Діючі речовини: метформін, вілдагліптин
Eucreas 50 мг / 850 мг таблетки, вкриті оболонкою
Вставки для упаковки Eucreas доступні для розмірів упаковки:- Eucreas 50 мг / 850 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Eucreas 50 мг / 1000 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовують Eucreas? Для чого це?
Діючі речовини в складі Eucreas, вілдагліптин та метформін, належать до групи ліків, які називаються «пероральними протидіабетиками».
Еукрей використовується для лікування дорослих пацієнтів з цукровим діабетом 2. Цей тип діабету також відомий як неінсулінозалежний цукровий діабет.
Діабет 2 типу розвивається, коли організм не виробляє достатню кількість інсуліну, або якщо інсулін, що виробляється організмом, працює не так, як слід. Він також може розвинутися, коли організм виробляє занадто багато глюкагону.
І інсулін, і глюкагон виробляються в підшлунковій залозі. Інсулін допомагає знизити рівень цукру в крові, особливо після їжі. Глюкагон стимулює печінку виробляти цукор, викликаючи підвищення рівня цукру в крові.
Як діє Евкрей
Обидві активні речовини, вілдагліптин та метформін, допомагають контролювати рівень цукру в крові. Речовина вілдагліптин діє, змушуючи підшлункову залозу виробляти більше інсуліну і менше глюкагону. Речовина метформін діє, допомагаючи організму краще використовувати інсулін.
Було показано, що цей препарат знижує рівень цукру в крові. Це може запобігти ускладненням діабету.
Протипоказання Коли не слід використовувати Eucreas
Не приймайте Eucreas
- якщо у вас алергія на вілдагліптин, метформін або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6). Якщо ви вважаєте, що у вас може бути алергія на будь -яку з цих речовин, перед прийомом Eucreas поговоріть зі своїм лікарем.
- якщо у вас є або страждали важкі ускладнення діабету, такі як діабетичний кетоацидоз (ускладнення діабету з швидкою втратою ваги, нудотою та / або блювотою) або діабетична кома.
- якщо у вас нещодавно був серцевий напад або у вас серцева недостатність або серйозні проблеми з кровообігом або утруднене дихання, що може бути ознакою проблем із серцем.
- якщо у вас проблеми з нирками.
- якщо у вас важка інфекція або сильно зневоднені (ваше тіло втратило багато води).
- якщо вам належить пройти рентгенологічне обстеження з контрастною речовиною (конкретний вид рентгенівського випромінювання, що передбачає використання барвника для ін’єкцій). У цьому зв’язку дивіться також інформацію, наведену в параграфі «Попередження та запобіжні заходи» .
- якщо у вас проблеми з печінкою.
- якщо ви вживаєте занадто багато алкоголю (чи робите ви це щодня або лише зрідка).
- якщо ви годуєте грудьми (див. також "Вагітність та годування груддю").
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Eucreas
Припиніть прийом цього ліки і повідомте свого лікаря, якщо у вас виникне один або кілька з наведених нижче симптомів, які можуть бути пов’язані зі станом, який називається «молочнокислий ацидоз»:
- відчуття холоду або поганого самопочуття
- м’язовий біль
- сильна нудота або блювота
- біль у шлунку або навколишніх районах (біль у животі)
- сонливість або запаморочення
- прискорене дихання
Eucreas не є заміною інсуліну, тому Eucreas не слід призначати вам для лікування діабету 1 типу.
Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою з діабетом, перш ніж приймати Eucreas, якщо у вас є або коли -небудь було захворювання підшлункової залози.
Поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою з діабету, перш ніж приймати Eucreas, якщо ви приймаєте протидіабетичний препарат, відомий як сульфонілсечовина. Якщо ви приймаєте його разом з Eucreas, ваш лікар може захотіти зменшити вашу дозу сульфанілсечовини, щоб уникнути низького рівня глюкози в крові (гіпоглікемія).
Якщо ви раніше приймали вілдагліптин, але вам довелося припинити його через захворювання печінки, не слід приймати цей препарат.
Ураження шкіри є поширеним ускладненням діабету. Вам рекомендується дотримуватися рекомендацій щодо догляду за шкірою та стопами, наданих Вашим лікарем або медсестрою. Також рекомендується звернути особливу увагу на утворення нових пухирів або виразок під час прийому препарату Евкреас. Якщо це станеться, Вам слід негайно звернутися до лікар.
Якщо ви припинили використання Eucreas для хірургічного втручання (ви повинні припинити принаймні за 48 годин до запланованої операції під загальним наркозом, а після операції не можна починати знову, поки не пройде щонайменше 48 годин) або для рентгену, який вимагає використання ін’єкційного барвника, проконсультуйтеся з лікарем перед тим, як відновити лікування препаратом Евкреас.
Перед початком лікування препаратом Eucreas буде проведено обстеження для оцінки функціонування печінки, яке буде повторюватися кожні три місяці протягом першого року лікування та періодично після цього. Це необхідно для якнайшвидшого виявлення ознак підвищення печінкових ферментів.
Принаймні раз на рік ваш лікар перевірятиме нормальну роботу нирок, а також регулярно перевірятиме вміст цукру в крові та сечі.
Пацієнтам літнього віку, які приймають Eucreas, слід регулярно перевіряти функцію нирок. Контрольні огляди слід проводити частіше у пацієнтів з проблемами нирок.
Діти та підлітки
Застосування Eucreas дітям та підліткам до 18 років не рекомендується.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Евкреї
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Це особливо важливо, якщо ви вже приймаєте інші ліки, що використовуються для лікування серцевих захворювань або проблем, пов’язаних із цукром крові, нирками або тиском, наприклад ліки, що містять:
- глюкокортикоїди, які зазвичай використовуються для лікування запалення
- агоністи бета-2, які зазвичай використовуються для лікування респіраторних розладів
- інші ліки, що використовуються для лікування діабету
- діуретики
- Інгібітори АПФ, які зазвичай використовуються для лікування високого кров'яного тиску
- деякі ліки, що впливають на щитовидну залозу
- деякі ліки, що впливають на нервову систему
Яйцеклітина з алкоголем
Уникайте алкоголю під час прийому Eucreas, оскільки алкоголь може збільшити ризик розвитку молочнокислого ацидозу (див. Також розділ «Можливі побічні ефекти»).
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
- Скажіть своєму лікарю, якщо ви вагітні, якщо ви думаєте, що можете бути вагітними, або якщо ви плануєте завагітніти. Ваш лікар обговорить з вами потенційні ризики прийому Eucreas під час вагітності.
- Не використовуйте Eucreas під час вагітності або годування груддю (див. Також "Не приймайте Eucreas"). Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Якщо під час прийому Eucreas відчувається запаморочення, не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як користуватися Eucreas: Дозування
Кількість евкреї, яку необхідно вживати, залежить від індивідуальних умов. Ваш лікар точно скаже вам, яку дозу приймати.
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза-одна таблетка, вкрита плівковою оболонкою 50 мг / 850 мг або 50 мг / 1000 мг, що приймаються двічі на день.
Якщо у вас проблеми з нирками, лікар може призначити вам меншу дозу. Ваш лікар може призначити меншу дозу, навіть якщо ви приймаєте протидіабетичний засіб, відоме як сульфонілсечовина.
Ваш лікар може призначити цей препарат окремо або з деякими ліками, що знижують рівень цукру в крові.
Коли і як приймати Eucreas
- Візьміть таблетки цілими, запивши склянкою води.
- Приймайте одну таблетку вранці, а іншу ввечері, під час їжі або відразу після їжі. Прийом таблетки відразу після їжі зменшить ризик розладу шлунка.
