування Що робити, якщо ви передозували Competact
Якщо ви прийняли більше Competact, ніж слід
Якщо ви випадково вжили занадто багато таблеток або якщо хтось або дитина приймає ваші таблетки, негайно зверніться до лікаря або фармацевта. Рівень цукру в крові може опуститися нижче нормального рівня і може бути підвищений через «споживання цукру». Бажано носити з собою кубики цукру, цукерки, печиво або солодкі фруктові соки.
Якщо ви забули прийняти Competact
Приймайте Competact щодня відповідно до приписів. Однак, якщо ви забули прийняти дозу, просто продовжуйте приймати наступну дозу, як зазвичай. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Якщо Ви припините прийом препарату Компектакт
Для належного функціонування Competact необхідно використовувати щодня. Якщо ви припините використання Competact, рівень цукру в крові може підвищитися. Перед припиненням лікування поговоріть зі своїм лікарем.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти у Competact
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Дуже рідко пацієнти, які приймали метформін (одну з активних речовин препарату Компетакт), відчували стан під назвою молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові), особливо пацієнти з поганою функцією нирок. Симптоми включають: відчуття холоду та нудоти, сильну нудоту або блювоту, біль у животі, незрозумілу втрату ваги, задишку. Якщо Ви відчули будь -який із цих симптомів, припиніть прийом Компетакту та негайно повідомте про це лікаря.
Нечасті випадки раку сечового міхура (раку сечового міхура) (можуть зачіпати до 1 з 100 осіб) траплялися у пацієнтів, які приймали Компетакт. Ознаки та симптоми включають кров у сечі, біль при сечовипусканні або раптову потребу в сечовипусканні. Якщо ви відчули будь -який із цих симптомів, негайно зверніться до лікаря.
Повідомлялося про погіршення зору внаслідок набряку (або рідини) задньої частини ока (частоту неможливо оцінити за наявними даними). Якнайшвидше повідомте свого лікаря, якщо ви вперше помітили ці симптоми. Також повідомте свого лікаря, як тільки можливо, якщо у вас вже є помутніння зору, і ці симптоми погіршуються.
Повідомлялося про алергічні реакції (частоту неможливо оцінити за наявними даними) у пацієнтів, які приймали Competact. Якщо у вас важка алергічна реакція, включаючи кропив’янку та набряк обличчя, губ, язика чи горла, що може спричинити утруднення дихання або ковтання, припиніть прийом цього ліки та якомога швидше зверніться до лікаря.
У деяких пацієнтів, які приймали Competact, спостерігалися такі побічні ефекти
Дуже часто (може зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб)
- біль у животі
- нудота (нудота)
- Він смикався
- діарея
- втрата апетиту
Поширені (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- локалізований набряк (набряк)
- збільшення ваги
- головний біль
- респіраторна інфекція
- аномальний зір
- болі в суглобах
- імпотенція
- кров у сечі
- зниження кількості клітин крові (анемія)
- оніміння
- зміна смаку
- переломи кісток
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- запалення пазух носа (гайморит)
- кишкові гази
- труднощі зі сном (безсоння)
Дуже рідко (може виникнути до 1 з 10 000 осіб)
- зменшення кількості вітаміну В12 у крові
- молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові)
- почервоніння шкіри
- свербіж шкіри
- висип, що свербить (кропив’янка)
Невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними)
- помутніння зору через набряк (або рідини) в задній частині ока
- запалення печінки (гепатит)
- печінка не працює належним чином (зміна печінкових ферментів)
- алергічні реакції
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після «EXP / EXP». Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад та лікарська форма
Що містить Competact
- Діючі речовини: піоглітазон (у вигляді гідрохлориду) 15 мг та метформіну гідрохлорид 850 мг.
- Допоміжні інгредієнти: целюлоза мікрокристалічна, повідон (K30), кроскармелоза натрію, стеарат магнію, гіпромелоза, макрогол 8000, тальк та діоксид титану.
Опис того, як виглядає Competact, та вміст упаковки
Компетентні таблетки-це білі або майже білі, довгасті таблетки, вкриті плівковою оболонкою (таблетки), з тисненням '15 / 850 "з одного боку та" 4833M "з іншого. Таблетки поставляються в алюмінієво -алюмінієвих блістерах по 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 х 98) таблеток або 60 х 1 таблетки в перфорованих блістерах з алюмінію / алюмінію. унітарний.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
КОМПЕТАКТНІ ПЛАСТИНИ 15 МГ / 850 МГ, ПОВИНЕНІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 15 мг піоглітазону (у вигляді гідрохлориду) та 850 мг метформіну гідрохлориду.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Таблетки від білого до майже білого кольору, довгасті, вкриті плівковою оболонкою, з тисненням «15/850» з одного боку та «4833M» з іншого.
Після початку терапії піоглітазоном пацієнтів слід пройти повторне обстеження через 3-6 місяців для перевірки адекватності відповіді на лікування (наприклад, зниження HbA1c). У пацієнтів, які не реагують належним чином, лікування піоглітазоном слід припинити. З огляду на потенційні ризики тривалої терапії, лікарі, що призначають, повинні підтвердити під час наступних візитів, що користь від лікування піоглітазоном зберігається (див. Розділ 4.4).
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Competact показаний для лікування другої лінії дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу, особливо у пацієнтів із надмірною масою тіла, які не можуть досягти достатнього глікемічного контролю за допомогою максимально допустимих доз перорального метформіну.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Звичайна доза Competact становить 30 мг / день піоглітазону плюс 1700 мг / добу метформіну гідрохлориду (ця доза досягається шляхом прийому однієї таблетки 15 мг / 850 мг Competact двічі на день).
Перед тим, як пацієнт перейде на лікування Competact, слід розглянути можливість титрування дози піоглітазону (доданого до оптимальної дози метформіну).
