Діючі речовини: лінаклотид
Тверді капсули Constella 290 мкг
Показання Для чого використовується Constella? Для чого це?
Констела містить діючу речовину лінаклотид. Він використовується для лікування симптомів синдрому роздратованого кишечника помірного та тяжкого ступеня (часто його просто називають «СРК») із запором у дорослих пацієнтів.
СРК - поширене розлад кишечника. Основними симптомами СРК із запорами є:
- біль у животі або животі,
- почуття здуття,
- рідкісні дефекації з твердим, дрібним або кульковим стільцем.
Ці симптоми можуть відрізнятися від людини до людини.
Як працює Constella
Констела діє локально в кишечнику, допомагаючи зняти біль і набряк і відновити нормальну роботу кишечника. Він не поглинається організмом, але зв’язується з рецептором гуанілатциклази С на поверхні кишечника. Зв’язуючись з цим рецептором, він блокує відчуття болю і дозволяє рідини надходити в кишечник з організму, тим самим пом’якшуючи стілець і збільшуючи випорожнення кишечника.
Протипоказання Коли не слід використовувати Constella
Не приймайте Constella
- Якщо у вас алергія на лінаклотид або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- Якщо Ви або Ваш лікар знаєте, що у Вас є закупорка шлунка або кишечника.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Констелу
Ваш лікар призначив вам цей лікарський засіб після виключення інших станів, особливо станів кишечника та після висновку, що у вас СРК із запором. Оскільки ці інші стани можуть мати ті ж симптоми, що і СРК, важливо негайно повідомити лікаря про будь -які зміни або порушення в симптомах.
Якщо у вас сильна або тривала діарея (частий рідкий стілець протягом 7 днів і більше), припиніть прийом Constella і зверніться до лікаря. Переконайтеся, що ви вживаєте багато рідини, щоб компенсувати втрату рідини та електролітів, таких як калій, викликаний діареєю.
Будьте особливо обережними, якщо вам більше 65 років, оскільки у вас підвищений ризик розвитку діареї.
Також будьте особливо обережними, якщо у вас важка або тривала діарея і у вас є додаткові захворювання, такі як гіпертонія, попередні захворювання серця і судин (наприклад, попередні серцеві напади) або діабет.
Поговоріть зі своїм лікарем, якщо у вас є запалення кишечника, таке як хвороба Крона або виразковий коліт, оскільки Constella не рекомендується цим пацієнтам
Діти та підлітки
Не призначати дітям та підліткам віком до 18 років, оскільки безпека та ефективність Constella у цій віковій групі не встановлені.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Constella
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
- Деякі ліки не діють ефективно у разі важкої або тривалої діареї, наприклад:
- Оральні контрацептиви: у разі сильної діареї ефективність оральних контрацептивів може бути знижена, і рекомендується використання іншого методу контрацепції. Прочитайте інструкцію з прийому оральних контрацептивів
Ліки, які вимагають точного і точного дозування, такі як левотироксин (гормон для лікування зниженої функції щитовидної залози)
- Деякі ліки можуть збільшити ризик діареї при прийомі з Constella, такі як:
- Ліки для лікування виразки шлунка або надмірного утворення кислоти в шлунку, які називаються інгібіторами протонної помпи
- Ліки для лікування болю та запалення, які називаються НПЗЗ
- Проносні
Констела з продуктами харчування
Констелла викликає частіші випорожнення та діарею (рідкий стілець) при прийомі з їжею, ніж при споживанні натщесерце
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Дані про застосування Constella вагітним або годуючим жінкам обмежені.
Не приймайте цей лікарський засіб, якщо ви вагітні, підозрюєте або плануєте завагітніти, якщо вам не скаже ваш лікар.
Не приймайте Constella, якщо ви годуєте груддю, якщо це не скаже ваш лікар.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Constella не впливає на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
Доза, спосіб та час введення Як користуватись Constella: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Рекомендована доза - одна капсула один раз на день. Капсулу слід приймати принаймні за 30 хвилин до їжі.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Constella
Якщо ви приймаєте більше Constella, ніж слід
Найбільш ймовірним ефектом, якщо ви приймете більше Constella, ніж слід, є діарея. Зверніться до лікаря або фармацевта, якщо ви прийняли більше ліків, ніж слід.