Продовжуйте дотримуватись будь -яких дієтичних порад, які дав вам лікар, особливо якщо ви дотримуєтесь дієти для контролю ваги при цукровому діабеті, вам слід продовжувати це під час прийому Eucreas.
Якщо ви забули прийняти Eucreas
Якщо ви забули прийняти таблетку, прийміть її під час наступного прийому їжі, якщо вам все одно не потрібно. Не приймайте подвійну дозу (дві таблетки разом), щоб компенсувати забуту таблетку.
Якщо Ви припините прийом Eucreas
Продовжуйте приймати цей препарат доти, доки це призначить лікар, щоб Ви могли продовжувати контролювати рівень цукру в крові. Не припиняйте прийом Eucreas, якщо Вам не скаже Ваш лікар. Якщо у вас виникли запитання щодо того, як довго приймати цей препарат, зверніться до лікаря.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Eucreas
Якщо ви приймаєте занадто багато таблеток Eucreas або якщо хтось інший приймає ваші таблетки, негайно зверніться до лікаря або фармацевта.Може знадобитися медична допомога. Якщо вам потрібно звернутися до лікаря або лікарні, візьміть з собою упаковку та цю інструкцію.
Побічні ефекти Які побічні ефекти у Евкреї
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Деякі симптоми вимагають негайної медичної допомоги
Ви повинні припинити прийом Eucreas і негайно звернутися до лікаря, якщо виникне будь -який з наступних побічних ефектів:
- Ангіоневротичний набряк (рідко: може зачіпати до 1 з 1000 осіб): симптоми включають набряк обличчя, язика або горла, утруднення ковтання, утруднене дихання, раптову висип або кропив’янку, що може свідчити про реакцію під назвою «ангіоневротичний набряк».
- Захворювання печінки (гепатит) (рідко): Симптоми включають пожовтіння шкіри та очей, нудоту, втрату апетиту або темну сечу, що може свідчити про захворювання печінки (гепатит).
- Запалення підшлункової залози (панкреатит) (частота невідома). Симптоми включають сильний і постійний біль у животі (область живота), який може поширюватися на спину, а також нудоту та блювоту.
Інші побічні ефекти
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час прийому Eucreas:
- Дуже часто (можуть зачіпати більш ніж 1 з 10 осіб): нудота, блювота, діарея, біль у шлунку або навколишніх областях (біль у животі), втрата апетиту.
- Поширені (можуть спостерігатися до 1 з 10 осіб): запаморочення, головний біль, вагання, які неможливо контролювати, металевий присмак, низький рівень глюкози в крові.
- Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 осіб): біль у суглобах, втома, запор, набряк кистей, щиколоток або стоп (набряк).
- Дуже рідко (можуть зачіпати до 1 з 10 000 осіб): біль у горлі, нежить, лихоманка; ознаки високого рівня молочної кислоти в крові (відомий як молочнокислий ацидоз), такі як сонливість або запаморочення, сильна нудота або блювота, біль у животі, нерегулярне серцебиття або прискорене та глибоке дихання; почервоніння шкіри, свербіж; зниження рівня вітаміну В12 (блідість, втома, психічні симптоми, такі як сплутаність свідомості або проблеми з пам’яттю).
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час прийому евкреасу та сульфонілсечовини:
- Часто: запаморочення, тремор, слабкість, низький рівень глюкози в крові, підвищена пітливість.
Деякі пацієнти відчували такі побічні ефекти під час прийому препарату Еукреас та інсуліну:
- Часто: головний біль, озноб, нудота (нудота), низький рівень глюкози в крові, печія.
- Нечасто: діарея, метеоризм.
Під час маркетингу цього препарату також повідомлялося про такі побічні ефекти.
- Частота невідома (неможливо оцінити за наявними даними): свербляча висипка, запалення підшлункової залози, локальне лущення шкіри або пухирів, біль у м’язах.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри з діабету. Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти Ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
- Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
- Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на блістері та картонній упаковці після "EXP" / "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
- Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
- Зберігати в оригінальній упаковці (блістері) для захисту ліків від вологи.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить Евкрей
- Діючі речовини - вілдагліптин та метформін гідрохлорид.
- Кожна таблетка Eucreas 50 мг / 850 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду (еквівалентно 660 мг метформіну).
- Кожна таблетка Eucreas 50 мг / 1000 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вілдагліптину та 1000 мг метформіну гідрохлориду (еквівалентно 780 мг метформіну).
- Допоміжні інгредієнти: гідроксипропілцелюлоза, стеарат магнію, гіпромелоза, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172), макрогол 4000 та тальк.
Як виглядає Eucreas та вміст пачки
Еукреас 50 мг / 850 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, жовті, овальні, з "NVR" з одного боку та "SEH" з іншого.
Еукрес 50 мг / 1000 мг, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовті, овальні, з "NVR" з одного боку та "FLO" з іншого.
Eucreas випускається в упаковках, що містять 10, 30, 60, 120, 180 або 360 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, та у багатоупаковках, що містять 120 (2x60), 180 (3x60) або 360 (6x60) таблеток, вкритих оболонкою.
Не всі розміри упаковок можуть продаватися у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
EUCREAS 50 МГ / 850 МГ ТАБЛЕТКИ, ПОКРИТІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 50 мг вілдагліптину та 850 мг метформіну гідрохлориду (що відповідає 660 мг метформіну).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Овальна, жовта таблетка зі скошеним краєм, вкрита плівковою оболонкою, з тисненням з буквами "NVR" з одного боку та "SEH" з іншого.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Евкрей показаний для лікування цукрового діабету 2 типу:
- Еукреас показаний для лікування дорослих пацієнтів, яким не вдається досягти достатнього глікемічного контролю при застосуванні максимальної допустимої дози перорального метформіну окремо або які вже застосовують комбінацію вілдагліптину та метформіну у вигляді окремих таблеток.
- Еукрей показаний у поєднанні з сульфонілсечовиною (потрійна комбінована терапія) як доповнення до дієти та фізичних вправ у дорослих пацієнтів, які не мають належного контролю над метформіном та сульфонілсечовиною.
- Eucreas призначений для потрійної комбінованої терапії з інсуліном як доповнення до дієти та фізичних вправ для поліпшення глікемічного контролю у дорослих пацієнтів, для яких стабільна доза інсуліну та лише метформіну не забезпечують належного глікемічного контролю.
04.2 Дозування та спосіб введення -
Дозування
Дорослі з нормальною функцією нирок (ШКФ ≥ 90 мл / хв)
Дозу антигіперглікемічної терапії препаратом Eucreas слід індивідуалізувати, виходячи з поточного режиму пацієнта, ефективності та переносимості, не перевищуючи максимальної рекомендованої добової дози 100 мг вілдагліптину. Еукрес можна починати або з таблетки 50 мг / 850 мг, або таблетки 50 мг / 1000 мг двічі на день, одну таблетку вранці, а іншу ввечері.
- Для пацієнтів, які недостатньо контролюють максимальну допустиму дозу монотерапії метформіном:
Початкова доза Eucreas повинна забезпечувати 50 мг вілдагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) плюс вже використовувана доза метформіну.
- Для пацієнтів, які переходять від одночасного застосування вілдагліптину та метформіну як окремих таблеток:
Еукрею слід починати з дози вілдагліптину та метформіну, які вже застосовуються.