Якщо це клінічно доцільно, може бути розглянуто прямий перехід від монотерапії метформіном до лікування Competact.
Особливі популяції
Літні громадяни
Необхідно регулярно контролювати функцію нирок у літніх пацієнтів, які приймають Competact, оскільки метформін виводиться нирками, а у літніх пацієнтів спостерігається тенденція до зниження функції нирок (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Лікарі повинні розпочинати лікування з найнижчої доступної дози та поступово її збільшувати, особливо при одночасному застосуванні піоглітазону з інсуліном (див. Розділ 4.4 Затримка рідини та серцева недостатність).
Ниркова недостатність
Компектакт не слід застосовувати пацієнтам з нирковою недостатністю або порушенням функції нирок (кліренс креатиніну
Печінкова недостатність
Компектакт не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю (див. Розділи 4.3 та 4.4).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування Competact у дітей та підлітків віком до 18 років ще не встановлені.
Спосіб введення
Таблетки слід ковтати, запиваючи склянкою води. Прийом препарату Компетакт з їжею або відразу після їжі може зменшити шлунково -кишкові симптоми, пов'язані з використанням метформіну.
04.3 Протипоказання
Компектакт протипоказаний пацієнтам з:
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь -якої з допоміжних речовин
Серцева недостатність або історія серцевої недостатності (класи NYHA I - IV)
Активний рак сечового міхура або анамнез раку сечового міхура
Макроскопічна гематурія невизначеного характеру
Гострі або хронічні стани, які можуть спричинити гіпоксію тканин, такі як серцева або дихальна недостатність, недавній інфаркт міокарда, шок
Печінкова недостатність
Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм
Діабетичний кетоацидоз або діабетична прекома
Ниркова недостатність або порушення функції нирок (кліренс креатиніну
Гострі стани, потенційно здатні змінити функцію нирок, такі як:
Зневоднення
Важка інфекція
Шок
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин (див. Розділ 4.4)
Грудне вигодовування
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Немає клінічного досвіду застосування піоглітазону в потрійній комбінації з іншими пероральними протидіабетичними лікарськими засобами.
Молочнокислий ацидоз
Молочнокислий ацидоз - це дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, яке може виникнути через накопичення метформіну. Повідомлялося про випадки молочнокислого ацидозу у пацієнтів, які отримували метформін, переважно траплялися у хворих на цукровий діабет із значною нирковою недостатністю.
Захворюваність на молочнокислий ацидоз можна і потрібно також зменшити шляхом тестування на інші пов'язані фактори ризику, такі як недостатній контроль цукрового діабету, кетоз, тривале голодування, надмірне споживання алкоголю, печінкова недостатність та будь -які стани, пов'язані з гіпоксією.
Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі та переохолодженням, що супроводжується комою. Діагностичними лабораторними даними є зниження рН крові, рівень лактату в плазмі крові вище 5 ммоль / л, а також збільшення аніонної щілини та співвідношення лактату. Якщо є підозра на метаболічний ацидоз, лікування препаратом слід припинити, а пацієнта негайно госпіталізувати (див. розділ 4.9).
Функція нирок
Оскільки метформін виводиться нирками, слід регулярно перевіряти концентрацію креатиніну в сироватці крові:
принаймні щорічно у пацієнтів з нормальною функцією нирок
принаймні два -чотири рази на рік у пацієнтів із рівнями креатиніну в сироватці крові на верхній межі норми та у пацієнтів літнього віку
Зниження функції нирок у пацієнтів літнього віку поширене і протікає безсимптомно. Особливу обережність слід проявляти у ситуаціях, коли функція нирок може стати недостатньою, наприклад, на початку антигіпертензивної або сечогінної терапії та на початку лікування НПЗЗ.
Затримка води та серцева недостатність
Піоглітазон може викликати затримку рідини, що може посилити або спровокувати серцеву недостатність. При лікуванні пацієнтів, у яких є хоча б один фактор ризику розвитку застійної серцевої недостатності (наприклад, перенесений інфаркт міокарда, симптоматична ішемічна хвороба серця або люди похилого віку), лікарі повинні розпочинати лікування з найнижчої доступної дози та поступово збільшувати дозу. За пацієнтами слід спостерігати за ознаками та симптомами серцевої недостатності, збільшення ваги або набряків; особливо ті, у кого знижений серцевий резерв.
Повідомлялося про постмаркетингові повідомлення про серцеву недостатність при застосуванні піоглітазону в комбінації з інсуліном або у пацієнтів з серцевою недостатністю в анамнезі. Оскільки і інсулін, і піоглітазон пов’язані із затримкою води, одночасне застосування інсуліну та Компетакту може збільшити ризик набряку. У разі будь -якого погіршення серцевого стану слід припинити застосування препарату Компектакт.
Дослідження серцево-судинних наслідків піоглітазону проводилося у пацієнтів віком до 75 років з цукровим діабетом 2 типу та наявними серйозними макроваскулярними захворюваннями. Піоглітазон або плацебо додавали до тривалої протидіабетичної та серцево -судинної терапії до 3,5 років. Це дослідження показало збільшення повідомлень про серцеву недостатність, однак це не призвело до збільшення смертності в цьому дослідженні.
Літні громадяни
Слід з обережністю розглядати комбіноване застосування піоглітазону та інсуліну людям похилого віку через підвищений ризик важкої серцевої недостатності.
З огляду на вікові ризики (зокрема рак сечового міхура, переломи та серцеву недостатність), баланс користі та ризику у літніх людей слід ретельно розглянути як до, так і під час лікування піоглітазоном.