Якщо ви забули прийняти Констелу
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Прийміть наступну дозу в запланований час і продовжуйте, як зазвичай.
Якщо Ви припините прийом Констелли
Перед припиненням лікування бажано обговорити це з лікарем. Однак лікування Constella можна безпечно припинити в будь -який час.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта
Побічні ефекти Які побічні ефекти від Constella
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути більш ніж у 1 з 10 осіб)
- діарея
Пронос, як правило, короткочасний; якщо, однак, ви відчуваєте сильну або тривалу діарею (часті рідкі випорожнення протягом 7 днів і більше) і відчуваєте запаморочення, запаморочення або непритомність, припиніть застосування препарату Констелла та зверніться до лікаря.
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- болі в животі або животі
- почуття здуття
- повітря
- шлунково -кишковий грип (вірусний гастроентерит)
- відчуття запаморочення
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- відсутність контролю при дефекації (нетримання калу)
- терміновість дефекації
- відчуття запаморочення при швидкому вставанні
- зневоднення
- зниження рівня калію в крові
- зниження апетиту
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)
- зниження вмісту бікарбонату в крові
Побічні ефекти невідомої частоти
- висип
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та флаконі після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Після відкриття флакона капсули необхідно використати протягом 18 тижнів.
Не зберігати при температурі вище 30ºС. Тримайте пляшку щільно закритою, щоб захистити її від вологи.
Попередження: Флакон містить одну або кілька герметичних ємностей, що містять силікагель, щоб зберегти капсули сухими. Зберігайте ці контейнери в пляшках. Не ковтайте їх.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили будь -які ознаки погіршення стану на пляшці або зміни зовнішнього вигляду капсул.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Constella
- Діюча речовина - лінаклотид. Кожна капсула містить 290 мікрограмів лінаклотиду.
- Інші інгредієнти:
Вміст капсули: целюлоза мікрокристалічна, гіпромелоза, дигідрат хлориду кальцію та лейцин.
Оболонка капсули: червоний оксид заліза (E172), діоксид титану (E171), жовтий оксид титану (E172) та желатин.
Чорнило в капсулах: шелак, пропіленгліколь, концентрований розчин аміаку, гідроксид калію, діоксид титану (E171) та чорний оксид заліза (E172).
Як виглядає Constella та вміст пачки
Капсули Constella-це білі до оранжево-білі непрозорі тверді капсули, позначені "290" сірими чорнилами.
Вони упаковані у білу поліетиленову пляшку високої щільності (HDPE) з ущільнювачем, що захищає від трамбовки, та захищеною від дітей кришкою, разом з однією або кількома контейнерами з осушувачем, що містять силікагель.
Кожен флакон містить 10, 28, 60 або 90 капсул. Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Тверді капсули КОНСТЕЛЛА 290 мкг
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Див. Розділ 4.8 для отримання інформації про те, як повідомляти про побічні реакції.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна капсула містить 290 мкг лінаклотиду.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Тверда капсула.
Біла до біло-оранжевого кольору непрозора капсула (18 мм x 6,35 мм) з маркуванням "290" із сірим чорнилом.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Констелла призначена для симптоматичного лікування синдрому роздратованого кишечника з помірним та тяжким перебігом із запорами (СРК-С) у дорослих.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Рекомендована доза - одна капсула (290 мкг) один раз на день.
Лікарі повинні періодично оцінювати необхідність продовження лікування. Ефективність лінаклотиду була встановлена у подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях тривалістю до 6 місяців. Якщо після 4 тижнів лікування у пацієнтів не спостерігається поліпшення симптомів, пацієнта слід повторно відвідати та переглянути користь. Та ризики продовження лікування.
Особливі популяції
Пацієнти з нирковою або печінковою недостатністю
У пацієнтів з печінковою або нирковою недостатністю коригування дози не потрібне (див. Розділ 5.2).
Пацієнти літнього віку
Для пацієнтів літнього віку, хоча корекції дози не потрібно, лікування слід ретельно контролювати та періодично переглядати (див. Розділ 4.4).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність лінаклотиду у дітей віком від 0 до 18 років ще не встановлені.
Констелу не можна застосовувати дітям та підліткам (див. Розділи 4.4 та 5.1).