- Для пацієнтів, які недостатньо контролюються подвійною комбінацією метформіну та сульфонілсечовини:
Дози яєчниці повинні забезпечувати 50 мг вілдагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) та дозу метформіну, подібну до дози, яка вже використовується. При одночасному застосуванні Eucreas із сульфонілсечовиною можна зменшити ризик гіпоглікемії, щоб зменшити дозу сульфанілсечовини.
- Для пацієнтів, які не мають належного контролю за подвійною комбінованою терапією з інсуліном та максимальною переносимою дозою метформіну:
Доза Eucreas повинна забезпечувати 50 мг вілдагліптину двічі на день (загальна добова доза 100 мг) та дозу метформіну, подібну до дози, яка вже використовується.
Безпека та ефективність вілдагліптину та метформіну у вигляді потрійної пероральної терапії у поєднанні з тіазолідиндіоном не встановлені.
Особливі популяції
Літні люди (≥ 65 років)
Оскільки метформін виводиться нирками, а пацієнти літнього віку мають тенденцію до зниження функції нирок (швидкість клубочкової фільтрації, ШКФ), функцію нирок у пацієнтів літнього віку, які приймають Eucreas, слід регулярно контролювати (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Порушення функції нирок
СКФ слід оцінювати перед початком лікування лікарськими засобами, що містять метформін, і принаймні щорічно після цього. У пацієнтів з підвищеним ризиком подальшого прогресування ниркової недостатності та у літніх людей функцію нирок слід оцінювати частіше. Напр. Кожні 3-6 місяців .
Максимальну добову дозу метформіну бажано розділити на 2-3 добові дози. Фактори, які можуть збільшити ризик розвитку молочнокислого ацидозу (див. Розділ 4.4), слід переглянути, перш ніж розглядати можливість початку лікування метформіном у пацієнтів із ШКФ
Якщо немає достатньої кількості Eucreas, замість комбінації фіксованої дози слід використовувати окремі монокомпоненти.
Порушення функції печінки
Еукрей не слід застосовувати пацієнтам з печінковою недостатністю, включаючи пацієнтів, які мають аланінамінотрансферазу (АЛТ) або аспартатамінотрансферазу (АСТ)> 3 -кратну верхню межу норми (ГМН) до початку лікування (див. Розділи 4.3, 4.4 та 4.8).
Педіатричне населення
Застосування Eucreas не рекомендується дітям та підліткам (
Спосіб введення
Пероральне застосування.
Прийом Eucreas з їжею або відразу після їжі може зменшити шлунково -кишкові симптоми, пов'язані з метформіном (див. Також розділ 5.2).
04.3 Протипоказання -
• Підвищена чутливість до активних речовин або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Будь -який тип гострого метаболічного ацидозу (наприклад, молочнокислий ацидоз, діабетичний кетоацидоз)
• Діабетична прекома
• Важка ниркова недостатність (ШКФ
• Гострі стани, потенційно здатні змінити функцію нирок, такі як
• зневоднення,
• важка інфекція,
• шок,
• внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин (див. Розділ 4.4).
• Гострі або хронічні стани, які можуть викликати тканинну гіпоксію, наприклад
• серцева або дихальна недостатність,
• недавній інфаркт міокарда,
• шок.
• Порушення функції печінки (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.8).
• Гостра алкогольна інтоксикація, алкоголізм.
• Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Загальні
Еукреас не є заміною інсуліну у пацієнтів з інсулінозалежністю, тому його не слід застосовувати пацієнтам з діабетом 1 типу.
Молочнокислий ацидоз
Молочнокислий ацидоз, дуже рідкісне, але серйозне метаболічне ускладнення, виникає частіше через гостре погіршення функції нирок або серцево -респіраторного захворювання або сепсису.
У разі зневоднення (сильна діарея або блювота, лихоманка або зниження споживання рідини) введення метформіну слід тимчасово перервати, а пацієнта порадити проконсультуватися з лікарем.
Слід бути обережним на початку лікування лікарськими засобами, які можуть гостро погіршити функцію нирок (наприклад, антигіпертензивними засобами, діуретиками та НПЗЗ) у пацієнтів, які отримують метформін. , тривале голодування та будь -які інші стани, пов’язані з гіпоксією, а також одночасне застосування лікарських засобів, які можуть викликати молочнокислий ацидоз (див. розділи 4.3 та 4.5).
Пацієнтів та / або опікунів слід поінформувати про ризик виникнення молочнокислого ацидозу. Лактоацидоз характеризується ацидотичною задишкою, болем у животі, судомами м’язів, астенією та переохолодженням, що супроводжується комою.При підозрі на симптоми пацієнт повинен припинити прийом метформіну та негайно звернутися за медичною допомогою. Діагностичними лабораторними результатами є зниження рН крові (лактат плазми (> 5 ммоль / л)) та збільшення аніонної щілини та співвідношення лактат / піруват.
Введення йодованих контрастних речовин
Внутрішньосудинне введення йодованих контрастних речовин може призвести до нефропатії, викликаної контрастом. Це спричиняє накопичення метформіну та збільшує ризик виникнення молочнокислого ацидозу. Прийом метформіну слід припинити до або під час візуалізації та не слід відновлювати до закінчення щонайменше 48 годин після обстеження за умови відновлення функції нирок. оцінено та визнано стабільним (див. розділи 4.2 та 4.5.)
Функція нирок
СКФ слід оцінювати до початку лікування та через регулярні проміжки часу після цього (див. Розділ 4.2). Метформін протипоказаний пацієнтам зі ШКФ
Порушення функції печінки
Пацієнти з печінковою недостатністю, включаючи пацієнтів з попереднім лікуванням АЛТ або АСТ> 3-кратною верхньою межею, не повинні отримувати лікування препаратом Eucreas (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.8).
Контроль печінкових ферментів
Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит) при прийомі вілдагліптину. У цих випадках пацієнти, як правило, протікали безсимптомно, без клінічних наслідків, а показники функції печінки нормалізувалися після припинення лікування. Перед початком лікування препаратом Еукреас слід провести аналізи функції печінки, щоб дізнатися вихідну цінність пацієнта. Під час лікування Eucreas функцію печінки слід перевіряти кожні три місяці протягом першого року лікування, а потім періодично. Пацієнти, у яких підвищується рівень трансаміназ, повинні бути перевірені повторною оцінкою функції печінки для підтвердження результатів, а потім повторно проходити часті аналізи функції печінки до тих пір, поки відхилення не прийде в норму. Якщо підвищення рівня АСТ або АЛТ зберігається в 3 рази вище ВМН або вище, рекомендується припинити прийом препарату Еукреас.
Після припинення лікування Eucreas та нормалізації параметрів функції печінки лікування Eucreas не слід розпочинати.
Шкірні розлади
У неклінічних токсикологічних дослідженнях при застосуванні вілдагліптину повідомлялося про ураження шкіри, включаючи везикули та виразки, на кінцівках мавп (див. Розділ 5.3). Незважаючи на те, що "підвищеної частоти уражень шкіри" у клінічних дослідженнях не спостерігалося, досвід у пацієнтів з діабетичними шкірними ускладненнями був обмежений. Крім того, надходили постмаркетингові повідомлення про бульозні та ексфоліативні ураження шкіри.Відповідно до звичайного догляду за хворим на цукровий діабет рекомендується моніторинг будь -яких шкірних захворювань, таких як пухирі та виразки.
Гострий панкреатит
Застосування вілдагліптину пов'язане з ризиком розвитку гострого панкреатиту. Пацієнтів слід поінформувати про характерні симптоми гострого панкреатиту.