Рак сечового міхура
У мета-аналізі контрольованих клінічних досліджень випадки раку сечового міхура повідомлялися частіше при застосуванні піоглітазону (19 випадків з 12 506 пацієнтів, 0,15%), ніж у контрольних групах (7 випадків з 10 212 пацієнтів, 0,07%) ЧСС = 2,64 (95 % ДІ; 1,11-6,31; Р = 0,029). Після виключення пацієнтів, у яких на час діагностики раку сечового міхура експозиція досліджуваного препарату становила менше року, випадків піоглітазону було 7 (0,06%), тоді як у контрольних групах - 2 (0,02%). Доступні епідеміологічні дані також свідчать про дещо збільшення ризик раку сечового міхура у хворих на цукровий діабет, які отримують піоглітазон, особливо у пацієнтів, які лікуються протягом тривалого періоду та з більш високими сукупними дозами. можливий ризик після короткочасного лікування виключається.
Фактори ризику раку сечового міхура слід оцінити перед початком лікування піоглітазоном (ризики включають вік, тютюнопаління, вплив деяких речовин, що використовуються на робочому місці, або хіміотерапію, таку як циклофосфамід або попередня променева терапія з впливом на тазову область.). Перед початком терапії піоглітазоном слід дослідити будь -яку грубу гематурію.
Пацієнтам слід негайно звернутися до лікаря, якщо під час лікування виникають такі симптоми, як сильна гематурія, дизурія або термінове сечовипускання.
Моніторинг функції печінки
Під час постмаркетингового досвіду про піоглітазон рідко повідомлялося про підвищення рівня печінкових ферментів та порушення функції печінки (див. Розділ 4.8).
Тому рекомендується, щоб пацієнти, які отримують Компетакт, періодично контролювали печінкові ферменти. Перед початком терапії Competact у всіх пацієнтів слід перевірити печінкові ферменти. Компетентну терапію не слід розпочинати пацієнтам із підвищеним вихідним рівнем печінкових ферментів (АЛТ> у 2,5 рази вище верхньої межі норми) або з будь -якими ознаками захворювання печінки.
Після початку терапії Competact рекомендується періодично за необхідності клінічного моніторингу печінкових ферментів. Якщо під час терапії Competact рівень АЛТ підвищується в 3 рази від ВМН, необхідно оцінити рівень ферментів печінки якомога швидше. Якщо рівень АЛТ залишається > У 3 рази перевищує верхню межу норми, терапію слід припинити. Якщо у будь -якого пацієнта виникають симптоми, що свідчать про порушення функції печінки, що може включати незрозумілу нудоту, блювоту, біль у животі, втому, анорексію та / або темну сечу, необхідно перевірити печінкові ферменти. Рішення про те, чи продовжувати лікування пацієнта препаратом Компетакт, має керуватися клінічним судженням до проведення лабораторних обстежень. У разі виникнення жовтяниці застосування препарату слід припинити.
Збільшення ваги
У клінічних дослідженнях з піоглітазоном були дані про збільшення ваги, що залежить від дози, що може бути обумовлено накопиченням жиру, а в деяких випадках пов'язано із затримкою рідини. У деяких випадках збільшення ваги може бути симптомом серцевої недостатності, тому за вагою потрібно уважно стежити.
Гематологія
Незначне зниження середнього гемоглобіну (відносне зниження на 4%) та гематокриту (відносне зниження на 4,1%) спостерігалося під час терапії піоглітазоном, що складається з гемодилюції. Подібні зміни спостерігалися у пацієнтів, які отримували метформін (відносне зниження гемоглобіну на 3 - 4% та гематокриту на 3,6 - 4,1%) у порівняльних контрольованих дослідженнях з піоглітазоном.
Гіпоглікемія
Пацієнти, які отримують піоглітазон під час подвійної пероральної терапії сульфонілсечовиною, можуть бути схильні до ризику гіпоглікемії, пов’язаної з дозою, і може знадобитися зменшення дози сульфанілсечовини.
Порушення зору
Постмаркетингові випадки нового початку або погіршення діабетичного набряку жовтої плями зі зниженням гостроти зору повідомлялося про застосування тіазолідиндіонів, включаючи піоглітазон. Багато з цих пацієнтів відчували супутній периферичний набряк. Незрозуміло, чи існує пряма зв'язок між піоглітазоном та набряком жовтої плями, але лікарі повинні бути обережні щодо можливості набряку жовтої плями, якщо пацієнти повідомляють про порушення гостроти зору; слід розглянути відповідне офтальмологічне обстеження.
Хірургія
Оскільки Competact містить метформін гідрохлорид, лікування слід припинити за 48 годин до планової операції під загальним наркозом і зазвичай не слід розпочинати його до 48 годин після операції.
Введення йодованих контрастних речовин
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин при рентгенологічних дослідженнях може призвести до ниркової недостатності. Тому через наявність активного інгредієнта метформіну застосування препарату Компетакт слід припинити до або під час рентгенологічного обстеження і не слід відновлювати раніше ніж через 48 годин, а лише після того, як функція нирок буде повторно оцінена та виявлена. нормально (див. розділ 4.5).
Синдром полікістозних яєчників
Як наслідок посиленої дії інсуліну, лікування піоглітазоном у пацієнтів із синдромом полікістозних яєчників може призвести до відновлення овуляції. Ці пацієнтки можуть перебувати у групі ризику для вагітності. Пацієнти повинні знати про ризик настання вагітності, і якщо пацієнтка бажає завагітніти або якщо вагітність настає, лікування слід припинити (див. Розділ 4.6).
Інший
У кумулятивному аналізі побічних реакцій переломів кісток, повідомлених у рандомізованих, контрольованих, подвійних сліпих клінічних випробуваннях у понад 8100 пацієнтів, які отримували лікування піоглітазоном, та 7400, які отримували порівняння протягом 3,5 років, спостерігається "збільшення частоти переломів кісток у жінок.
Переломи спостерігалися у 2,6% жінок, які отримували піоглітазон, порівняно з 1,7% жінок, які отримували компаратор.Не спостерігалося збільшення частоти переломів у чоловіків, які отримували піоглітазон (1,3%) у порівнянні з групою порівняння (1,5%).
