Діючі речовини: клопідогрель
Плавікс 75 мг, таблетки, вкриті оболонкою
Пластикові упаковки доступні для розмірів упаковки:- Плавікс 75 мг, таблетки, вкриті оболонкою
- Плавікс 300 мг, вкриті плівковою оболонкою
Чому використовується Plavix? Для чого це?
Плавікс містить клопідогрель і належить до групи ліків, які називаються антитромбоцитарними засобами. Тромбоцити - це мікроскопічні елементи крові, які згущуються під час згортання крові. Запобігаючи цьому скупченню, антиагрегантні ліки зменшують ймовірність утворення тромбів (явище, яке називається тромбозом).
Плавікс приймається дорослими для запобігання утворенню тромбів (тромбів) у затверділих кровоносних судинах (артеріях), процес, відомий як атеротромбоз, який може спричинити атеротромботичні події (такі як інсульт, інфаркт або смерть). Вам було призначено Плавікс, щоб запобігти утворенню тромбів та зменшити ризик цих серйозних подій, оскільки:
- у вас є стан, відоме як затвердіння артерій (також зване атеросклерозом), напр
- у вас раніше був серцевий напад, інсульт або стан, відомий як захворювання периферичних артерій, або
- Ви раніше страждали від сильного болю в грудях, відомого як "нестабільна стенокардія" або "інфаркт міокарда" (серцевий напад). Для лікування цього стану ваш лікар, можливо, поставив стент у вашу заблоковану або звужену артерію, щоб відновити кровотік. Ваш лікар також може призначити ацетилсаліцилову кислоту (речовину, що міститься у багатьох ліках, що використовуються для полегшення болю та зниження температури, наприклад для запобігання згортання крові),
- у вас нерегулярне серцебиття, стан, що називається «миготлива аритмія», і ви не можете приймати ліки, відомі як «пероральні антикоагулянти» (антагоністи вітаміну К), які запобігають утворенню та розвитку нових згустків. Вам буде сказано, що «пероральні антикоагулянти» більш ефективні, ніж ацетилсаліцилова кислота або комбіноване застосування Плавіксу та ацетилсаліцилової кислоти для лікування цього стану. Якщо ви не можете приймати «пероральні антикоагулянти» і у вас немає підвищеного ризику кровотечі, ваш лікар може призначити Плавікс плюс ацетилсаліцилову кислоту.
Протипоказання Коли Плавікс не слід застосовувати
Не приймайте Плавікс
- Якщо у вас алергія (гіперчутливість) на клопідогрель або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
- Якщо у вас активна кровотеча, наприклад виразка шлунка або кровотеча в зоні мозку.
- Якщо у вас важке захворювання печінки.
Якщо ви вважаєте, що будь -яке з перерахованих відноситься до вас, або якщо у вас є якісь сумніви, перед застосуванням Плавіксу проконсультуйтеся з лікарем.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Plavix
Якщо виникає будь -яка із згаданих нижче ситуацій, повідомте свого лікаря перед прийомом Плавіксу:
- якщо у вас є ризик кровотечі, наприклад: - медичний стан, який загрожує внутрішньою кровотечею (наприклад, «виразка шлунка) - порушення крові, що робить вас схильним до внутрішньої кровотечі (кровотеча з будь -якої тканини, органу чи тіла) суглоб) - нещодавно серйозна травма - нещодавня операція (включаючи стоматологічну) - операція (включаючи стоматологічну хірургію), призначена на найближчі 7 днів
- якщо у вас був згусток в «артерії мозку» (ішемічний інсульт), що стався протягом останніх 7 днів
- якщо у вас захворювання нирок або печінки
- якщо у вас коли -небудь була алергія або реакція на будь -які ліки, що використовуються для лікування вашої хвороби
Під час прийому Плавіксу:
- Ви повинні повідомити свого лікаря, якщо вам потрібно зробити операцію (включаючи хірургію зубів)
- Ви повинні негайно повідомити свого лікаря, якщо у вас виникне захворювання (також відоме як тромботична тромбоцитопенічна пурпура або РТТ), яке включає лихоманку та синці під шкірою, які з’являються у вигляді червоних крапок, з незрозумілою сильною втомою, плутаниною, пожовтінням шкіри або очей (жовтяниця) (див. розділ 4 "Можливі побічні ефекти")
- Якщо ви порізалися або поранилися, кровотеча може зупинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 4 «Можливі побічні ефекти»)
- Ваш лікар може призначити аналіз крові
Діти та підлітки
Не давайте цей препарат дітям, оскільки він не ефективний.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Plavix
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, навіть ті, що відпускаються без рецепта.
Деякі ліки можуть впливати на застосування Плавіксу або навпаки.
Ви повинні точно повідомити лікаря, якщо ви приймаєте:
- пероральні антикоагулянти, ліки, що використовуються для зниження згортання крові,
- нестероїдні протизапальні ліки, які зазвичай використовуються для лікування хворобливих та / або запальних станів м’язів або суглобів,
- гепарин або будь -який інший ін’єкційний препарат, що використовується для зменшення згортання крові,
- омепразол, езомепразол або циметидин, ліки, що використовуються для лікування шлункових проблем,
- флуконазол, вориконазол, ципрофлоксацин або хлорамфенікол, ліки, що використовуються для лікування бактеріальних або грибкових інфекцій,
- карбамазепін, або окскарбазепін, ліки, що використовуються для лікування деяких форм епілепсії,
- тиклопідин, інші антитромбоцитарні засоби,
- селективний інгібітор зворотного захоплення серотоніну (включаючи, але не обмежуючись цим, флуоксетин або флувоксамін), ліки, які зазвичай використовуються для лікування депресії,
- моклобемід, ліки для лікування депресії.
Якщо у вас був сильний біль у грудях (нестабільна стенокардія або серцевий напад), можливо, вам призначили Плавікс у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою, речовиною, що міститься у багатьох лікарських засобах, що використовуються для полегшення болю та зниження температури. Періодичне застосування ацетилсаліцилової кислоти (не більше 1000 мг протягом 24 годин) зазвичай не повинно викликати проблем, однак тривале застосування за інших обставин слід обговорити з лікарем.
Plavix з їжею та напоями
Плавікс можна приймати з їжею або без їжі.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Бажано не приймати цей препарат під час вагітності.
Якщо ви вагітні або підозрюєте, що вагітні, про це повідомте свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати Плавікс. Якщо ви завагітніли під час прийому Плавіксу, негайно зверніться до лікаря, оскільки рекомендується не приймати Плавікс під час вагітності.
Не слід годувати грудьми під час прийому цього препарату.Якщо ви годуєте грудьми або плануєте годувати грудьми, проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати цей препарат.
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Навряд чи Plavix вплине на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами.
Plavix містить лактозу
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас "непереносимість деяких цукрів (наприклад, лактози)", проконсультуйтеся з лікарем, перш ніж приймати ці ліки.