При підозрі на панкреатит слід припинити застосування вілдагліптину; якщо гострий панкреатит підтверджується, вілдагліптин не слід відновлювати. Слід бути обережним у пацієнтів з гострим панкреатитом в анамнезі.
Гіпоглікемія
Відомо, що сульфонілсечовини викликають гіпоглікемію. Пацієнти, які отримують вілдагліптин у поєднанні з сульфонілсечовиною, можуть бути ризиковані гіпоглікемією. Тому для зменшення ризику гіпоглікемії можна розглянути можливість зменшення дози сульфонілсечовини.
Хірургічні втручання
Під час операції під загальною, спінальною або епідуральною анестезією слід припинити застосування метформіну. Терапію можна відновити не раніше, ніж через 48 годин після операції або перезапуску орального харчування за умови, що функція нирок була повторно оцінена та визнано стабільною.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Офіційних досліджень взаємодії з Eucreas не проводилося. Нижче наведено інформацію про окремі активні речовини.
Вільдагліптін
Вілдагліптин має низький потенціал взаємодії у поєднанні з іншими лікарськими засобами. Оскільки вілдагліптин не є субстратом ферменту цитохрому P (CYP) 450 і не інгібує або не індукує ферменти CYP 450, взаємодія з активними речовинами, які є субстратами, інгібіторами або індукторами цих ферментів, малоймовірна.
Результати клінічних досліджень, проведених із застосуванням пероральних протидіабетичних засобів піоглітазону, метформіну та глібенкламіду у поєднанні з вілдагліптином, не виявили клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій у референтній популяції.
Дослідження взаємодії лікарських засобів, проведені з дигоксином (субстратом p-глікопротеїну) та варфарином (субстратом CYP2C9) у здорових добровольців, не виявили клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій після одночасного застосування з вілдагліптином.
Були проведені дослідження взаємодії лікарських засобів з амлодипіном, раміприлом, валсартаном та симвастатином у здорових осіб. У цих дослідженнях після одночасного застосування з вілдагліптином не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій. Однак цей доказ не був підтверджений у референтній популяції.
Комбінація з інгібіторами АПФ
У пацієнтів, які одночасно приймають інгібітори АПФ, може бути підвищений ризик виникнення ангіоневротичного набряку (див. Розділ 4.8).
Як і при застосуванні інших пероральних антидіабетиків, гіпоглікемічний ефект вілдагліптину може зменшуватися деякими активними речовинами, включаючи тіазиди, кортикостероїди, препарати щитовидної залози та симпатоміметики.
Метформін
Одночасне застосування не рекомендується
Алкоголь
Гостра алкогольна інтоксикація пов'язана з підвищеним ризиком розвитку молочнокислого ацидозу, особливо у випадках голодування, недостатнього харчування або печінкової недостатності.
Йодовані контрастні речовини
Введення метформіну слід припинити до або під час обстеження та не слід відновлювати його до закінчення щонайменше 48 годин після обстеження за умови повторної оцінки функції нирок та встановлення її стабільності (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Катіонні активні інгредієнти
Катіонні активні речовини, що виводяться нирковою канальцевою секрецією (наприклад, циметидин), можуть взаємодіяти з метформіном, оскільки вони конкурують з тими ж транспортними системами ниркових канальців, що зменшує елімінацію метформіну, збільшуючи ризик розвитку молочнокислого ацидозу. було показано, що циметидин у дозі 400 мг двічі на день збільшує системну експозицію (AUC) метформіну на 50%. Тому при одночасному застосуванні катіонних лікарських засобів, які виводяться за допомогою канальцевої секреції нирок (див.
Асоціації, що вимагають запобіжних заходів щодо використання
Деякі ліки можуть негативно впливати на функцію нирок, тим самим збільшуючи ризик розвитку молочнокислого ацидозу, наприклад НПЗЗ, включаючи селективні інгібітори циклооксигенази (ЦОГ) II, інгібітори АПФ, антагоністи рецепторів ангіотензину II та діуретики, зокрема петльові діуретики. При одночасному застосуванні цих лікарських засобів з метформіном необхідний ретельний моніторинг функції нирок.
Глюкокортикоїди, бета-2-агоністи та діуретики мають внутрішню гіперглікемічну активність. Пацієнта слід поінформувати, а моніторинг рівня глюкози в крові слід проводити частіше, особливо на початку лікування.
Інгібітори ангіотензинперетворюючого ферменту (інгібітори АПФ) можуть знижувати рівень глюкози в крові. При необхідності дозу гіпоглікемічного препарату слід коригувати під час терапії іншим препаратом, що приймається одночасно, та під час його припинення.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Вагітність
Немає адекватних даних про застосування Eucreas у вагітних жінок. Дослідження з вілдагліптином у тварин показали репродуктивну токсичність у високих дозах. Дослідження з метформіном у тварин не показали репродуктивної токсичності. фетотоксичні ефекти у дозах, токсичних для матері (див. розділ 5.3) Потенційний ризик для людини невідомий Еукреас не слід застосовувати під час вагітності.
Час годування
Дослідження на тваринах показали, що і вілдагліптин, і метформін виділяються з молоком. Невідомо, чи виділяється вілдагліптин у жіноче молоко, але метформін виділяється у жіночому молоці в невеликих кількостях. Не слід застосовувати молочну залозу під час лактації через потенційний ризик гіпоглікемії у новонароджених через метформін або через відсутність даних про вілдагліптин у людини (див. Розділ 4.3).
Родючість
Дослідження впливу евкреї на фертильність людини не проводилися (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Досліджень щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводилося.Пацієнтам, які відчувають запаморочення як побічну реакцію, слід уникати керування транспортними засобами та роботи з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Терапевтичні клінічні дослідження з Eucreas не проводилися. Однак була продемонстрована біоеквівалентність Eucreas з одночасним застосуванням вілдагліптину та метформіну (див. Розділ 5.2). Наведені тут дані відносяться до одночасного застосування вілдагліптину та метформіну, де до метформіну додавали вілдагліптин. Не проводилися дослідження, в яких метформін додавали до вілдагліптину.
Короткий опис профілю безпеки
Більшість побічних реакцій носили легкий та минущий характер і не вимагали припинення терапії. Не було ніякого зв’язку між побічними реакціями та віком, етнічною приналежністю, тривалістю впливу або добовою дозою.
Повідомлялося про рідкісні випадки порушення функції печінки (включаючи гепатит) при прийомі вілдагліптину. У цих випадках пацієнти, як правило, протікали безсимптомно, без клінічних наслідків, а функція печінки нормалізувалася після припинення лікування. З даних контрольних монотерапії або додаткових досліджень тривалістю до 24 тижнів, частота підвищення рівня АЛТ або АСТ у ≥ 3 рази перевищує верхню межу норми (класифікується як присутня принаймні у 2 послідовних контролях або під час останнього відвідування під час лікування) становив 0,2%, 0,3% та 0,2% для вілдагліптину 50 мг 1 раз на добу, вілдагліптину 50 мг 2 рази на день та всіх порівняльників відповідно. Ці підвищення рівня трансаміназ, як правило, були безсимптомними, непрогресуючими та не пов’язаними з холестазом або жовтяницею.
Повідомлялося про рідкісні випадки ангіоневротичного набряку при застосуванні вілдагліптину з частотою, подібною до контрольної групи. Більшість випадків повідомлялося про застосування вілдагліптину в комбінації з інгібітором АПФ. Більшість випадків були середнього ступеня тяжкості і зникали під час лікування вілдагліптином.