Розрахована частота переломів становила 1,9 перелому на 100 пацієнто-років у жінок, які отримували лікування піоглітазоном, і 1,1 перелому на 100 пацієнт-років у жінок, які отримували порівняння. Отже, у цьому наборі даних для піоглітазону переломи підвищеного ризику для жінок склали 0,8 перелому 100 пацієнт-років.
У 3,5-річному дослідженні серцево-судинного ризику PROactive, 44/870 (5,1%; 1,0 перелом на 100 пацієнто-років) пацієнток, які отримували лікування піоглітазоном, зазнали переломів порівняно з 23/905 (2,5%; 0,5 перелому на 100 пацієнт-років) пацієнтки жіночої статі, які отримували порівняння. Частота переломів у чоловіків, які отримували піоглітазон (1,7%), порівняно з тими, які отримували порівняльний засіб (2,1%), не збільшилася. У цьому дослідженні спостерігається надлишковий ризик переломів у жінок, які отримували піоглітазон, тому це 0,5 перелому на 100 пацієнт-років.
Ризик переломів слід враховувати при тривалій терапії у жінок, які отримують піоглітазон.
Піоглітазон слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні інгібіторів (наприклад, гемфіброзилу) або індукторів (наприклад, рифампіцину) цитохрому Р450 2С8. Необхідно ретельно контролювати рівень глікемії. Слід розглянути можливість коригування дози піоглітазону в межах рекомендованої дози або зміни у лікуванні діабету (див. Розділ 4.5).
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Офіційних досліджень взаємодії з Competact не проводилося. Наступні дані відображають наявну інформацію про окремі активні речовини (піоглітазон та метформін).
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин під час рентгенологічного обстеження може призвести до ниркової недостатності з подальшим накопиченням метформіну та ризиком розвитку молочнокислого ацидозу. Лікування метформіном слід припинити до або під час рентгенологічного обстеження і не слід відновлювати його протягом наступних 48 годин, а лише після того, як функція нирок була повторно оцінена та визнана нормальною.
Присутність активної речовини метформіну у препараті Компетакт викликає підвищений ризик розвитку молочнокислого ацидозу при гострій алкогольній інтоксикації (особливо у випадках голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності) (див. Розділ 4.4). Слід уникати вживання алкоголю та наркотиків.
Катіонні лікарські засоби, які виводяться через ниркову канальцеву секрецію (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном через конкуренцію на спільних канальцевих транспортних системах нирок. Дослідження, проведене на семи здорових добровольцях, показало, що циметидин у дозі 400 мг двічі на день збільшує системну експозицію метформіну (AUC) на 50% та Cmax на 81%. Тому при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, які виводяться через ниркову канальцеву секрецію, слід розглянути ретельний моніторинг глікемічного контролю, коригування дози в межах рекомендованої дози та зміну діабетичного лікування.
Одночасне застосування піоглітазону з гемфіброзилом (інгібітором цитохрому Р450 2С8) призвело до 3-кратного збільшення AUC піоглітазону. Оскільки можливе збільшення дозозалежних побічних ефектів, може знадобитися зменшення дози піоглітазону при застосуванні гемфіброзилу Слід розглянути можливість ретельного моніторингу глікемічного контролю (див. розділ 4.4). Одночасне застосування піоглітазону з рифампіцином (індуктором цитохрому Р450 2С8) призвело до зниження AUC піоглітазону на 54%. Можливо, доведеться збільшити дозу піоглітазону при одночасному застосуванні рифампіцину. Необхідно ретельно стежити за контролем глікемії (див. Розділ 4.4).
Глюкокортикоїди (вводяться як системно, так і місцево), агоністи бета-2 та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність. Пацієнта слід поінформувати та проводити моніторинг рівня глюкози в крові частіше, особливо на початку лікування.При необхідності дозу гіпоглікемічного препарату слід коригувати під час терапії іншим лікарським засобом, що приймається одночасно та одночасно. час його переривання.
Інгібітори АПФ можуть знижувати рівень глюкози в крові. За необхідності дозу препарату, що знижує рівень глюкози, слід коригувати під час терапії іншим лікарським засобом, що приймається одночасно, та під час його припинення.
Дослідження взаємодій показали, що піоглітазон не має відповідного впливу ні на фармакокінетику, ні на фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Дослідження на людях свідчать про відсутність індукції основних індукованих цитохромів Р450, 1А, 2С8 / 9 та 3А4. в пробірці не виявив інгібування будь -якого підтипу цитохрому Р450. Не очікується ніякої взаємодії з препаратами, що метаболізуються цими ферментами, наприклад. оральні контрацептиви, циклоспорин, блокатори кальцієвих каналів та інгібітори ГМГКоА -редуктази.
04.6 Вагітність та лактація
Для Competact відсутні доклінічні або клінічні дані про вплив препарату під час вагітності або лактації.
Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків та жінок
Компектакт не рекомендується жінкам репродуктивного віку, які не використовують засоби контрацепції. Якщо пацієнтка бажає завагітніти, лікування препаратом Компетакт слід припинити.
Вагітність
Ризик, пов'язаний з піоглітазоном
Немає належних даних щодо застосування піоглітазону у вагітних жінок. Дослідження на тваринах не показали тератогенних ефектів, але виявили фетотоксичність, пов'язану з фармакологічною дією (див. Розділ 5.3).
Ризик, пов'язаний з метформіном
Дослідження на тваринах не виявили ніяких тератогенних ефектів. Невеликі клінічні дослідження не виявили, що метформін може викликати вади розвитку.
Компектакт не слід використовувати під час вагітності. Якщо настає вагітність, лікування препаратом Компектакт слід припинити.