Спосіб введення
Для перорального застосування. Капсулу слід приймати принаймні за 30 хвилин до їжі (див. Розділ 4.5).
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до лінаклотиду або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Пацієнти з відомою або підозрюваною механічною шлунково -кишковою обструкцією.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Констелу слід застосовувати лише в тих випадках, коли були виключені органічні умови та встановлено діагноз СРК середньої та важкої форми (див. Розділ 5.1).
Пацієнти повинні знати про можливий розвиток діареї під час лікування. Їм також слід порекомендувати повідомити свого лікаря у разі важкої або тривалої діареї (див. Розділ 4.8).
Якщо настає тривала (наприклад, більше тижня) або тяжка діарея, слід розглянути можливість тимчасової відміни лінаклотиду до тих пір, поки епізод діареї не зникне, і слід звернутися за медичною допомогою. Особливу обережність слід дотримуватись. наприклад, літні люди, пацієнти з серцево -судинними захворюваннями, цукровим діабетом, гіпертонією) і розглядають можливість контролю електролітів.
Лінаклотид не вивчався у пацієнтів з хронічними запальними станами кишкового тракту, такими як хвороба Крона або виразковий коліт; тому застосування Constella цим пацієнтам не рекомендується.
Пацієнти літнього віку
Дані щодо пацієнтів літнього віку обмежені (див. Розділ 5.1). У зв’язку з підвищеним ризиком діареї, що спостерігається у клінічних випробуваннях (див. Розділ 4.8), цим пацієнтам слід приділити особливу увагу, а співвідношення користь-ризик необхідно ретельно та періодично оцінювати.
Педіатричне населення
Констелу не слід застосовувати дітям та підліткам, оскільки вона не вивчалася у цій популяції. Оскільки, як відомо, рецептор GC-C надмірно виражений у дуже молодому віці, діти до 2 років можуть бути особливо чутливими до впливу лінаклотиду.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії лікарських засобів не проводилися. Лінаклотид рідко виявляється у плазмі крові після введення рекомендованих клінічних доз та досліджень в пробірці продемонстрували, що лінаклотид не є ні субстратом, ні інгібітором / індуктором ферментної системи цитохрому Р450 і не взаємодіє з низкою поширених транспортерів витоку та поглинання (див. розділ 5.2).
Клінічне дослідження взаємодії з їжею у здорових добровольців показало, що лінаклотид у терапевтичних дозах не виявлявся у плазмі як під час годування, так і натще. Прийом Constella на повний шлунок викликав частіші випорожнення з рідким стільцем, а також більшу кількість побічних ефектів з боку шлунково -кишкового тракту, порівняно з прийомом натщесерце (див. Розділ 5.1). Капсулу слід прийняти за 30 хвилин до їжі (див. Розділ 4.2).
Одночасне лікування інгібіторами протонної помпи, проносними або НПЗЗ може збільшити ризик діареї.
У разі важкої або тривалої діареї це може вплинути на всмоктування інших пероральних лікарських засобів. Ефективність оральних контрацептивів може бути знижена, а для запобігання можливої невдачі оральної контрацепції рекомендується використання додаткового методу контрацепції (див. контрацептиви) Слід бути обережним при призначенні лікарських засобів, що всмоктуються у кишковому тракті з вузьким терапевтичним показником, таких як левотироксин, оскільки їх ефективність може бути знижена.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Дані щодо застосування лінаклотиду у вагітних жінок обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Як запобіжний захід переважно уникати застосування під час вагітності.
Час годування
Оскільки системний вплив лінаклотиду мінімальний, виділення у грудне молоко малоймовірно, хоча це ще не оцінено. Незважаючи на те, що у терапевтичних дозах не спостерігалося ніякого впливу на новонароджених / немовлят, які перебувають на грудному вигодовуванні, за відсутності даних щодо застосування застосування під час лактації не рекомендується.