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у подвійних сліпих дослідженнях як монотерапія та доповнення, наведені нижче за класом системних органів та абсолютною частотою. Побічні реакції, перелічені в Таблиці 5, базуються на інформації зі Зведених характеристик препарату метформіну, доступних на європейському (ЄС) рівні. Частоти визначаються як дуже поширені (≥1 / 10), загальні (≥1 / 100, ≤1 / 10), нечасті (≥1 / 1000,
Таблиця 1 Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу у поєднанні з метформіном, порівняно з плацебо та метформіном у подвійних сліпих дослідженнях (N = 208)
Опис окремих побічних реакцій
У контрольованих клінічних випробуваннях із комбінацією вілдагліптину 100 мг на добу плюс метформіну не повідомлялося про відміну через побічні реакції ні у групі 100 мг вілдагліптину щодня плюс метформіну, ні у групі плацебо та метформіну.
У клінічних дослідженнях частота гіпоглікемії була звичайною у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у комбінації з метформіном (1%), і нечасто у пацієнтів, які отримували плацебо + метформін (0,4%). Серйозних подій не повідомлялося.
У клінічних дослідженнях маса не змінювалася від вихідної, коли 100 мг вілдагліптину на добу поєднували з метформіном (+0,2 кг та -1,0 кг для вілдагліптину та плацебо відповідно).
Клінічні дослідження тривалістю понад 2 роки не показали жодних додаткових сигналів безпеки або непередбачених ризиків при поєднанні вілдагліптину з метформіном.
Поєднання з сульфонілсечовиною
Таблиця 2 Побічні реакції, повідомлені у пацієнтів, які отримували вілдагліптин по 50 мг двічі на день у поєднанні з метформіном та сульфонілсечовиною (N = 157)
Опис окремих побічних реакцій
Не було відміни препарату через побічні реакції, про які повідомлялося у групі лікування вілдагліптином + метформіном + глімепіридом, порівняно з 0,6% у групі плацебо + метформіну + глімепіриду.
Частота гіпоглікемії була загальною в обох групах лікування (5,1% у групі вілдагліптину + метформіну + глімепіриду проти 1,9% у групі плацебо + метформіну + глімепіриду). У групі вілдагліптину була зареєстрована одна подія - тяжка гіпоглікемія.
Наприкінці дослідження вплив на середню масу тіла був нейтральним (+0,6 кг у групі вілдагліптину та -0,1 кг у групі плацебо).
Асоціація з інсуліном
Таблиця 3 Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на день у поєднанні з інсуліном (з метформіном або без нього) у подвійних сліпих дослідженнях (N = 371)
Опис окремих побічних реакцій
У контрольованих клінічних випробуваннях з комбінацією вілдагліптину 50 мг двічі на день плюс інсулін, з супутнім метформіном або без нього, загальна частота відміни через побічні реакції становила 0,3% у групі лікування вілдагліптином. У групі плацебо не було відміни.
Частота гіпоглікемії була подібною в обох групах лікування (14,0% у групі вілдагліптину проти 16,4% у групі плацебо). У двох пацієнтів у групі вілдагліптину та у 6 пацієнтів у групі плацебо спостерігалися серйозні гіпоглікемічні події.
Наприкінці дослідження вплив на середню масу тіла був нейтральним (+0,6 кг від вихідного рівня у групі вілдагліптину та без зміни маси у групі плацебо).
Додаткова інформація про окремі активні інгредієнти фіксованої комбінації
Вільдагліптін
Таблиця 4 Побічні реакції, зареєстровані у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу як монотерапію у подвійних сліпих дослідженнях (N = 1855)
Опис окремих побічних реакцій
Загальна частота відміни від контрольованих досліджень монотерапії через побічні реакції не була вищою у пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозах 100 мг на день (0,3%) порівняно з тими, хто отримував плацебо (0,6%) або препарати порівняння (0,5%).
У порівняльних контрольованих дослідженнях монотерапії гіпоглікемія була рідкістю і реєструвалася у 0,4% (7 з 1855) пацієнтів, які отримували вілдагліптин у дозі 100 мг на добу, порівняно з 0,2% (2 з 1082) пацієнтів у групах порівняння або плацебо. , без повідомлень про серйозні або важкі події.
У клінічних дослідженнях маса не змінювалася від вихідної, коли вілдагліптин у дозі 100 мг на добу застосовувався як монотерапія (-0,3 кг та -1,3 кг для вілдагліптину та плацебо відповідно).
Клінічні дослідження тривалістю до 2 років не показали жодних додаткових сигналів безпеки або несподіваних ризиків при поєднанні вілдагліптину з метформіном.
Метформін
Таблиця 5 Побічні реакції, пов'язані з компонентом метформіну
* Зниження абсорбції вітаміну В12 із зниженням рівня в сироватці крові спостерігалося дуже рідко у пацієнтів, які тривалий час отримували метформін.
** Були поодинокі повідомлення про порушення функції печінки або гепатит, які зникали після припинення застосування метформіну.
Побічні реакції з боку шлунково -кишкового тракту виникають частіше на початку терапії і в більшості випадків спонтанно зникають. Для їх запобігання рекомендується приймати метформін у 2 прийоми щодня, з їжею або після неї. Навіть повільне збільшення дози може покращити. .
Досвід постмаркетингу
Таблиця 6 Постмаркетингові побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень. У "Додатку V .
04.9 Передозування -
Немає даних про передозування Eucreas.
Вільдагліптін
Інформація про передозування вілдагліптину обмежена.
Симптоми
Інформація про ймовірні симптоми передозування вілдагліптину була отримана з дослідження переносимості збільшення дози у здорових осіб, які отримували вілдагліптин протягом 10 днів. У дозі 400 мг було три випадки м’язового болю та окремі випадки легкої та минущої парестезії, лихоманки, набряку та тимчасового підвищення рівня ліпази. При дозі 600 мг у одного суб’єкта розвинувся набряк у стопах і руках і підвищився рівень креатинфосфокінази (КФК), АСТ, С-реактивного білка (СРБ) та міоглобіну. У трьох інших пацієнтів виник набряк стопи, у двох випадках - парестезія.Усі симптоми та лабораторні відхилення усуваються без лікування після припинення досліджуваного препарату.
Метформін
Важке передозування метформіном (або супутній ризик виникнення молочнокислого ацидозу) може призвести до лактоацидозу, який є невідкладним медичним станом і його необхідно лікувати в лікарні.
Лікування
Найефективнішим методом видалення метформіну є гемодіаліз.Однак Вільдагліптин не можна вивести за допомогою гемодіалізу, хоча основним метаболітом, що походить від гідролізу, може бути (LAY 151). Рекомендується підтримуюче лікування.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: препарати, що застосовуються при діабеті, комбінації пероральних гіпоглікемічних препаратів.
Код ATC: A10BD08.
Механізм дії
Еукреас поєднує два гіпоглікемічні засоби з взаємодоповнюючими механізмами дії для поліпшення глікемічного контролю у хворих на цукровий діабет 2 типу: вілдагліптин, компонент класу модуляторів острівців підшлункової залози, та метформін гідрохлорид, компонент класу бігуанідів.
Вільдагліптин належить до класу модуляторів острівців підшлункової залози і є потужним і селективним інгібітором дипептидил-пептидази-4 (ДПП-4). Метформін діє переважно за рахунок зменшення ендогенної продукції глюкози печінкою.
Фармакодинамічні ефекти
Вільдагліптін
Вільдагліптин діє переважно шляхом інгібування DPP-4, ферменту, відповідального за розщеплення інкретинів GLP-1 (глюкагоноподібний пептид-1) та GIP (глюкозозалежний інсулінотропний поліпептид).