Час годування
Піоглітазон і метформін були виявлені в молоці лактуючих щурів. Невідомо, чи вплине грудне вигодовування на немовля лікарським засобом. Тому Компетакт не слід призначати жінкам, що годують груддю (див. Розділ 4.3).
Родючість
У дослідженнях фертильності тварин з піоглітазоном не спостерігалося впливу на копуляцію, запліднення чи індекс народжуваності.
На фертильність у самців або самок щурів не впливало застосування метформіну у дозах 600 мг / кг / добу, що відповідає приблизно втричі більшій від максимальної рекомендованої добової дози людини пропорційно площі поверхні тіла.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Competact не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак пацієнтам з порушеннями зору слід бути обережними при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Клінічні дослідження з таблетками Competact проводилися при одночасному застосуванні піоглітазону та метформіну (див. Розділ 5.1). Також була продемонстрована біоеквівалентність препарату Компетакт при одночасному застосуванні піоглітазону та метформіну (див. Розділ 5.2). На початку лікування можуть виникати біль у животі, діарея, втрата апетиту, нудота та блювота. Це дуже поширені реакції, але зазвичай вони зникають спонтанно у більшості випадків. пацієнтів (див. розділ 4.4), тоді як інші реакції, такі як перелом кісток, збільшення маси тіла та набряк, можуть виникати менш ніж у 1 випадку у 10 пацієнтів (див. розділ 4.4).
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, про які повідомлялося у подвійних сліпих дослідженнях та післяреєстраційному досвіді, наведені нижче відповідно до термінології MedDRA за класом системних органів та абсолютною частотою. Частоти визначаються як: дуже часто (≥ 1/10); часто (≥ 1/100,
Опис окремих побічних реакцій
1 Тривале застосування метформіну пов'язане зі зниженням всмоктування вітаміну В12 зі зниженням рівня в сироватці крові. Цю етіологію рекомендується враховувати, якщо у пацієнта є мегалопластична анемія.
2 Порушення зору були зареєстровані переважно на початку лікування і пов'язані зі зміною рівня глюкози в крові внаслідок "тимчасової зміни тургідності та" показника заломлення кришталика.
3 Шлунково -кишкові розлади частіше виникають на початку терапії і в більшості випадків спонтанно проходять.
4 Поодинокі випадки: порушення функції печінки або гепатит, які зникають після припинення лікування метформіном.
5 "Сукупний аналіз побічних реакцій переломів кісток, повідомлений у рандомізованих, контрольованих компаратором, подвійних сліпих клінічних випробуваннях, був проведений у більш ніж 8 100 пацієнтів, які отримували піоглітазон, та 7400, які отримували компаратор, протягом періоду, що перевищує 3,5 А. спостерігався у жінок, які отримували піоглітазон (2,6%), ніж у жінок, які отримували компаратор (1,7%). Не спостерігалося збільшення частоти переломів у чоловіків, які отримували піоглітазон (1,3%), порівняно з тими, хто отримував порівняльні препарати (1,5%).
У 3,5-річному дослідженні PROactive 44/870 (5,1%) пацієнток, які отримували лікування піоглітазоном, мали переломи порівняно з 23/905 (2,5%) пацієнток, які отримували порівняльні ліки. Не спостерігалося збільшення частоти переломів у чоловіків, які отримували піоглітазон (1,7%) порівняно з тими, які отримували порівняння (2,1%).
6 Набряк був зареєстрований у 6,3% пацієнтів, які отримували метформін та піоглітазон у активних контрольованих клінічних випробуваннях, а додавання сульфонілсечовини до лікування метформіном призвело до набряку у 2,2% пацієнтів. лікування.
7 У дослідженнях з активним контролем середнє збільшення ваги за допомогою піоглітазону, який застосовувався як монотерапія протягом одного року, становив 2-3 кг. У комбінованих дослідженнях лікування піоглітазоном, доданим до метформіну протягом одного року, призвело до середнього збільшення ваги на 1,5 кг.
8 У клінічних випробуваннях з піоглітазоном частота підвищення АЛТ у 3 рази вище верхньої межі норми дорівнювала плацебо, але була нижчою, ніж у групах порівняння з метформіном або сульфонілсечовиною.
У контрольованих клінічних дослідженнях частота повідомлень про серцеву недостатність, про які повідомлялося під час лікування піоглітазоном, була такою ж, як у групах плацебо, метформіну та сульфонілсечовини, але збільшувалася при застосуванні піоглітазону в комбінованій терапії з інсуліном. при наявних серйозних макроваскулярних захворюваннях частота тяжкої серцевої недостатності була більш високою на 1,6% при застосуванні піоглітазону, ніж при застосуванні плацебо, при додаванні до терапії, що включала інсулін. Однак це не призвело до збільшення смертності у цьому дослідженні. піоглітазону, але частіше при застосуванні піоглітазону в комбінації з інсуліном або у пацієнтів з серцевою недостатністю в анамнезі.
04.9 Передозування
Немає даних про передозування препаратом Компетакт.
У клінічних дослідженнях деякі пацієнти приймали піоглітазон у дозі, вищій за максимальну рекомендовану дозу 45 мг на добу. Максимальна зареєстрована доза 120 мг / добу протягом чотирьох днів і згодом 180 мг / добу протягом семи днів не асоціювалася з будь -якими симптомами.
Велика передозування метформіну (або супутній ризик розвитку молочнокислого ацидозу) може призвести до молочнокислого ацидозу, який є невідкладною медичною умовою і його необхідно лікувати в лікарні.
Найефективнішим методом видалення лактату та метформіну є гемодіаліз.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: препарати, що застосовуються при цукровому діабеті, комбінації пероральних гіпоглікемічних препаратів; Код ATC: A10BD05
Competact - це комбінація двох активних інгредієнтів гіпоглікемії з доповнюючим механізмом дії, спрямованої на поліпшення глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет 2 типу: піоглітазон, компонент класу тіазолідиндіонів, та метформіну гідрохлорид, компонент класу бігуанідів.