Plavix містить гідрогенізоване касторове масло
Це може викликати розлад шлунка або діарею.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Plavix: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Якщо у вас був сильний біль у грудях (нестабільна стенокардія або серцевий напад), лікар може призначити вам 300 мг Plavix (1 таблетка 300 мг або 4 таблетки 75 мг) один раз на початку лікування. Після цього рекомендована доза становить одна таблетка 75 мг Plavix на день, яку слід приймати перорально з їжею або без неї, і в один і той же час щодня.
Плавікс слід приймати стільки, скільки лікар вважатиме за необхідне.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Plavix
Якщо Ви прийняли більше, ніж слід, Плавіксу
Зверніться до лікаря або до відділення швидкої допомоги найближчої лікарні через ризик збільшення кровотечі.
Якщо ви забули прийняти Плавікс
Якщо ви забули прийняти дозу, але пам’ятайте протягом 12 годин звичайного часу, негайно візьміть одну таблетку, а потім прийміть наступну у звичайний час.
Якщо минуло більше 12 годин, просто прийміть звичайну дозу у звичайний час. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.
Для упаковок із 7, 14, 28 та 84 таблеток ви можете перевірити день, коли була прийнята остання таблетка Plavix, перевіривши календар, надрукований на блістері.
Якщо Ви припините прийом Плавіксу
Не припиняйте лікування, якщо вам не скаже ваш лікар. Перш ніж припинити прийом, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Plavix
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Негайно зверніться до лікаря, якщо:
- лихоманка, ознаки інфекції або сильна слабкість. Ці наслідки можуть бути обумовлені рідкісним зменшенням кількості деяких клітин крові
- ознаки проблем із печінкою, такі як пожовтіння шкіри та / або очей (жовтяниця), з кровотечею або без неї, яка з’являється під шкірою у вигляді червоних точкових точок, та / або плутанина (див. розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи»)
- набряк у роті або шкірні розлади, такі як висип, свербіж, утворення пухирів на шкірі. Це можуть бути ознаки алергічної реакції.
Найпоширенішим побічним ефектом, про який повідомляється при застосуванні Plavix, є кровотеча. Кровотеча може проявлятися кровотечею в шлунку або кишечнику, синяками, синяками (незвичайні кровотечі або синці під шкірою), кровотечею з носа, кров’ю у сечі.
Якщо ви відчуваєте тривалу кровотечу під час прийому Plavix
Якщо ви порізалися або травмували себе, кровотеча може припинитися довше, ніж зазвичай. Це пов'язано з тим, як препарат діє, оскільки він запобігає утворенню тромбів. З незначними порізами та травмами, такими як поріз або гоління, зазвичай це не проблема. Однак, якщо вас турбує ваша кровотеча, вам слід негайно звернутися до лікаря (див. Розділ 2 «Попередження та запобіжні заходи»).
Інші побічні ефекти включають:
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 пацієнтів):
Діарея, біль у животі, порушення травлення або печія.
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 із 100 пацієнтів):
Головний біль, виразка шлунка, блювота, нудота, запор, надлишок газів у шлунку або кишечнику, висип, свербіж, запаморочення, відчуття поколювання та оніміння.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 пацієнтів):
Запаморочення.
Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10000 пацієнтів):
Жовтяниця сильний біль у животі з болем у спині або без неї; лихоманка, утруднене дихання, іноді пов'язане з кашлем; генералізовані алергічні реакції (наприклад, поширене відчуття жару з раптовим загальним нездужанням аж до непритомності); набряк у роті; пухирі на шкірі; шкірна алергія; біль у роті (стоматит); зниження артеріального тиску; спантеличеність; галюцинації; болі в суглобах; м’язові болі; зміни смаку.
Крім того, ваш лікар може виявити зміни в аналізах крові та сечі.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта. Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі.
Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та блістері після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зверніться до умов зберігання, зазначених на зовнішній упаковці. Якщо Plavix поставляється в блістерах з ПВХ / PVDC / алюмінію, зберігайте при температурі нижче 30 ° C. Якщо Plavix поставляється в алюмінієвих / алюмінієвих блістерах, лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не використовуйте цей препарат, якщо ви помітили будь -які видимі ознаки погіршення стану.
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад та лікарська форма
Що містить Plavix
Діюча речовина - клопідогрель. Кожна таблетка містить 75 мг клопідогрелю (у вигляді сірководню).
Іншими інгредієнтами є (див. Розділ 2 "Plavix містить лактозу" та "Plavix містить гідрогенізоване касторове масло"):
- Ядро таблетки: маніт (Е421), гідрогенізоване касторове масло, мікрокристалічна целюлоза, макрогол 6000 та низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза,
- Покриття таблеток: моногідрат лактози (молочний цукор), гіпромелоза (E464), триацетин (E1518), червоний оксид заліза (E 172), діоксид титану (E 171)
- Полірувальний агент: віск карнауби.
Як виглядає Plavix та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, 75 мг, круглі, двоопуклі, рожевого кольору, з тисненням цифрою "75" на одній стороні та цифрою "1171" на іншій стороні.
- 7, 14, 28, 30, 84, 90 і 100 таблеток у блістері з ПВХ / PVDC / алюмінію або блістері з алюмінію / алюмінію,
- Таблетки 50x1 у блістері з ПВХ / PVDC / алюмінію або однодозові перфоровані алюмінієві блістери. Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ПЛАСТИКИ PLAVIX 75 МГ, ВПЛИВАНІ ПЛЕНКОЮ
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 75 мг клопідогрелю (у вигляді сірководню).
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 3 мг лактози та 3,3 мг гідрогенізованої касторової олії.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою
Рожевий, круглий, двоопуклий, з гравіюванням "75" з одного боку та "1171" з іншого боку.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Профілактика атеротромботичних подій
Клопідогрель показаний при:
• Дорослі пацієнти з інфарктом міокарда (від кількох днів до менш ніж 35 днів), ішемічним інсультом (від 7 днів до менш ніж 6 місяців) або доведеним захворюванням периферичних артерій
• Дорослі пацієнти з гострим коронарним синдромом:
- гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q), включаючи пацієнтів, яким проводиться встановлення стента після перкутанного коронарного втручання, у поєднанні з ацетилсаліциловою кислотою (АСК).
- гострий коронарний синдром з підвищенням сегмента ST у поєднанні з АСК у пацієнтів, які є кандидатами на тромболітичну терапію.
Профілактика атеротромботичних та тромбоемболічних подій при фібриляції передсердь
Клопідогрель у поєднанні з АСК показаний для профілактики атеротромботичних та тромбоемболічних подій, включаючи інсульт у дорослих пацієнтів з фібриляцією передсердь, які мають принаймні один фактор ризику судинних подій, непридатний для лікування антагоністами вітаміну К. (АВК) та які мають низький ризик кровотечі.
Для отримання додаткової інформації див. Розділ 5.1.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
• Доросле та літнє населення
Клопідогрель призначається у вигляді разової добової дози 75 мг.