Введення вілдагліптину призводить до швидкого та повного пригнічення активності ДПП-4, що призводить до збільшення ендогенного рівня голодування та постпрандіального рівня інкретину GLP-1 та GIP.
Збільшуючи ендогенні рівні інкретинів, вілдагліптин підвищує чутливість бета-клітин до глюкози, що призводить до поліпшення глюкозозалежної секреції інсуліну. Лікування вілдагліптином по 50-100 мг на день у пацієнтів з діабетом 2 типу значно покращило i маркер функції бета-клітин, включаючи HOMA-β (Оцінка моделі гомеостазу -β), співвідношення проінсуліну до інсуліну та показники чутливості бета -клітин у тесті на толерантність до страв з частими пробами. У пацієнтів без діабету (нормальний рівень глюкози в крові) вілдагліптин не стимулює секрецію інсуліну та не знижує рівень глюкози.
Збільшуючи ендогенний рівень GLP-1, вілдагліптин також підвищує чутливість альфа-клітин до глюкози, що призводить до більш адекватної секреції глюкагону для кількості глюкози.
Збільшення співвідношення інсулін / глюкагон при гіперглікемії, спричинене збільшенням рівня інкретину, призводить до зменшення вироблення глюкози в печінці натще та після їжі, що призводить до зниження рівня глюкози в крові.
Відомий ефект підвищення рівня GLP-1, що уповільнює спорожнення шлунка, не спостерігається під час лікування вілдагліптином.
Метформін
Метформін - це бігуанід з гіпоглікемічним ефектом, який знижує базальну та постпрандіальну глюкозу в плазмі. Він не стимулює секрецію інсуліну, тому не викликає гіпоглікемію або збільшення ваги.
Метформін може знизити рівень глюкози за трьома механізмами:
- зменшення вироблення печінкової глюкози шляхом пригнічення глюконеогенезу та глікогенолізу;
- у м’язах, помірно підвищуючи чутливість до інсуліну, покращуючипоглинання та периферичне застосування глюкози;
- уповільнення кишкового всмоктування глюкози.
Метформін стимулює внутрішньоклітинний синтез глікогену, впливаючи на глікогенсинтетазу, і збільшує транспортну здатність певних типів мембранних транспортерів глюкози (GLUT-1 та GLUT-4).
У людини, незалежно від його дії на глюкозу крові, метформін має сприятливий вплив на метаболізм ліпідів.Це було продемонстровано в терапевтичних дозах у середньо- або довгострокових контрольованих клінічних випробуваннях: метформін знижує сироватковий рівень загального холестерину, холестерину ЛПНЩ та тригліцеридів.
Рандомізоване проспективне дослідження Великобританії з перспективним діабетом (UKPDS) встановило довгострокову користь інтенсивного контролю рівня глюкози в крові при діабеті 2 типу.
-значне зниження абсолютного ризику будь-яких ускладнень, пов’язаних з діабетом, у групі метформіну (29,8 подій / 1000 пацієнто-років) у порівнянні з групою, що приймає тільки дієту (43,3 події / 1000 пацієнт-років), p = 0, 0023 та проти комбінації груп монотерапії сульфонілсечовиною та інсуліном (40,1 подій / 1000 пацієнто-років), р = 0,0034;
-значне зниження абсолютного ризику смертності від діабету: метформін 7,5 подій / 1000 пацієнто-років, лише дієта 12,7 подій / 1000 пацієнт-років, р = 0,017;
-значне зниження абсолютного ризику загальної смертності: метформін 13,5 подій / 1000 пацієнт-років проти однієї дієти 20,6 подій / 1000 пацієнто-років (р = 0,011) та комбінація монотерапії сульфонілсечовиною та 18,9 подій / 1000 пацієнтів- роки (р = 0,021);
-значне зниження абсолютного ризику інфаркту міокарда: метформін 11 подій / 1000 пацієнто-років, лише дієта 18 подій / 1000 пацієнт-років (р = 0,01).
Клінічна ефективність та безпека
Вілдагліптин, призначений пацієнтам, у яких глікемічний контроль був незадовільним, незважаючи на монотерапію метформіном, після 6 місяців лікування призвів до додаткового статистично значущого середнього зниження HbA1c порівняно з плацебо (відмінності між групами від -0,7% до -1,1% для вілдагліптину 50 мг та 100 мг) Частка пацієнтів, які досягли ≥ 0,7% зниження HbA1c від вихідного рівня, була статистично достовірно вищою в обох групах вілдагліптину та метформіну (46% та 60% відповідно) порівняно з групою метформіну та плацебо (20%).
У 24-тижневому клінічному дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на день) порівнювали з піоглітазоном (30 мг один раз на день) у пацієнтів, які не отримували належного контролю за метформіном (середня добова доза: 2020 мг). Порівняно з вихідним показником HbA1c на 8,4%, середнє зниження становило -0,9% при застосуванні вілдагліптину в поєднанні з метформіном та -1,0% при застосуванні піоглітазону в поєднанні з метформіном. спостерігалося порівняно з +0,3 кг, що спостерігалося у тих, хто отримував вілдагліптин у комбінації з метформіном.
У дослідженні тривалістю більше 2 років вілдагліптин (50 мг двічі на день) порівнювали з глімепіридом (до 6 мг / добу - 2 -річна середня доза: 4,6 мг) у пацієнтів, які отримували метформін. (Середня добова доза (1894 мг). Через 1 рік середнє зниження HbA1c становило -0,4% при застосуванні вілдагліптину в комбінації з метформіном та -0,5% при застосуванні глімепіриду в поєднанні з метформіном порівняно із середнім вихідним рівнем HbA1c 7,3%. Зміна маси тіла становила -0,2 кг з вілдагліптином порівняно з +1,6 кг з глімепіридом. Частота гіпоглікемії була значно нижчою у групі вілдагліптину (1,7%), ніж у групі глімепіриду (16,2%). Наприкінці дослідження (2 роки) в обох групах лікування було виявлено, що HbA1c подібний до вихідних значень зміни маси тіла та відмінності в гіпоглікемії зберігалися.
У 52-тижневому дослідженні вілдагліптин (50 мг двічі на день) порівнювали з гліклазидом (середня добова доза: 229,5 мг) у пацієнтів, які не отримували належного контролю за метформіном (вихідна доза метформіну 1928 мг / добу). Через 1 рік середнє зниження HbA1c становило -0,81% при застосуванні вілдагліптину у поєднанні з метформіном (середній вихідний рівень HbA1c 8,4%) та -0,85% при застосуванні гліклазиду у поєднанні з метформіном (середній вихідний рівень HbA1c 8,5%)); досягнуто статистичної неповноцінності (95% ДІ -0,11 -0,20). Зміна маси тіла становила + 0,1 кг при застосуванні вілдагліптину порівняно із збільшенням ваги +1,4 кг при застосуванні гліклазиду.
Ефективність фіксованої комбінації вілдагліптину та метформіну (поступово титрується до дози 50 мг / 500 мг двічі на день або 50 мг / 1000 мг двічі на день) у ході терапії оцінювали у 24-тижневому дослідженні. HbA1c знижувався на -1,82% при застосуванні вілдагліптину / метформіну 50 мг / 1000 мг двічі на день, на -1,61% при застосуванні вілдагліптину / метформіну 50 мг / 500 мг двічі на день, -1,36% при застосуванні метформіну 1000 мг двічі на день та - 1,09 % з 50 мг вілдагліптину двічі на день, починаючи з середнього вихідного рівня HbA1c 8,6 %. Зниження HbA1c, що спостерігалося у пацієнтів з вихідним рівнем ≥10,0%, було більш помітним.