Тіазолідиндіони діють головним чином, зменшуючи резистентність до інсуліну, а бігуаніди - головним чином, зменшуючи ендогенну продукцію глюкози печінкою.
Комбінація піоглітазону та метформіну
В рандомізованому подвійному сліпому дослідженні з паралельними групами оцінювали фіксовану дозу піоглітазону 15 мг / метформіну 850 мг два рази на день (N = 201), піоглітазону 15 мг два рази на день (N = 189) та метформіну 850 мг два рази на добу (N = 210) у пацієнтів із цукровим діабетом 2 типу із середніми вихідними значеннями HbA1c 9,5%. Усі попередні методи лікування цукрового діабету були припинені за 12 тижнів до початкових оцінок. Після 24 тижнів лікування середня зміна вихідного рівня HbA1c, первинної кінцевої точки, становила - 1,83% у комбінованій групі проти - 0,96% у групі піоглітазону (p
Профіль безпеки, що спостерігався у дослідженні, відображав відомі побічні реакції, які вже спостерігалися при застосуванні окремих лікарських засобів, і не виявляв жодних нових проблем з безпекою.
Піоглітазон
Ефекти піоглітазону можуть бути опосередковані зниженням інсулінорезистентності. Схоже, що піоглітазон діє шляхом активації специфічних рецепторів у ядрі (активований гамма -рецептор для проліферації пероксисом), що призводить до збільшення чутливості до інсуліну клітин печінки, жиру та скелетних м’язів у тварин. Було показано, що лікування піоглітазоном зменшує вироблення глюкози в печінці та збільшує периферичну доступність глюкози у разі резистентності до інсуліну.
У пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу покращується контроль глікемії натще та після прийому їжі. Цей покращений контроль глікемії пов’язаний із зниженням концентрації інсуліну в плазмі крові натщесерце та після прийому їжі. Клінічне дослідження з піоглітазоном проти Монотерапія гліклазидом була продовжена до двох років, щоб оцінити час до неефективності лікування (визначається як HbA1c ≥ 8,0% після перших шести місяців терапії). Аналіз Каплана-Мейєра показав менший час до неефективності лікування у пацієнтів, які отримували гліклазид, ніж у пацієнтів, які отримували піоглітазон. Через два роки рівень глікемії (визначається як HbA1c
У плацебо-контрольованому дослідженні пацієнти з неадекватним контролем глікемії, незважаючи на 3-місячний період оптимізованої терапії інсуліном, були рандомізовані на піоглітазон або плацебо протягом 12 місяців. У пацієнтів, які отримували піоглітазон, середнє зниження HbA1c на 0,45% порівняно з тими, хто продовжував приймати інсулін, а також зменшення дози інсуліну у групі піоглітазону.
Аналіз HOMA показує, що піоглітазон покращує роботу бета -клітин, а також підвищує чутливість до інсуліну. Клінічні дослідження, що тривали два роки, показали збереження цього ефекту.
У однорічних клінічних випробуваннях піоглітазон послідовно викликав статистично значуще зниження співвідношення альбумін / креатинін від вихідного рівня.
Дія піоглітазону (монотерапія 45 мг проти плацебо) оцінювали у невеликому 18-тижневому дослідженні у пацієнтів з діабетом типу 2. Піоглітазон асоціювався зі значним збільшенням ваги. Вісцеральний жир був значно зменшений, одночасно збільшилася маса абдомінального жиру. Ці зміни у розподілі жиру в організмі з піоглітазоном супроводжувалися збільшенням чутливості до інсуліну. У більшості клінічних досліджень спостерігалося зниження загального рівня тригліцеридів і вільних жирних кислот у плазмі крові та підвищення рівня холестерину ЛПВЩ порівняно з плацебо, з незначним, але не клінічно значущим підвищенням рівня холестерину ЛПНЩ. У дворічних клінічних випробуваннях піоглітазон знижував загальний рівень тригліцеридів і вільних жирних кислот у плазмі крові та підвищував рівень холестерину ЛПВЩ порівняно з плацебо, метформіном та гліклазидом. Піоглітазон не спричиняв статистично значущого збільшення рівня холестерину ЛПНЩ порівняно з плацебо, тоді як при застосуванні метформіну та гліклазиду спостерігалося зниження. У 20-тижневому дослідженні, на додаток до зниження тригліцеридів натще, піоглітазон зменшував гіпертригліцеридемію після прийому їжі, впливаючи як на абсорбовані, так і на печінково синтезовані тригліцериди.
У дослідженні результатів серцево-судинної системи PROactive 5238 пацієнтів з цукровим діабетом 2 типу та наявними серйозними макроваскулярними захворюваннями були рандомізовані до піоглітазону або плацебо на додаток до тривалої протидіабетичної та серцево-судинної терапії протягом 3,5 років. Середній вік досліджуваної популяції - 62 роки; середня тривалість діабету - 9,5 років. Близько третини пацієнтів приймали інсулін у поєднанні з метформіном та / або сульфонілсечовиною. з наступних станів: інфаркт міокарда, інсульт, черезшкірна операція на серці або аортокоронарне шунтування, гострий коронарний синдром, ішемічна хвороба серця або периферична обструктивна хвороба артерій. Майже у половини пацієнтів був попередній інфаркт міокарда і приблизно у 20% - Приблизно половина досліджуваного населення мала принаймні два критерії включення до серцево -судинного анамнезу. Майже всі пацієнти (95%) приймали серцево -судинні лікарські засоби (бета -блокатори, інгібітори АПФ, антагоністи ангіотензину II, блокатори кальцієвих каналів, нітрати, діуретики, аспірин, статини, фібрати).