У пацієнтів з гострим коронарним синдромом:
- гострий коронарний синдром без підйому сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q): лікування клопідогрелем слід розпочинати з одноразової навантажувальної дози 300 мг, а потім продовжувати із застосуванням 75 мг один раз на день (у комбінації з ацетилсаліциловою кислотою (АСК) 75 мг) -325 мг на добу). Оскільки більш високі дози АСК корелюють з вищим ризиком кровотечі, рекомендується, щоб доза АСК не перевищувала 100 мг. Оптимальна тривалість лікування офіційно не встановлена. Дані клінічних досліджень підтримують використання до 12 місяців, а максимальна користь спостерігається через 3 місяці (див. Розділ 5.1).
- гострий інфаркт міокарда зі збільшенням сегмента ST: клопідогрель слід вводити у вигляді одноразової добової дози 75 мг, починаючи з навантажувальної дози 300 мг у поєднанні з АСК, з тромболітиками або без них. Пацієнтам старше 75 років клопідогрель слід починати без навантажувальної дози. Комбіновану терапію слід починати якомога раніше після появи симптомів і продовжувати не менше 4 тижнів. Перевага комбінації клопідогрелю з АСК протягом чотирьох тижнів не вивчалась у цьому випадку (див. Розділ 5.1).
Пацієнтам з фібриляцією передсердь клопідогрель можна вводити у вигляді разової добової дози 75 мг. Лікування АСК (75-100 мг на добу) слід розпочинати та продовжувати у комбінації з клопідогрелем (див. Розділ 5.1).
Якщо пропущена доза:
- протягом 12 годин після запланованого прийому: пацієнт повинен негайно прийняти дозу і прийняти наступну дозу у звичайний час.
- якщо минуло більше 12 годин: пацієнт повинен прийняти наступну дозу у звичайний час і не повинен приймати подвійну дозу.
• Педіатричне населення
Клопідогрель не слід застосовувати дітям через занепокоєння щодо ефективності. (див. розділ 5.1)
• Ниркова недостатність
Терапевтичний досвід у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений (див. Розділ 4.4).
• Печінкова недостатність
Терапевтичний досвід у пацієнтів з помірною дисфункцією печінки, які можуть мати геморагічний діатез, обмежений (див. Розділ 4.4).
Спосіб введення
Пероральне застосування.
Таблетку можна приймати з їжею або без неї.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 2 або розділі 6.1.
• Важка печінкова недостатність.
• Триває патологічна кровотеча, наприклад, наприклад. при наявності виразкової хвороби або внутрішньочерепної крововиливу.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Кровотечі та гематологічні патології
Через ризик кровотечі та гематологічних побічних реакцій слід негайно розглянути результати повного аналізу крові та / або інших відповідних аналізів, коли під час лікування виникають клінічні симптоми, що свідчать про кровотечу (див. Розділ 4.8).Як і інші антитромбоцитарні препарати, клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам, у яких існує ризик збільшення кровотечі після травм, операцій або інших патологічних станів, а також пацієнтам, які отримують інгібітори АСК, гепарину, глікопротеїну IIb / IIIa. -запальні препарати (НПЗЗ), включаючи інгібітори ЦОГ-2, або селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС). Пацієнти повинні уважно стежити за будь -якими ознаками кровотечі, включаючи приховану кровотечу, особливо протягом перших кількох тижнів лікування та / або після інвазивних серцевих процедур або операцій. Одночасне застосування клопідогрелю та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. Розділ 4.5).
Якщо пацієнту належить пройти планову операцію, для якої антиагрегантна активність тимчасово не рекомендована, застосування Клопідогрелю слід припинити за 7 днів до операції. Перед будь -якою операцією та перед тим, як прийняти нову. Ліки Пацієнти повинні повідомити свого лікаря та стоматолога, що вони Клопідогрель подовжує час кровотечі, тому його слід з обережністю застосовувати пацієнтам із схильними до кровотеч ураженнями (особливо шлунково-кишковими та внутрішньоочними).
Пацієнтів слід попередити, що застосування клопідогрелю (окремо або в комбінації з АСК) може подовжити будь -яку кровотечу, і що вони повинні повідомити свого лікаря про будь -які аномальні кровотечі (локалізацію або тривалість), які можуть виникнути.
Тромботична тромбоцитопенічна пурпура (РТТ)
Дуже рідко повідомлялося про тромботичну тромбоцитопенічну пурпуру (ТТП) після застосування клопідогрелю, іноді після короткої експозиції. Це характеризується тромбоцитопенією та мікроангіопатичною гемолітичною анемією, пов’язаною з неврологічними проблемами чи порушеннями функції нирок або лихоманкою.
TTP - це потенційно смертельний стан, що вимагає негайного лікування, включаючи плазмаферез.
Набута гемофілія
Повідомлялося про придбану гемофілію після застосування клопідогрелю. У разі подовження активованого часткового тромбопластинового часу (aPTT) з тривалою кровотечею або без неї, слід розглянути питання про набуту гемофілію.Пацієнтів з підтвердженим діагнозом набутої гемофілії слід лікувати та лікувати спеціалістами. Лікування клопідогрелем слід припинити.
Нещодавно перенесений ішемічний інсульт
Через брак даних не можна рекомендувати клопідогрель протягом перших 7 днів після гострого ішемічного інсульту.
Цитохром P450 2C19 (CYP2C19)
Фармакогенетика: При застосуванні клопідогрелю у рекомендованій дозі у пацієнтів з поганим метаболізмом CYP2C19 утворення активного метаболіту клопідогрелю зменшується, а вплив на функцію тромбоцитів незначний.
Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії невизначена. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (перелік інгібіторів CYP2C19 див. У розділі 4.5; див. Також розділ 5.2).
Перехресні реакції між тієнопіридинами
Пацієнтів слід обстежити на наявність клінічної історії гіперчутливості до тієнопіридинів (таких як клопідогрель, тиклопідин, прасугрел), оскільки серед тієнопіридинів повідомлялося про перехресну реакцію (див. Розділ 4.8 «Побічні ефекти»). Тієнопіридини можуть викликати помірні або важкі алергічні реакції, такі як висип, ангіоневротичний набряк або гематологічні перехресні реакції, такі як тромбоцитопенія та нейтропенія. Пацієнти, які пережили попередню алергічну та / або гематологічну реакцію на один тієнопіридин, можуть мати підвищений ризик розвитку тієї ж або “іншої реакції” на інший тієнопіридин. Рекомендується моніторинг ознак гіперчутливості у пацієнтів з відомою алергією на тієнопіридини.
Ниркова недостатність
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежений, тому таким пацієнтам клопідогрель слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.2).
Печінкова недостатність
Терапевтичний досвід застосування клопідогрелю обмежений у пацієнтів з помірною печінковою дисфункцією, які можуть мати кровотечу з діатезом, тому таким пацієнтам клопідогрель слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.2).