Родючість
Дослідження на тваринах показують, що це не впливає на фертильність чоловіків і жінок.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Constella не має або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Лінаклотид вводився перорально 1166 пацієнтам з IBS-C у контрольованих клінічних випробуваннях. З цих пацієнтів 892 отримували лінаклотид у рекомендованій дозі 290 мікрограмів на день. Загальна експозиція в плані клінічного розвитку перевищила 1500 пацієнто-років. Найчастіше повідомлялося про побічну реакцію при терапії Констелою-діарею, як правило, легкої до помірної інтенсивності, що виникала менше ніж у 20%. У рідкісних та особливо важких випадках це могло, отже, призводять до початку зневоднення, гіпокаліємії, зниження бікарбонату крові, запаморочення та ортостатичної гіпотензії.
Іншими поширеними побічними реакціями (> 1%) були біль у животі, здуття живота та метеоризм.
Таблиця побічних реакцій
У контрольованих клінічних випробуваннях при рекомендованій дозі 290 мкг на день повідомлялося про такі побічні реакції з частотою, що відповідає: дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100,
Опис окремих побічних реакцій
Діарея - найчастіша побічна реакція, сумісна з фармакологічною дією активного інгредієнта. У клінічних дослідженнях у 2% пацієнтів, які проходили лікування, спостерігалася важка діарея, а у 5% пацієнтів - припинення лікування через діарею.
Більшість зареєстрованих випадків діареї були легкої (43%) до помірної (47%) інтенсивності; 2% пролікованих пацієнтів мали важку діарею. Приблизно половина епізодів діареї почалася протягом першого тижня лікування.
Приблизно у третини пацієнтів діарея пройшла протягом семи днів; проте у 80 пацієнтів (50%) тривалість діареї становила понад 28 днів (що становить 9,9% усіх пацієнтів, які отримували лінаклотид).
У клінічних випробуваннях п'ять відсотків пацієнтів припинили лікування через діарею. У пацієнтів, у яких діарея призвела до припинення лікування, вона пройшла протягом кількох днів після припинення лікування.
Пацієнти літнього віку (> 65 років), пацієнти з гіпертонічною хворобою та діабетом повідомляли про діарею частіше, ніж загальна популяція СРК-С, включена до клінічних випробувань.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливим, оскільки воно дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Адреса https: //www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse.
04.9 Передозування
Передозування може викликати симптоми внаслідок перевищення відомих фармакодинамічних ефектів лікарського засобу, головним чином діарею. У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, які отримували «разову дозу 2897 мкг (до 10 разів більше рекомендованої терапевтичної дози), профіль безпеки у цих суб'єктів відповідав такому у загальній популяції, причому діарея була найзначнішою побічною подією зазвичай згадується.
У разі передозування пацієнта слід лікувати симптоматично і за необхідності вживати підтримуючі заходи.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: інші препарати від запору.
Код ATC: A06AX04.
Механізм дії
Лінаклотид-агоніст рецептора гуанілатциклази С (GC-C) з вісцеральною та секреторною знеболюючою активністю.
Лінаклотид - синтетичний пептид з 14 амінокислот, структурно пов'язаний з ендогенним сімейством гуанілінових пептидів. Як лінаклотид, так і його активний метаболіт зв’язуються з рецепторами GC-C на просвітній поверхні епітелію кишечника. Було показано, що лінаклотид, впливаючи на рівень GC-C, зменшує вісцеральний біль та збільшує транзит шлунково-кишкового тракту. транзит товстої кишки у людини. Активація GC-C спричиняє збільшення концентрації циклічного гуанозинмонофосфату (цГМФ), як на позаклітинному, так і на внутрішньоклітинному рівні. Внутрішньоклітинний цГМФ індукує секрецію хлориду та бікарбонату в просвіті кишечника через активацію регулятора трансмембранної провідності муковісцидозу (CFTR), що передбачає збільшення кишкової рідини та прискорення транзиту.
Фармакодинамічні ефекти
У дослідженні перехресної взаємодії з їжею, Constella 290 мкг вводили протягом 7 днів як натще, так і на корм 18 здоровим суб’єктам. Прийом Constella одразу після дуже жирного сніданку призвів до частішого випорожнення з рідким стільцем, а також до більшої кількості побічних ефектів з боку шлунково -кишкового тракту, порівняно з прийомом натщесерце.