24-тижневе, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 318 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на день) у поєднанні з метформіном (≥1500 мг на день) та глімепіридом (≥4 мг) Вільдагліптин у поєднанні з метформіном та глімепіридом значно зменшив HbA1c порівняно з плацебо. Середнє зменшення HbA1c, скориговане плацебо, із середнього вихідного рівня 8,8% становило -0,76%.
24-тижневе рандомізоване подвійне сліпе плацебо-контрольоване дослідження було проведено у 449 пацієнтів для оцінки ефективності та безпеки вілдагліптину (50 мг двічі на день) у поєднанні зі стабільною дозою базального або попередньо змішаного інсуліну (середня добова доза 41 одиниць) з одночасним застосуванням метформіну (N = 276) або без супутнього застосування метформіну (N = 173). Вілдагліптин у комбінації з інсуліном значно знижує HbA1c порівняно з плацебо. У загальній популяції середнє зниження HbA1c, скориговане плацебо, із середнього вихідного рівня HbA1c на 8,8% становило -0,72%. У підгрупах, які отримували інсулін з супутнім метформіном або без нього, середнє плацебо -скориговане зниження HbA1c становило -0,63% та -0,84% відповідно. Частота гіпоглікемії у загальній популяції становила 8,4% та 7,2% у групах вілдагліптину та плацебо відповідно.
В іншому 24-тижневому дослідженні у пацієнтів з більш просунутим діабетом 2 типу, які не отримували належного контролю над інсуліном (короткочасні та тривалі дії, середня доза інсуліну 80 МО / добу), середнє зниження HbA1c, коли до вілдагліптину (50 мг двічі на день) додавались інсуліну було статистично і значно більше, ніж при застосуванні плацебо + інсуліну (0,5% проти 0,2%). Частота гіпоглікемії була нижчою у групі вілдагліптину, ніж у групі плацебо (22,9% проти 29,6%).
Серцево -судинний ризик
Був проведений мета-аналіз 25 клінічних випробувань фази III тривалістю понад 2 роки, незалежно від того, чи були передбачені перспективні серцево-судинні події. Цей аналіз показав, що лікування вілдагліптином не асоціювалося з підвищеним серцево -судинним ризиком порівняно з порівняннями. Комбінована кінцева точка підтверджених серцево -судинних та цереброваскулярних подій (CCV) [гострий коронарний синдром (ACS), транзиторна ішемічна атака (з ознаками серцевого нападу на знімках), інсульт або смерть від CCV] була подібною для вілдагліптину порівняно з комбінацією порівняння активний і плацебо [Коефіцієнт ризику Мантеля-Хаенцеля 0,84 (95% довірчий інтервал 0,63-1,12)]. В цілому 99 із 8 956 пацієнтів у групі вілдагліптину повідомили про подію проти 91 із 6061 пацієнта у групі порівняння.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з вілдагліптином у поєднанні з метформіном у всіх підгрупах педіатричної популяції з цукровим діабетом 2 типу (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Евкрей
Поглинання
Біоеквівалентність була продемонстрована між трьома концентраціями евкреї (50 мг / 500 мг, 50 мг / 850 мг та 50 мг / 1000 мг) та вільною комбінацією таблеток вілдагліптину та метформіну гідрохлориду у відповідних дозах.
Їжа не впливає на ступінь і швидкість всмоктування вілдагліптину в евкреї. Швидкість і ступінь всмоктування метформіну з Eucreas 50 мг / 1000 мг зменшувалися при прийомі з їжею, на що вказує зниження Cmax на 26%, зменшення AUC на 7% та уповільнення Tmax (з 2, 0 до 4, 0 годин).
Нижче наведена інформація відображає фармакокінетичні властивості окремих активних речовин у Eucreas.
Вільдагліптін
Поглинання
Після перорального прийому натщесерце вілдагліптин швидко всмоктується, причому максимальна концентрація у плазмі крові настає через 1,7 години. Їжа дещо затримує (2,5 години) час досягнення пікової концентрації в плазмі, але не змінює загальну експозицію (AUC). Введення вілдагліптину разом з їжею призводить до зниження Cmax (19%) порівняно з не є клінічно значущим, тому вілдагліптин можна приймати незалежно від їжі. Абсолютна біодоступність становить 85%.
Розповсюдження
Зв’язування вілдагліптину з білками плазми крові низьке (9,3%), і вілдагліптин рівномірно розподіляється між плазмою та еритроцитами крові. Після внутрішньовенного введення середній рівноважний об’єм розподілу вілдагліптину (Vss) становить 71 літр, що свідчить про позасудинний розподіл.
Біотрансформація
У людей метаболізм є основним шляхом елімінації вілдагліптину і становить 69% дози. Основний метаболіт (LAY 151) є фармакологічно неактивним і є продуктом гідролізу цианогрупи і становить 57% дози, а потім з продукту гідролізу аміду (4% дози). Відповідно до одного дослідження, DPP-4 частково сприяє гідролізу вілдагліптину в природних умовах проводили з використанням щурів, вільних від DPP-4. Вілдагліптин не метаболізується в кількісній мірі ферментами CYP 450, і, отже, не очікується, що одночасний прийом інгібітору CYP 450 та / або індуктора лікарських засобів вплине на метаболічний кліренс вілдагліптину. в пробірці продемонстрували, що вілдагліптин не інгібує / не індукує ферменти CYP 450. Тому вілдагліптин, ймовірно, не впливає на метаболічний кліренс лікарських засобів, що метаболізуються за допомогою CYP 1A2, CYP 2C8, CYP 2C9, CYP 2C19, CYP 2D6, CYP 2E1 або CYP 3A4 / 5, при одночасному введенні.
Ліквідація
Після перорального введення [14С] вілдагліптину приблизно 85% дози виводиться із сечею, а 15% дози виводиться з калом. Після перорального застосування ниркова екскреція незміненого вілдагліптину становить 23% дози. У здорових осіб після внутрішньовенного введення загальний плазмовий та нирковий кліренс вілдагліптину становить відповідно 41 та 13 л / год відповідно. середній період напіввиведення становить приблизно 2 години. Після перорального прийому період напіввиведення становить приблизно 3 години.
Лінійність / нелінійність
В межах діапазону терапевтичних доз Cmax вілдагліптину та площа під кривою концентрація-час у плазмі крові (AUC) збільшуються приблизно пропорційно дозі.
Спеціальні групи пацієнтів
Стать: Не було виявлено клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці вілдагліптину між здоровими чоловіками та жінками у «широкому діапазоні віку та індексу маси тіла (ІМТ). Стать не впливала на інгібування ДПП-4 вілдагліптином.
Вік: У здорових людей похилого віку (≥ 70 років) загальна експозиція вілдагліптину (100 мг один раз на день) збільшилася на 32% із збільшенням максимальної концентрації у плазмі крові на 18% порівняно зі здоровими молодими людьми (18-40 років) Однак ці зміни не вважаються клінічно значущими. Інгібування ДПП-4 вілдагліптином не залежить від віку.
Порушення функції печінки: Не було клінічно значущих змін експозиції вілдагліптину (максимум ≥ 30%) у пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою (А-С за Чайлдом-П’ю) печінковою недостатністю.
Ниркова недостатність: У пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою нирковою недостатністю системна експозиція вілдагліптину була збільшена (Cmax 8-66%; AUC 32-134%), а загальний кліренс організму знизився порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок.