Допоміжні речовини
Plavix містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіциту Лаппа-лактази або мальабсорбції глюкози-галактози не повинні приймати ліки.
Цей препарат містить гідрогенізоване касторове масло, яке може викликати розлад шлунка та діарею.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Пероральні антикоагулянти: одночасне застосування клопідогрелю та пероральних антикоагулянтів не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення інтенсивності кровотечі (див. розділ 4.4). Хоча введення клопідогрелю 75 мг / добу не змінило фармакокінетики S-варфарину або Міжнародного нормалізованого коефіцієнта (МНВ) у пацієнтів, які перебували на тривалому лікуванні варфарином, одночасне застосування клопідогрелю та варфарину збільшує ризик кровотечі. незалежний вплив на гемостаз.
Інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa: клопідогрель слід з обережністю застосовувати пацієнтам, які одночасно приймають інгібітори глікопротеїну IIb / IIIa (див. розділ 4.4).
Ацетилсаліцилова кислота (АСК) : АСК не змінює клопідогрель-опосередковане інгібування АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів; проте клопідогрель потенціює вплив АСК на індуковану колагеном агрегацію тромбоцитів. Однак одночасне застосування 500 мг АСК двічі на день протягом одного дня не значно продовжило час кровотечі, спричинене клопідогрелем. Можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та ацетилсаліциловою кислотою з підвищеним ризиком кровотечі. Тому одночасне застосування слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4). Однак клопідогрель та АСК застосовували разом протягом 1 року (див. Розділ 5.1).
ГепаринУ клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, після введення клопідогрелю не було необхідності змінювати дозу гепарину, а також вплив гепарину на згортання крові не змінювався. Одночасне застосування гепарину не впливало на інгібування агрегації тромбоцитів, спричинену клопідогрелем. Можлива фармакодинамічна взаємодія між клопідогрелем та гепарином з підвищеним ризиком кровотечі. Тому одночасне застосування слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4).
Тромболітики: Безпека одночасного застосування клопідогрелю, фібрину або нефібриноспецифічних тромболітичних препаратів та гепаринів вивчалася у пацієнтів з гострим інфарктом міокарда.
Частота клінічно значущих кровотеч була такою ж, як і при одночасному застосуванні тромболітичних препаратів та гепарину з АСК (див. Розділ 4.8).
НПЗЗ: у клінічному дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, одночасне застосування клопідогрелю та напроксену призвело до збільшення прихованої шлунково -кишкової кровотечі.
Однак через відсутність досліджень взаємодії з іншими НПЗЗ наразі незрозуміло, чи існує підвищений ризик шлунково -кишкової кровотечі з усіма НПЗП. Отже, одночасне застосування НПЗЗ, включаючи інгібітори ЦОГ-2 та клопідогрель, слід проводити з обережністю (див. Розділ 4.4).
Селективні інгібітори зворотного захоплення серотоніну (СІЗЗС): Оскільки СІЗЗС впливають на активацію тромбоцитів і збільшують ризик кровотечі, одночасне застосування СІЗЗС з клопідогрелем слід проводити з обережністю.
Інші супутні методи лікування:
Оскільки клопідогрель частково перетворюється на активний метаболіт за допомогою CYP2C19, очікується, що застосування лікарських засобів, що пригнічують активність цього ферменту, призведе до зниження фармакологічних рівнів активного метаболіту клопідогрелю. Клінічна значимість цієї взаємодії невизначена. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування сильних або помірних інгібіторів CYP2C19 (див. Розділи 4.4 та 5.2).
До лікарських засобів, що інгібують CYP2C19, належать омепразол та езомепразол, флувоксамін, флуоксетин, моклобемід, вориконазол, флуконазол, тиклопідин, ципрофлоксацин, циметидин, карбамазепін, оксикарбазепін та хлорамфенікол.
Інгібітори протонної помпи (ІПП)
Одночасне застосування омепразолу 80 мг на добу та клопідогрелю одночасно та з інтервалом 12 годин зменшило вплив активного метаболіту на 45% (навантажувальна доза) та на 40% (підтримуюча доза). зниження інгібування агрегації тромбоцитів на 39% (навантажувальна доза) та 21% (підтримуюча доза). подібна взаємодія.
Як у клінічних, так і в обсерваційних дослідженнях повідомлялося про суперечливі дані щодо клінічних наслідків цієї фармакокінетичної (ФК) / фармакодинамічної (ПД) взаємодії з точки зору серйозних серцево -судинних подій. В якості запобіжного заходу слід уникати одночасного застосування омепразолу та езомепразолу (див. Розділ 4.4).
Менш помітне зниження експозиції метаболітів спостерігалося при застосуванні пантопразолу та лансопразолу.
Під час супутнього лікування пантопразолом 80 мг один раз на день концентрації активного метаболіту в плазмі знижувалися на 20% (навантажувальна доза) та 14% (підтримуюча доза). Це було пов'язано зі зниженням середнього пригнічення агрегації тромбоцитів на 15% та 11% відповідно. Ці результати вказують на те, що клопідогрель можна вводити разом з пантопразолом.
Немає доказів того, що інші лікарські засоби, що знижують кислотність шлунка, такі як блокатори Н2 (крім циметидину, який є інгібітором CYP2C19) або антациди, впливають на антитромбоцитарну активність клопідогрелю.
Інші ліки:
Було проведено кілька інших клінічних досліджень з клопідогрелем та іншими супутніми методами терапії для вивчення потенційних фармакодинамічних та фармакокінетичних взаємодій.
При застосуванні клопідогрелю з атенололом або ніфедипіном окремо або в їх комбінації не спостерігалося відповідних фармакодинамічних взаємодій. Крім того, одночасне застосування фенобарбіталу або естрогену не впливало на фармакодинамічну активність клопідогрелю.
Одночасне застосування з клопідогрелем не впливало на фармакокінетику дигоксину та теофіліну. Антациди не змінювали всмоктування клопідогрелю.
Дані дослідження CAPRIE вказують на те, що фенітоїн і толбутамід, які метаболізуються за допомогою CYP2C9, можна безпечно вводити одночасно з клопідогрелем.
На додаток до вищеописаної інформації про специфічні лікарські взаємодії, дослідження взаємодії з клопідогрелем та деякими препаратами, які зазвичай призначаються пацієнтам з атеротромботичною хворобою, не проводилися. Однак пацієнти, які брали участь у клінічних випробуваннях клопідогрелю, отримували декілька супутніх методів лікування, включаючи діуретики, бета -адреноблокатори, інгібітори АПФ, блокатори кальцієвих каналів, засоби, що знижують рівень холестерину, коронаросудинорозширювальні засоби, протидіабетичні препарати (включаючи інсулін), протиепілептичні препарати та антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa без свідчення клінічно значущих негативних взаємодій.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Оскільки клінічних даних про вплив клопідогрелю під час вагітності немає, краще не застосовувати клопідогрель під час вагітності як запобіжний захід.