Клінічна ефективність та безпека
Ефективність лінаклотиду була встановлена у двох рандомізованих, подвійних сліпих, плацебо-контрольованих клінічних випробуваннях ІІІ фази у пацієнтів із СРК-С. В одному клінічному дослідженні (дослідження 1) 802 пацієнта отримували Constella 290 мкг або плацебо один раз на день. протягом 26 тижнів. У другому клінічному дослідженні (дослідження 2) 800 пацієнтів проходили лікування протягом 12 тижнів, а потім повторно рандомізувались протягом додаткового 4-тижневого періоду лікування. оцінка болю в животі 5,6 (за шкалою від 0 до 10) з 2,2% днів без болю в животі, середня оцінка здуття живота 6,6 (за шкалою від 0 до 10) і в середньому 1,8 спонтанної дефекації (SBM) / тиждень.
Характеристики популяції пацієнтів, включених до клінічного випробування ІІІ фази, були такими: середній вік 43,9 років [у віці 18–87 років з 5,3% ≥ 65 років], 90,1% жінок статі. Усі пацієнти відповідали критеріям Рим II для IBS-C і повинні були повідомити середній бал болю в животі ≥ 3 за числовою шкалою оцінок від 0 до 10 балів (критерії, що відповідають популяції з помірним та важким СРК),
Супутніми первинними кінцевими точками в обох клінічних випробуваннях були швидкість відповіді на СРК з полегшенням на 12 тижні та біль у животі / швидкість нездужання на 12 тижні. Швидкість відповіді на СРК з полегшенням відповідала пацієнту, який значно або повністю позбувся болю протягом щонайменше 50 % від періоду лікування; відповідь з болем у животі / дискомфортом відповідала пацієнту з покращенням на 30% або більше протягом щонайменше 50% періоду лікування.
Для 12-тижневих даних дослідження 1 показує, що 39% пацієнтів, які отримували лінаклотид, проти 17% пацієнтів, які отримували плацебо, показали відповідь на ступінь полегшення СРК (p
За даними на 26 тижні, дослідження 1 показує, що 37% та 54% пацієнтів, які отримували лінаклотид, порівняно з 17% та 36% пацієнтів, які отримували плацебо, показали відповідь на ступінь полегшення СРК (p
В обох дослідженнях ці поліпшення спостерігалися до 1 -го тижня і зберігалися протягом усього періоду лікування. Не було показано, що лінаклотид викликає ефект відскоку після припинення лікування через 3 місяці постійного лікування.
Інші ознаки та симптоми IBS-C, включаючи набряк, частоту повних спонтанних випорожнень (CSBM), напругу, консистенцію стільця, покращилися у пацієнтів, які отримували лінаклотид, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (p
Вплив Constella на симптоми IBS-C протягом перших 12 тижнів лікування в комбінованих клінічних випробуваннях ефективності 3 фази (дослідження 1 та 2).
* стор
CSBM: Повна спонтанна дефекація
Лікування лінаклотидом також призвело до значного поліпшення валідованої якості життя, яка підтверджується конкретними захворюваннями (IBS-QoL; різниця p 14 балів), було досягнуто у 54% пацієнтів, які отримували лінаклотид, у порівнянні з 39% пацієнтів, які отримували плацебо.
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання надсилати результати клінічних досліджень з Constella в одному або кількох підгрупах педіатричної популяції з функціональним запором. Див. Розділ 4.2 для отримання інформації про застосування у дітей.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Як правило, лінаклотид мінімально визначається у плазмі крові після пероральних терапевтичних доз, тому стандартні фармакокінетичні параметри неможливо розрахувати.
Після одноразових доз максимум до 966 мкг та багаторазових доз до 290 мкг лінаклотиду не було виявлено рівнів вихідної сполуки у плазмі крові або активного метаболіту (де-тирозину). Коли на 8 день вводили 2897 мкг, після введення 290 мкг / добу протягом 7 днів, лінаклотид можна було виявити лише у 2 з 18 суб’єктів у концентраціях трохи вище нижньої межі кількісного визначення 0,2 нг / мл ( концентрації коливалися від 0,212 до 0,735 нг / мл). У двох ключових дослідженнях фази III, у яких пацієнтам призначали 290 мікрограмів лінаклотиду один раз на день, лінаклотид був виявлений лише у 2 із 162 пацієнтів приблизно через 2 години після початкової дози лінаклотиду (концентрації коливалися від 0,241 нг / мл до 0,239 нг / мл мл) і ні у одного із 162 пацієнтів після 4 тижнів лікування. Активний метаболіт ніколи не був виявлений у жодного із 162 пацієнтів.