Етнічні групи: обмежені дані свідчать про те, що етнічна приналежність не має значного впливу на фармакокінетику вілдагліптину.
Метформін
Поглинання
Після пероральної дози метформіну максимальна концентрація у плазмі крові (Cmax) досягається приблизно через 2,5 години. Абсолютна біодоступність таблетки метформіну 500 мг становить приблизно 50-60% у здорових осіб. Після перорального прийому, абсорбована фракція, що виявляється у фекаліях, становить 20-30%.
Після перорального введення абсорбція метформіну є насиченою та неповною. Вважається, що кінетика всмоктування метформіну є нелінійною. У дозах та відповідно до нормальної дози метформіну концентрація у плазмі досягається у межах 24–48. годин і, як правило, менше 1 мкг / мл У контрольованих клінічних випробуваннях максимальні рівні метформіну в плазмі (Cmax) не перевищували 4 мкг / мл, навіть у максимальних дозах.
Їжа дещо затримує і зменшує ступінь всмоктування метформіну. Після введення дози 850 мг пікова концентрація у плазмі крові була на 40% нижчою, AUC зменшилася на 25%, а час до максимальної концентрації у плазмі збільшився на 35 хвилин. Клінічна значимість цього зниження невідома.
Розповсюдження
Зв’язування з білками плазми крові незначне. Середній об'єм розподілу (Vd) коливався в еритроцитах від 63 до 276 літрів.
Обмін речовин
Метформін виводиться із сечею у незміненому вигляді. У людини метаболітів не виявлено.
Ліквідація
Метформін виводиться нирками. Нирковий кліренс метформіну становить> 400 мл / хв, що свідчить про те, що метформін виводиться шляхом клубочкової фільтрації та канальцевої секреції. Після перорального прийому очевидний кінцевий період напіввиведення становить приблизно 6,5 год. При порушенні функції нирок нирковий кліренс зменшується пропорційно до креатиніну, а отже, період напіввиведення виводиться. Що призводить до збільшення рівня метформіну у плазмі крові.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Були проведені дослідження на тваринах тривалістю до 13 тижнів із застосуванням пов'язаних з ними речовин у евкреї. Ніякої нової токсичності, пов'язаної з комбінацією, не виявлено. Наступні дані є результатами окремих досліджень з вілдагліптином або метформіном.
Вільдагліптін
Затримки внутрішньосерцевої імпульсної провідності спостерігалися у собак з дозою без ефекту 15 мг / кг (в 7 разів більше експозиції на людину на основі Cmax).
У щурів та мишей спостерігалося скупчення пінистих альвеолярних макрофагів у легенях. Доза без ефекту становила 25 мг / кг (у 5 разів більша за експозицію людини на основі AUC) у щурів та 750 мг / кг (у 142 разів перевищувала експозицію на людину) у мишей.
Шлунково -кишкові симптоми, особливо м’який стілець, мукоїдний стілець, діарея та у вищих дозах кров у калі спостерігалися у собак. Рівень без ефекту не встановлено.
У звичайних дослідженнях генотоксичності в пробірці І в природних умовах вілдагліптин не був мутагенним.
У щурів дослідження фертильності та раннього ембріонального розвитку не показали, що вілдагліптин спричиняє порушення фертильності, репродуктивної здатності або раннього ембріонального розвитку. Ембріонально-фетальну токсичність оцінювали у щурів та кроликів. У щурів спостерігалося збільшення захворюваності плаваючими ребрами у зв’язку зі зменшенням параметрів маси тіла матері, при цьому доза без ефекту 75 мг / кг (у 10 разів перевищувала вплив людини). У кроликів зменшилася маса плода та зміни скелета, що свідчать про затримку розвитку, спостерігалися лише за наявності тяжкої токсичності для матері, при дозі без ефекту 50 мг / кг (в 9 разів перевищувала вплив на людину). лише у зв’язку з токсичністю для матері при ≥ 150 мг / кг, включаючи тимчасове зниження маси тіла та зниження рухової активності у поколінні F1.
Дворічне дослідження канцерогенності на щурах проводилося з пероральними дозами до 900 мг / кг (приблизно в 200 разів більше експозиції на людину при максимальній рекомендованій дозі). Не спостерігалося збільшення захворюваності на пухлини, пов’язані з вілдагліптином. Ще одне дворічне дослідження канцерогенності було проведено на мишах з пероральними дозами до 1000 мг / кг. кг (59 разів перевищує вплив на людину) та 100 мг / кг (16 разів перевищує вплив людини) відповідно. Підвищена захворюваність цими пухлинами у мишей не вважалася значною загрозою для людини через відсутність генотоксичності вілдагліптину та його основного метаболіту, розвиток пухлин у одного виду і все. .
Під час 13-тижневого токсикологічного дослідження у мавп cynomolgus повідомлялося про ураження шкіри при дозах ≥ 5 мг / кг / добу. Поразки послідовно локалізувалися на кінцівках (кисті, стопи, вуха та хвіст). У дозі 5 мг / кг / добу (приблизно еквівалентно AUC людини після впливу дози 100 мг) спостерігали лише везикули. Вони погіршилися, незважаючи на продовження лікування, і не були пов'язані з гістопатологічними відхиленнями. При дозах ≥ 20 мг / кг / добу (приблизно в 3 рази більше AUC у людини після впливу дози 100 мг) відзначалося лущення та лущення шкіри, струпів та хвороб хвороб з відповідними гістопатологічними змінами. Некротичні ураження хвоста спостерігалися при дозах ≥ 80 мг / кг / добу. Протягом 4-тижневого періоду відновлення пошкодження шкіри не регресували у мавп, які отримували 160 мг / кг / день.
Метформін
Неклінічні дані про метформін не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакологія безпеки, токсичність при повторних дозах, генотоксичність, канцерогенний потенціал та репродуктивна токсичність.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Ядро планшета:
Гідроксипропілцелюлоза
Стеарат магнію
Покривна плівка:
Гіпромелоза
Діоксид титану (E 171)
Жовтий оксид заліза (E 172)
Макрогол 4000
Талк
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
PA / Alu / PVC / Alu 2 роки
PCTFE / PVC / Alu 18 місяців
06.4 Особливі умови зберігання -
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Зберігати в оригінальній упаковці (блістері) для захисту ліків від вологи.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Алюміній / алюмінієвий блістер (PA / Alu / PVC / Alu)
Випускається в упаковках, що містять 10, 30, 60, 120, 180 або 360 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, і у багатоупаковках, що містять 120 (2 пачки по 60), 180 (3 пачки по 60) або 360 (6 пачок по 60) таблеток, вкритих оболонкою. Фільм .
Пухирі з поліхлортріфторетилену (PCTFE) / ПВХ / алюмінію
Випускається в упаковках, що містять 10, 30, 60, 120, 180 або 360 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, і у багатоупаковках, що містять 120 (2 пачки по 60), 180 (3 пачки по 60) або 360 (6 пачок по 60) таблеток, вкритих оболонкою. Фільм .
Не всі розміри та міцності упаковки можуть продаватися.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Ніяких спеціальних вказівок.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Novartis Europharm Limited
Бізнес -парк Фрімлі
Camberley GU16 7SR
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/07/425 / 001-006
038252019
038252021
038252033
038252045
038252058
038252060
ЄС / 1/07/425 / 013-015
038252134
038252146
038252159
ЄС / 1/07/425 / 019-024
038252197
038252209
038252211
038252223
038252235
038252247
ЄС / 1/07/425 / 031-033
038252312
038252324
038252336
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 14 листопада 2007 року
Дата останнього оновлення: 23 липня 2012 року