Дослідження на тваринах не вказують на прямі чи непрямі шкідливі наслідки щодо вагітності, ембріонального / внутрішньоутробного розвитку, пологів або постнатального розвитку (див. Розділ 5.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється клопідогрель у жіноче молоко. Дослідження на тваринах показали, що клопідогрель виділяється з молоком. Як запобіжний захід, під час лікування Плавіксом не слід продовжувати грудне вигодовування.
Родючість
У дослідженнях на тваринах клопідогрель не виявив порушення фертильності.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Клопідогрель не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпеку клопідогрелю оцінювали понад 44 000 пацієнтів, які брали участь у клінічних випробуваннях, у тому числі понад 12 000 пацієнтів, які лікувалися протягом 1 року або більше. У дослідженні CAPRIE клопідогрель у дозі 75 мг / добу в цілому був порівнянний з 325 мг АСК на добу незалежно від віку, статі та раси пацієнтів. COMMIT та ACTIVE-A обговорюються нижче.
На додаток до досвіду клінічних випробувань, спонтанно повідомлялося про побічні реакції.
Кровотеча-це найбільш часто повідомляється реакція як у клінічних випробуваннях, так і в постмаркетинговому досвіді, коли про це повідомлялося переважно протягом першого місяця лікування.
У дослідженні CAPRIE у пацієнтів, які отримували клопідогрель та АСК, загальна частота будь-якої картини кровотечі становила 9,3%. Частота важких випадків була подібною для клопідогрелю та АСК.
У дослідженні CURE не було надмірної великої кровотечі з клопідогрелем плюс АСК протягом 7 днів після аортокоронарного шунтування у пацієнтів, які припинили терапію більш ніж за 5 днів до операції.У пацієнтів, які залишалися на терапії за 5 днів до операції шунтування, частота випадків становила 9,6% для клопідогрелю плюс АСК та 6,3% для плацебо плюс АСК.
У дослідженні CLARITY спостерігалося загальне збільшення кровотеч у групі клопідогрелю та АСК порівняно з групою плацебо та АСК. Частота серйозних кровотеч була однаковою у всіх групах. Цей результат був узгодженим у підгрупах пацієнтів, що визначалися вихідними характеристиками та типом фібринолітичної або гепаринової терапії.
У дослідженні COMMIT загальна частота немозкових великих кровотеч або церебральних кровотеч була низькою та подібною у двох групах.
У дослідженні ACTIVE-A загальна частота великих кровотеч була вищою у групі клопідогрелю + АСК, ніж у групі плацебо + АСК (6,7% проти 4,3%). Великі кровотечі були переважно екстракраніального походження в обох групах (5,3% у групі клопідогрелю + АСК; 3,5% у групі плацебо + АСК), переважно в шлунково -кишковому тракті (3,5% проти 1,8%). Надмірна внутрішньочерепна кровотеча спостерігалася у групі клопідогрелю + АСК порівняно з групою плацебо + АСК (1,4% проти 0,8% відповідно). Не було статистично значущих відмінностей між групами у частоті смертельних кровотеч (1,1% у групі клопідогрелю + АСК та 0,7% у групі плацебо + АСК) та геморагічному інсульті (0,8% та 0,6% відповідно).
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, які спостерігалися в клінічних дослідженнях або про які повідомлялося спонтанно, наведені в таблиці нижче. Їх частота визначається за допомогою таких умов: поширені (≥1 / 100,
* Інформація щодо клопідогрелю з частотою "невідома".
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими. Це дозволяє здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності. "Додаток V .
04.9 Передозування
Передозування клопідогрелю може призвести до подовження часу кровотечі та подальших ускладнень кровотечі. Якщо спостерігається кровотеча, слід розглянути відповідну терапію.
Відомого антидоту щодо фармакологічної активності клопідогрелю немає.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: антиагреганти, крім гепарину.
Код ATC: B01AC / 04.
Механізм дії
Клопідогрель є проліком, один з його метаболітів є інгібітором агрегації тромбоцитів.
Клопідогрель повинен метаболізуватися ферментами CYP450 з утворенням активного метаболіту, який пригнічує агрегацію тромбоцитів.
Активний метаболіт клопідогрелю вибірково пригнічує зв'язування аденозиндифосфату (АДФ) з його рецептором тромбоцитів Р2Y12 і, отже, пригнічує АДФ-опосередковану активацію комплексу глікопротеїнів GPIIb-IIIa, а отже, пригнічується агрегація тромбоцитів.
Через необоротне зв’язування, тромбоцити, що зазнають впливу клопідогрелю, зазнають впливу протягом усього свого життя (приблизно 7-10 днів), і відновлення нормальної функції тромбоцитів відбувається з перебігом, що залежить від обороту тромбоцитів. Агрегація тромбоцитів, індукована агоністами, відмінними від АДФ, також пригнічується блокуванням ампліфікації активації тромбоцитів унаслідок вивільнення АДФ.
Оскільки активний метаболіт продукується активністю ферментів CYP450, деякі з яких є поліморфними або піддаються інгібуванню іншими лікарськими засобами, не у всіх пацієнтів буде адекватне пригнічення тромбоцитів.
Фармакодинамічні властивості
Повторні дози 75 мг на день спричиняли помітне пригнічення агрегації тромбоцитів, індукованої АДФ, з першого дня; інгібування поступово зростало до стабілізації між третім і сьомим днями. У цьому стаціонарному стані середній рівень інгібування, що спостерігався при дозі 75 мг на добу, коливався в межах 40-60%. Агрегація тромбоцитів і час кровотечі поступово повертаються до вихідного рівня зазвичай протягом 5 днів після припинення лікування.
Клінічна ефективність та безпека
Безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у 5 подвійних сліпих дослідженнях, у яких брали участь понад 88 000 пацієнтів: дослідження CAPRIE, що порівнювало клопідогрель та АСК, та порівняльні дослідження CURE, CLARITY, COMMIT та ACTIVE-A. у поєднанні з АСК та іншими стандартними методами лікування.
Нещодавній інфаркт міокарда (ІМ), перенесений інсульт або задокументоване захворювання периферичних артерій
У дослідженні CAPRIE взяли участь 19 185 пацієнтів з атеротромбозом, що проявляється недавнім інфарктом міокарда (
Клопідогрель значно знизив частоту нових ішемічних подій (комбінована «кінцева точка» інфаркту міокарда, ішемічний інсульт та судинна смерть) у порівнянні з АСК. У плані лікування аналізу, у групі клопідогрелю було відмічено 939 подій та 1020 випадків з АСК, (зниження відносного ризику (RRR) на 8,7%, [95% ДІ: від 0,2 до 16,4]; р = 0,045), що відповідає кожним 1000 пацієнтам, які лікувалися протягом 2 років, 10 додатковим пацієнтам [ДІ: від 0 до 20], які були запобігання нових ішемічних подій. Аналіз загальної смертності як вторинної кінцевої точки не показав суттєвої різниці між клопідогрелем (5,8%) та АСК (6,0%).