Розповсюдження
Оскільки лінаклотид рідко можна виявити у плазмі крові після терапевтичних доз, стандартні дослідження розподілу не проводилися. Очікується, що розподіл лінаклотиду буде незначним або несистемним.
Біотрансформація
Лінаклотид метаболізується локально в шлунково-кишковому тракті до його первинного метаболіту, де-тирозину. Як лінаклотид, так і активний метаболіт де-тирозин відновлюються та ферментативно протеолізуються у шлунково-кишковому тракті на менші пептиди та природні амінокислоти.
Потенційну інгібуючу активність лінаклотиду та його первинного активного метаболіту ММ-419447 на людських витікаючих транспортерах BCRP, MRP2, MRP3 та MRP4 та транспортерах поглинання людини OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, PEPT1 та OCTN1 досліджували in vitro. Результати цього дослідження продемонстрували, що жоден з пептидів не є інгібіторами загального витоку та транспортерів поглинання, вивчених у клінічно значущих концентраціях.
Вплив лінаклотиду та його метаболітів на інгібування загальних кишкових ферментів (CYP2C9 та CYP3A4) та ферментів печінки (CYP1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 та 3A4) або на індукцію печінкових ферментів (CYP1A2, 2B6 та 3A4 / 5 ) були досліджені in vitro. Результати цих досліджень продемонстрували, що лінаклотид та метаболіт де-тирозину не є інгібіторами чи індукторами ферментної системи цитохрому Р450.
Ліквідація
Після одноразової дози 2897 мкг лінаклотиду на 8 день, після введення 290 мкг / добу протягом 7 днів у 18 здорових добровольців приблизно 3-5% дози виводилося з калом, практично все у формі активного метаболіту дез-тирозин.
Вік і стать
Клінічних досліджень для визначення впливу віку та статі на клінічну фармакокінетику лінаклотиду не проводилося, оскільки його рідко можна виявити у плазмі крові. та 4.8.
Ниркова недостатність
Констелла не вивчалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Лінаклотид рідко виявляється у плазмі крові, тому очікується, що порушення функції нирок не вплине на кліренс вихідної сполуки або її метаболіту.
Печінкова недостатність
Констелла не вивчалася у пацієнтів з печінковою недостатністю. Лінаклотид рідко виявляється у плазмі крові та не метаболізується ферментами цитохрому Р450 печінки, тому печінкова недостатність, як очікується, не впливає на метаболізм або кліренс вихідного препарату або його метаболіту.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних фармакологічних досліджень щодо безпеки, токсичності при повторних дозах, генотоксичності, канцерогенного потенціалу, репродуктивної та розвитку токсичності.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст капсули
мікрокристалічна целюлоза;
гіпромелоза;
дигідрат хлориду кальцію;
лейцин.
Оболонка капсули
діоксид титану (Е171);
желе;
червоний оксид заліза (Е172);
жовтий оксид заліза (E172).
Чорнило в капсулах
Шелак;
пропіленгліколь;
розчин аміаку, концентрований;
гідроксид калію;
діоксид титану (Е171);
чорний оксид заліза (E172).
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
Невідкрита пляшка: 3 роки.
Після відкриття флакона капсули необхідно використати протягом 18 тижнів.
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C. Тримайте пляшку щільно закритою, щоб захистити її від вологи.
Флакон містить одну або кілька герметичних ємностей, що містять силікагель, щоб зберегти капсули безводними. Зберігайте ємності в пляшці.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Біла пляшка з поліетилену високої щільності (HDPE) з ущільнювачем, захищеним від втручання, та захищеною від дітей кришкою, з одним або кількома контейнерами для осушувача, що містять силікагель.
Упаковки: 10, 28, 60 і 90 капсул. Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи цього ліків необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Allergan Pharmaceuticals International Ltd.,
Бізнес -технологічний парк Клоншо,
Дублін D17 E400
Ірландія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/12/801/001
042491011
ЄС/1/12/801/002
042491023
ЄС/1/12/801/003
042491035
ЄС/1/12/801/004
042491047
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 26 листопада 2012 року