Хоча дослідження не відповідало первинній кінцевій точці, яка була сукупною кінцевою точкою смертності від усіх причин, нефатального інфаркту міокарда, інсульту, гострого коронарного синдрому, великої ампутації ноги, коронарної та реваскуляризації ніг, результати свідчать про те, що немає довгострокових серцево-судинних захворювань проблеми із застосуванням піоглітазону. Однак збільшилася частота набряків, збільшення ваги та серцевої недостатності. Збільшення смертності через серцеву недостатність не спостерігалося.
Метформін
Метформін - це бігуанід з гіпоглікемічним ефектом, який знижує рівень глюкози в крові натще та після прийому їжі. Він не стимулює секрецію інсуліну, тому не викликає гіпоглікемію.
Метформін може діяти за трьома механізмами:
зниження печінкової продукції глюкози шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу
у м’язах, помірно підвищуючи чутливість до інсуліну, покращуючи периферичне засвоєння та використання глюкози
затримка кишкового всмоктування глюкози.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу. Метформін збільшує транспонуючу здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).
У людини, незалежно від його дії на глюкозу крові, метформін має сприятливий вплив на метаболізм ліпідів.Це було показано у терапевтичних дозах у середньо- чи довгострокових контрольованих клінічних випробуваннях: метформін знижує рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.
Проспективне рандомізоване дослідження (UKPDS) встановило довгострокову користь інтенсивного глікемічного контролю при цукровому діабеті типу 2. Аналіз результатів лікування пацієнтів із надмірною масою тіла, які отримували метформін після невдачі в дієті, показав:
значне зменшення абсолютного ризику будь-яких ускладнень, пов’язаних з діабетом, у групі метформіну (29,8 подій / 1000 пацієнто-років) у порівнянні з групою, що отримувала тільки дієту (43,3 події / 1000 пацієнт-років) p = 0,0023, і порівняно з комбінація груп монотерапії сульфонілсечовиною та інсуліном (40,1 подій / 1000 пацієнто-років) p = 0,0034
значне зниження абсолютного ризику смертності від діабету: метформін 7,5 подій / 1000 пацієнто-років, лише дієта 12,7 подій / 1000 пацієнт-років p = 0,017
значне зменшення абсолютного ризику для загальної смертності: 13,5 подій на 1000 пацієнто-років у порівнянні з дієтою 20,6 подій / 1000 пацієнт-років (р = 0,011) і проти комбінації груп монотерапії сульфонілсечовиною та інсуліном 18,9 подій / 1000 пацієнтів -рік (p = 0,021)
значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформін 11 подій / 1000 пацієнто-років, лише дієта 18 подій / 1000 пацієнт-років (р = 0,01).
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів звільнило ПРО від обов'язку подавати результати досліджень з Competact у всіх підгрупах педіатричної популяції з цукровим діабетом 2 типу. Див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Компетентний
Дослідження біоеквівалентності на здорових добровольцях показали, що Competact є біоеквівалентом імпровізованого введення піоглітазону та метформіну.
Їжа не впливала на AUC та Cmax піоглітазону, коли Компетакт вводили здоровим добровольцям.Однак у випадку з метформіном під час годування середні AUC та Cmax були нижчими (13% та 28% відповідно) T харчування приблизно на 1,9 години для піоглітазону та 0,8 години для метформіну.
Наступні дані відображають фармакокінетичні властивості окремих активних речовин Компектакту.
Піоглітазон
Поглинання
Після перорального прийому піоглітазон швидко всмоктується, і пікові концентрації незміненого піоглітазону в плазмі зазвичай досягаються через 2 години після прийому дози. Пропорційне збільшення концентрації в плазмі спостерігалося при дозах від 2 до 60 мг. Рівноважний стан досягається через 4-7 днів прийому. Повторне дозування не призводить до накопичення препарату або метаболітів. Вживання їжі не впливає на всмоктування. Абсолютна біодоступність перевищує 80%.
Розповсюдження
Орієнтовний об'єм розподілу у людини становить 0,25 л / кг.
Піоглітазон та всі активні метаболіти значною мірою зв’язуються з білками плазми крові (> 99%).
Біотрансформація
Піоглітазон інтенсивно метаболізується печінкою шляхом гідроксилювання аліфатичних метиленових груп. Це відбувається переважно через цитохром P450 2C8, хоча інші ізоформи можуть бути залучені в меншій мірі. Три з шести виявлених метаболітів є активними (M-II, M-III та M-IV). Якщо враховувати активність, концентрації та зв'язування з білками, піоглітазон та метаболіт М-III однаково сприяють ефективності. Виходячи з цього, внесок М-IV у ефективність приблизно в три рази перевищує внесок піоглітазону, тоді як відносна ефективність М-II мінімальна.
Освіта в пробірці не показали, що піоглітазон інгібує будь -який підтип цитохрому Р450. Не існує індукції основних індукованих ізоферментів Р450 у людини, 1А, 2С8 / 9 та 3А4.
Дослідження взаємодій показали, що піоглітазон не має відповідного впливу ні на фармакокінетику, ні на фармакодинаміку дигоксину, варфарину, фенпрокумону та метформіну. Одночасне застосування піоглітазону з гемфіброзилом (інгібітором цитохрому Р450 2С8) або рифампіцином (індуктором цитохрому Р450 2С8) спричинило збільшення або зменшення плазмової концентрації піоглітазону відповідно (див. Розділ 4.5).
Ліквідація
Після перорального введення радіоактивно міченого піоглітазону у людей більша частина міченої речовини була виявлена у фекаліях (55%), а незначна кількість - у сечі (45%). У тварин можна виявити лише невелику кількість незміненого піоглітазону Середній період напіввиведення з плазми у людини становить 5-6 годин для незміненого піоглітазону та 16-23 години для його загальних активних метаболітів.
Літні громадяни
Фармакокінетика у рівноважному стані однакова у пацієнтів віком від 65 років та у молодих людей.