У "аналізі підгрупи, проведеному для кваліфікаційної патології (інфаркт міокарда, ішемічний інсульт та хвороба периферичних артерій) користь виявилася більш послідовною (досягаючи статистичної значущості при р = 0,003) у пацієнтів, які зараховані на захворювання периферичних артерій (особливо для пацієнтів з анамнезом інфаркт міокарда) (RRR = 23,7%; ДІ: 8,9-36,2) і менш послідовний (не суттєво відрізняється від АСК) у пацієнтів з інсультом (RRR = 7,3%; ДІ: від - 5,7 до 18,7 [р = 0,258]). включений у дослідження виключно на основі недавнього інфаркту міокарда, клопідогрель був чисельно нижчим, але статистично не відрізнявся від АСК (RRR = - 4,0%; ДІ: - від 22,5 до 11,7 [р = 0,639]) Крім того, підгруповий аналіз за віком показало, що користь клопідогрелю у пацієнтів старше 75 років була меншою, ніж у пацієнтів віком ≤75 років.
Оскільки дослідження CAPRIE не було розроблене для оцінки ефективності в окремих підгрупах, незрозуміло, чи є різниці у зменшенні відносного ризику для різних кваліфікаційних умов реальними чи обумовлені випадковістю.
Гострий коронарний синдром
Дослідження CURE було проведено у 12 562 пацієнтів з гострим коронарним синдромом без піднесення сегмента ST (нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q), у яких за 24 години почався останній епізод болю в грудях або симптоми, що відповідають ішемії. Пацієнти повинні були мати зміни ЕКГ відповідно до нової ішемії або підвищення серцевих ферментів або тропоніну I або T щонайменше в 2 рази порівняно з ВМН. 6259) або плацебо (N = 6303), що вводяться в поєднанні з АСК (75-325 мг один раз на день) та іншими стандартними методами лікування Пацієнти лікувалися протягом одного року. терапію антагоністів рецепторів GPIIb / IIIa. Гепарин вводили більш ніж у 90% пацієнтів, а відносний відсоток Супутня терапія гепарином істотно не вплинула на розподіл між клопідогрелем та плацебо.
Кількість пацієнтів, які зазнали первинної кінцевої точки (серцево -судинна смерть, інфаркт міокарда або інсульт), становила 582 (9,3%) у групі клопідогрелю та 719 (11,4%) у групі плацебо., Зі зменшенням відносного ризику на 20%(95%) ДІ 10% до 28%; p = 0,00009) для групи клопідогрелю (відносне зниження ризику на 17% при лікуванні пацієнтів консервативно, 29% при перкутанній променевій променевій коронарній ангіопластиці (PTCA) з або без стента і 10% при проведенні аортокоронарного шунтування трансплантація (АКШ) Нові серцево -судинні події (первинна кінцева точка) були попереджені шляхом відносного зниження ризику на 22% (ДІ: 8,6 -33,4), 32% (ДІ: 12,8 -46,4), 4% (ДІ: -26,9 -26,7), 6% (ДІ: від -33,5 до 34,3) та 14% (ДІ: від -31,6 до 44,2) протягом інтервалів дослідження відповідно 0-1, 1-3, 3-6, 6-9 та 9-12 місяців відповідно. на додаток до 3 місяців лікування, ос у групі клопідогрелю + АСК не збільшувалося, хоча ризик кровотечі зберігався (див. розділ 4.4).
Застосування клопідогрелю в CURE було пов'язано зі зменшенням потреби в тромболітичному лікуванні (RRR = 43,3%; ДІ: від 24,3%до 57,5%) та інгібіторах GPIIb / IIIa (RRR = 18, 2%; ДІ: 6,5%, 28,3 %).
Кількість пацієнтів, які зазнали супутньої кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або рефрактерна ішемія), становила 1035 (16,5%) у групі клопідогрелю та 1187 (18,8%) у групі плацебо з відносним зниженням ризику на 14 % (95% ДІ від 6% до 21%, р = 0,0005) для групи клопідогрелю. Ця користь в основному визначалася статистично значущим зменшенням "частоти інфаркту міокарда" [287 (4,6%) у групі клопідогрелю та 363 ( 5,8%) у групі плацебо]. Не було впливу на частоту повторної госпіталізації при нестабільній стенокардії.
Було виявлено, що результати, отримані у популяціях з різними характеристиками (наприклад, нестабільна стенокардія або інфаркт міокарда без зубців Q, низький або високий рівень ризику, діабет, потреба в реваскуляризації, вік, стать тощо), відповідають результатам Зокрема, у пост-хок-аналізі 2 172 пацієнтів (17 % від загальної сукупності дослідження CURE), яким було зроблено встановлення стента (Stent-CURE), дані показали значний RRR 26,2 % на користь клопідогрелю у порівнянні з плацебо для ко-первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт) та значного RRR 23,9% для другої ко-первинної кінцевої точки (серцево-судинна смерть, інфаркт міокарда, інсульт або ішемія) Крім того, профіль безпеки клопідогрелю при цьому Підгрупа пацієнтів не виявила особливих проблем, тому результати, отримані цією підгрупою, відповідають загальним результатам. ssivi дослідження.
Помічена користь від клопідогрелю не залежала від застосування інших гострих та тривалих серцево-судинних методів лікування (таких як гепарин / НМГ, антагоністи глікопротеїну IIb / IIIa, ліпідознижувальні препарати, бета-блокатори та інгібітори АПФ). Ефективність клопідогрелю була незалежно від дози АСК (75-325 мг один раз на день).
У пацієнтів з гострим ІМ підйому сегмента ST безпеку та ефективність клопідогрелю оцінювали у 2 рандомізованих подвійних сліпих плацебо-контрольованих дослідженнях CLARITY та COMMIT.
Дослідження CLARITY охопило 3491 пацієнта, які з’явилися протягом 12 годин від початку ІМ підйому сегмента ST і були кандидатами на тромболітичну терапію.Пацієнти отримували клопідогрель (300 мг навантажувальної дози, потім 75 мг / день, n = 1752) або плацебо (n = 1739), обидва в поєднанні з АСК (150-332 мг навантажувальної дози, потім 75-162 мг / добу) , фібринолітичний препарат і, при необхідності, гепарин. Пацієнти спостерігалися протягом 30 днів. Первинною кінцевою точкою було виникнення однієї з таких подій: оклюзія артерій, пов’язана з інфарктом, виявлена на ангіографії перед випискою, або смерть, або рецидив ІМ перед коронарографією. Для пацієнтів, які не пройшли коронарографію, первинною кінцевою точкою була смерть або рецидив ІМ до 8 -го дня або виписка з лікарні. Серед пацієнтів 19,7% жінок та 29,2% пацієнтів віком ≥ 65 років. В цілому 99,7% пацієнтів отримували фібринолітики (специфічний фібрин: 68,7%, неспецифічний фібрин: 31,1%), 89,5% гепарин, 78,7% бета-блокатори, 54,7% інгібітори АПФ та 63% статини.
Частота первинної кінцевої точки становила п’ятнадцять відсотків (15,0%) у пацієнтів у групі клопідогрелю та 21,7% у пацієнтів у групі плацебо, з абсолютним зменшенням на 6,7% та зменшенням ризику на 36% на користь клопідогрелю (95% ДІ: 24, 47%; пов'язані з серцевим нападом пари. Ця користь була послідовною для всіх заздалегідь визначених підгруп, включаючи вік та стать, місце інфаркту та тип фібринолітичних підгруп. Або використовуваний гепарин.
Дослідження COMMIT з факторним дизайном 2х2 охопило 45 852 пацієнти, які протягом 24 годин після появи підозрюваних симптомів ІМ мали підтвердження відхилень від ЕКГ (наприклад, піднесення сегмента ST, зниження сегмента ST або блокування). Ліва гілка). Пацієнти отримували клопідогрель (75 мг / добу, n = 22,961) або плацебо (n = 22,891) у поєднанні з АСК (162 мг / добу) протягом 28 днів або до виписки з лікарні. Перший випадок повторного серцевого нападу, інсульту або смерті. Населення включало 27,8% жінок, 58,4% пацієнтів у віці ≥ 60 років (26% ≥ 70 років) та 54,5% пацієнтів отримували фібринолітики.
Клопідогрель значно зменшив відносний ризик смерті від будь-якої причини на 7% (p = 0,029), а відносний ризик поєднання повторного інфаркту, інсульту або смерті на 9% (p = 0,002), з абсолютним зниженням на 0,5 % та 0,9% відповідно. Ця користь узгоджувалася з віком, статтю та вживанням фібринолітиків або іншим чином і була помічена вже в перші 24 години.
Миготлива аритмія
Дослідження ACTIVE-W та ACTIVE-A, окремі дослідження в рамках програми ACTIVE, включали пацієнтів з фібриляцією передсердь (ФП), які мали принаймні один фактор ризику судинних подій. Виходячи з критеріїв зарахування, лікарі включили пацієнтів у дослідження ACTIVE-W, якщо вони підходять для лікування антагоністами вітаміну К (АВК) (такими як варфарин). Дослідження ACTIVE-A включало пацієнтів, які не могли пройти курс лікування AVK, оскільки вони не могли або не хотіли проходити лікування.
Дослідження ACTIVE-W показало, що антикоагулянтне лікування антагоністами вітаміну К було більш ефективним, ніж лікування клопідогрелем та АСК.
ACTIVE-A (n = 7554)-це багатоцентрове, рандомізоване, подвійне сліпе, плацебо-контрольоване дослідження, в якому порівнювали 75 мг клопідогрелю на добу + АСК (N = 3772) з плацебо + АСК (N = 3782). Рекомендована доза АСК коливалася від 75 до 100 мг / добу. Пацієнти лікувалися до 5 років.
Пацієнти, рандомізовані до програми ACTIVE, повинні були мати документально підтверджену ФП, наприклад Постійна ФП або принаймні 2 епізоди переривчастої ФП, що мали місце протягом останніх 6 місяців і мали мати принаймні один із таких факторів ризику:
• вік ≥ 75 років або
• вік від 55 до 74 років e
- цукровий діабет, що вимагає медикаментозної терапії o
- попередньо задокументований ІМ або задокументована ішемічна хвороба серця;
• лікуватися від системної гіпертензії;
• попередній інсульт, транзиторна ішемічна атака (ТІА) або системна емболія без ЦНС;
• дисфункція лівого шлуночка з фракцією викиду лівого шлуночка
• задокументована периферична облітеруюча артеріопатія.
Середній бал CHADS2 становив 2,0 (діапазон 0-6).
Основними критеріями виключення для пацієнтів були виразкова хвороба, задокументована за попередні 6 місяців; попередні внутрішньомозкові крововиливи; значна тромбоцитопенія (кількість тромбоцитів)
Сімдесят три відсотки (73%) пацієнтів, які брали участь у дослідженні ACTIVE-A, не мали права проходити АВК після медичної оцінки, нездатності виконувати моніторинг INR (Міжнародний нормалізований коефіцієнт), схильності до падіння або травми голови або специфічної кровотечі ризик; для 26% пацієнтів рішення лікаря ґрунтувалося на небажанні пацієнта приймати ВКА.
41,8% досліджуваного населення складали жінки. Середній вік становив 71 рік, 41,6% пацієнтів були віком ≥ 75 років. Загалом 23% пацієнтів лікувалися антиаритміками, 52,1% - бета -блокаторами, 54,6% - інгібіторами АПФ та 25% - статинами.
Кількість пацієнтів, які досягли первинної кінцевої точки (час до першого інсульту, ІМ, системна емболія без ЦНС або судинна смерть), становила 832 пацієнта (22,1%) у клопідогрелі + АСК та 924 пацієнта (24,4%) у плацебо + АСК група (зниження відносного ризику на 11,1%; 95%ДІ 2,4%-19,1%; р = 0,013), головним чином через велике зниження інсульту, що сталося у 296 пацієнтів (7,8%), які отримували клопідогрель + АСК та 408 пацієнтів (10,8%) лікування плацебо + АСК (відносне зниження ризику на 28,4%; 95% ДІ, 16,8% -38,3%; р = 0,00001).
Педіатричне населення
У поступовому дослідженні дози 86 новонароджених або немовлят віком до 24 місяців з ризиком тромбозу (PICOLO) клопідогрель оцінювали у послідовних дозах 0,01, 0,1 та 0,2 мг / кг у новонароджених та у немовлят та 0,15 мг / кг тільки у новонароджених. Доза 0,2 мг / кг досягала середнього відсотка інгібування 49,3% (агрегація тромбоцитів, індукована 5 мкМ АДФ), порівнянна з такою у дорослих, які приймали Плавікс 75 мг / день. У рандомізованому дослідженні подвійно сліпа паралельна група ), 906 педіатричних пацієнтів (новонароджених та немовлят) з ослабленою ціанотичною вродженою хворобою серця із системним легенево -артеріальним шунтуванням були рандомізовані для прийому клопідогрелю 0,2 мг / кг (n = 467) або плацебо (n = 439) із супутньою фоновою терапією до тих пір. Середня тривалість від імплантації паліативного шунта до першого введення досліджуваного препарату становила 20 днів. Приблизно 88% пацієнтів одночасно отримували АСК (від 1 до 23 мг / кг / добу). Не було суттєвої різниці між групами щодо складеної первинної кінцевої точки смерті, шунтуючого тромбозу або пов'язаного серцевого втручання до 120 -денного віку після подія, що вважається тромботичною за своєю природою (89 [19,1%] для групи клопідогрелю та 90 [20,5%] для групи плацебо) (див. розділ 4.2). побічна реакція, про яку найчастіше повідомляли як у групах клопідогрелю, так і у плацебо не було суттєвої різниці в частоті кровотеч між групами. Під час тривалого спостереження за безпекою цього дослідження 26 пацієнтів з шунтами, які ще перебували у віці одного року, отримували клопідогрель у віці до 18 місяців. Протягом цього тривалого періоду спостереження не було застережень щодо безпеки.