Пацієнти з нирковою недостатністю
У пацієнтів з нирковою недостатністю концентрації піоглітазону в плазмі крові та його метаболітів нижчі, ніж у пацієнтів з нормальною функцією нирок, але з подібним пероральним кліренсом для вихідного лікарського засобу. Таким чином, концентрація вільного (незв'язаного) піоглітазону не змінюється.
Пацієнти з печінковою недостатністю
Загальна концентрація піоглітазону у плазмі крові не змінюється, але зі збільшенням об’єму розподілу. Отже, внутрішній кліренс зменшується, що пов'язано з більшою часткою незв'язаного піоглітазону.
Метформін
Поглинання
Після перорального прийому метформіну Т досягається через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблетки по 500 мг становить приблизно 50 - 60% у здорових осіб. Після прийому пероральної дози неабсорбована фракція, що виявляється у фекаліях, становить 20-30%.
Після перорального введення абсорбція метформіну є насиченою та неповною. Кінетика всмоктування метформіну вважається нелінійною. При нормальних дозах та дозуванні метформіну рівноважна концентрація у плазмі досягається протягом 24–48 годин і, як правило, менша. більше 1 мкг / мл У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну в плазмі (Cmax) не перевищували 4 мкг / мл навіть у максимальних дозах.
Їжа зменшує ступінь всмоктування метформіну і дещо затримує його. Після введення дози 850 мг спостерігалося зниження максимальної концентрації в плазмі на 40%, зменшення AUC на 25% та збільшення часу на максимальну концентрацію у плазмі крові на 35 хвилин. Це зниження невідомо.
Розповсюдження
Зв’язування з білками плазми крові незначне. Метформін розподіляється в еритроцитах. Пік крові нижче піку плазми і настає приблизно в той же час.
Еритроцити, швидше за все, являють собою вторинний розподільний відділ. Середній Vd коливався в межах 63-276 літрів.
Біотрансформація
Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболітів не виявлено.
Ліквідація
Нирковий кліренс метформіну становить> 400 мл / хв, що вказує на те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після введення пероральної дози очевидний кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 ч. При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно до креатиніну, а отже, період напіввиведення подовжується, що призводить до збільшення метформіну у плазмі крові. рівнях.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дослідження на тваринах не проводилися з комбінованими активними речовинами, присутніми в Competact.
Наведені нижче дані є результатами досліджень, проведених окремо з піоглітазоном або метформіном.
Піоглітазон
У токсикологічних дослідженнях після багаторазового введення мишам, щурам, собакам та мавпам послідовно відбувалося збільшення об’єму плазми крові з гемодилюцією, анемією та зворотною ексцентричною гіпертрофією серця. Крім того, спостерігалося збільшення відкладення жиру та інфільтрація. Ці результати спостерігалися у різних видів у плазмових концентраціях ≤ 4 рази клінічної експозиції. У дослідженнях із застосуванням піоглітазону на тваринах спостерігалося зниження плоду. Це пояснюється дією піоглітазону на зменшення гіперінсулінемії у матері та збільшенням резистентності до інсуліну, що виникає під час вагітності, таким чином зменшуючи доступність метаболічних субстратів для росту плода.
У комплексній серії тестів на генотоксичність піоглітазон був позбавлений генотоксичного потенціалу в природних умовах та в пробірці. Підвищена частота гіперплазії (самці та самки) та пухлин (самці) епітелію сечового міхура спостерігалася у щурів, які отримували піоглітазон протягом 2 років.
Було висунуто гіпотезу, що утворення та наявність сечових каменів з подальшим подразненням та гіперплазією є механістичною основою пухлинної реакції, що спостерігається у самців щурів.
24-місячне механістичне дослідження на самцях щурів показало, що введення піоглітазону призвело до збільшення частоти гіперпластичних змін у сечовому міхурі. Підкислення дієти значно зменшило, але не скасувало, частоту пухлин. Наявність мікрокристалів посилило гіперпластичну реакцію, але було не вважається основною причиною гіперпластичних змін. Не можна виключити актуальність для людини пухлиногенних ефектів, що спостерігаються у самців щурів.
Туморогенної відповіді не було у жодної статі мишей. Гіперплазія сечового міхура не спостерігалася у собак або мавп, які отримували піоглітазон протягом 12 місяців.
У тваринній моделі сімейного аденоматозного поліпозу (FAP) лікування двома іншими тіазолідиндіонами збільшило множинність раку товстої кишки. Актуальність цього висновку невідома.
Метформін
Неклінічні дані про метформін не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної токсичності.
Оцінка екологічного ризику: Не очікується, що клінічне застосування піоглітазону вплине на навколишнє середовище.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета
Мікрокристалічна целюлоза
Повідон (K 30)
Кроскармелоза натрію
Стеарат магнію
Покривна плівка
Гіпромелоза
Макрогол 8000
Талк
Диоксид титану
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Алюміній / алюмінієві блістери в упаковках по 14, 28, 30, 50, 56, 60, 90, 98, 112, 180, 196 (2 х 98) таблеток або 60 х 1 таблетки в перфорованих алюмінієво -алюмінієвих блістерах.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Глобальний центр досліджень та розробок Takeda (Europe) Ltd.
61 Олдвич
Лондон WC2B 4AE
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/06/354/001
037225051
ЄС/1/06/354/002
037225063
ЄС/1/06/354/003
037225075
ЄС/1/06/354/004
037225087
ЄС/1/06/354/005
037225099
ЄС/1/06/354/006
037225101
ЄС/1/06/354/007
037225113
ЄС/1/06/354/008
037225125
ЄС/1/06/354/009
037225137
ЄС/1/06/354/010
ЄС/1/06/354/011
ЄС/1/06/354/012
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 28/07/2006
Дата останнього оновлення: 27.05.2011