Дослідження CLARINET та PICOLO проводили з використанням розчину клопідогрелю, що складається. У дослідженні відносної біодоступності у дорослих розчин клопідогрелю виявляв порівнянний ступінь всмоктування та дещо вищу швидкість всмоктування основного циркулюючого (неактивного) метаболіту, ніж ліцензована таблетка.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Після одноразових і повторних пероральних доз 75 мг / добу клопідогрель швидко всмоктується. Пікові рівні препарату в плазмі як такого (приблизно 2,2-2,5 нг / мл після одноразового прийому 75 мг перорально) наступають приблизно через 45 хвилин після введення. Всмоктування становить щонайменше 50% на основі екскреції метаболітів клопідогрелю з сечею.
Розповсюдження
У вітрабо клопідогрель та його основний (неактивний) метаболіт зворотно зв’язуються з білками плазми людини (98% та 94% відповідно). Облігація не може бути насичена в пробірці у широкому діапазоні концентрацій.
Біотрансформація
Клопідогрель інтенсивно метаболізується печінкою. В пробірці І в природних умовах, клопідогрель метаболізується двома основними метаболічними шляхами: один опосередкований естеразою, що призводить до гідролізу до його неактивної похідної карбонової кислоти (85% циркулюючих метаболітів), і інший, опосередкований кількома цитохромами Р450. Клопідогрель спочатку метаболізується до проміжного метаболіту 2-оксо -клопідогрель Подальша трансформація проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю призводить до утворення активного метаболіту, похідного тіолу клопідогрелю. В пробірці цей метаболічний шлях опосередковується CYP3A4, CYP2C19, CYP1A2, CYP2B6. Виділений активний метаболіт тіолу у вітрабо він швидко і необоротно зв'язується з рецепторами тромбоцитів з подальшим пригніченням агрегації тромбоцитів.
Після введення одноразової завантажувальної дози клопідогрелю 300 мг, Cmax активного метаболіту була вдвічі вищою, ніж після введення підтримуючої дози 75 мг протягом 4 днів. Cmax спостерігається приблизно через 30-60 хвилин після введення.
Ліквідація
У людини після пероральної дози клопідогрелю, міченого 14C, приблизно 50% виводиться із сечею та приблизно 46% з калом протягом 120 годин після введення. Після одноразової дози 75 мг клопідогрель має період напіввиведення приблизно 6 Період напіввиведення основного циркулюючого (неактивного) метаболіту становить вісім годин після одноразового та повторного введення дози.
Фармакогенетика
CYP2C19 бере участь у формуванні як активного метаболіту, так і проміжного метаболіту 2-оксо-клопідогрелю. Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю та антиагрегантна дія, виміряна методами агрегації тромбоцитів ex vivo, змінюються залежно від генотипу CYP2C19. Алель CYP2C19 * 1 відповідає за повністю функціональний метаболізм, тоді як алелі CYP2C19 * 2 та CYP2C19 * 3 не функціональні. у азіатів (99%). Інші алелі, пов'язані з відсутнім або зниженим обміном речовин, зустрічаються рідше і включають CYP2C19 * 4, * 5, * 6, * 7 та * 8. Поганий метаболізатор матиме два нефункціонуючих алелі Опубліковані частоти для CYP2C19 генотипи, що належать до бідних метаболізаторів, складають приблизно 2% для білокаранців, 4% для чорношкірих та 14% для китайців. Доступні тести для ідентифікації генотипу CYP2C19 пацієнта.
Перехресне дослідження 40 здорових суб’єктів, 10 суб’єктів для кожної з 4-х груп метаболізму CYP2C19 (надшвидка, обширна, проміжна та повільна), оцінило фармакокінетичну та антитромбоцитарну відповідь із застосуванням клопідогрелю у дозі 300 мг, потім 75 мг / добу та 600 мг, потім 150 мг / добу протягом 5 днів (рівноважний стан) для кожної групи. Не було значної різниці в експозиції активного метаболіту та середньому пригніченні агрегації тромбоцитів (ПАУ) між надшвидкими, екстенсивними та проміжними метаболізаторами. У слабких метаболізаторів вплив активного метаболіту зменшився на 63%. 71% у порівнянні з екстенсивними метаболізаторами. Антиагрегантна відповідь після режиму дози 300 мг / 75 мг клопідогрелю була знижена у пацієнтів з поганим метаболізмом із середнім вмістом ПАУ (5 мкМ АДФ) на 24% (24 години) та 37% (5 -й день) порівняно з „ПАУ, виявленим у значних метаболізаторів шляхом 39% (24 години) та 58% (5 -й день), і це спостерігалося у проміжних метаболізаторів на 37% (24 години) та 60% (5 -й день).
Коли слабкі метаболізатори отримували режим дози 600 мг / 150 мг, вплив активного метаболіту був вищим, ніж експозиція у групі клопідогрелю 300 мг / 75 мг. Крім того, ПАУ становило 32% (24 години) та 61% (день 5), що було вище, ніж у групі поганих метаболістів, які отримували дозування 300 мг / 75 мг, і було подібним до показників інших груп метаболізаторів CYP2C19, які отримували дозу 300 мг / 75 мг. Результати клінічних досліджень не встановили відповідної дози для цієї групи пацієнтів.
Відповідно до вищезазначених результатів, мета-аналіз, що включав 6 досліджень із загальною кількістю 335 пацієнтів, які отримували клопідогрель у рівноважному стані, показав зменшення впливу активного метаболіту на 28% для проміжних метаболітів та на 72% для проміжних метаболітів. тоді як інгібування агрегації тромбоцитів (5 мкМ АДФ) було зменшено з різницею ПАУ на 5,9% та 21,4% відповідно у порівнянні з екстенсивними метаболізаторами.
Вплив генотипу CYP2C19 на клінічні результати у пацієнтів, які отримували клопідогрель, не оцінювали у проспективних, рандомізованих, контрольованих клінічних випробуваннях. Однак існує ряд ретроспективних аналізів для оцінки цього ефекту у пацієнтів, які отримували клопідогрель, для яких є результати генотипу : CURE (n = 2721), CHARISMA (n = 2428), CLARITY-TIMI 28 (N = 227), TRITON-TIMI 38 (N = 1477) та ACTIVE-A (n = 601), а також ряд опублікованих когорт навчання.
У дослідженні TRITON-TIMI 38 та у 3 когортних дослідженнях (Collet, Sibbing, Giusti) комбінована група пацієнтів із проміжними та повільними метаболізаторами повідомила про більшу частоту серцево-судинних подій (смерть, інфаркт міокарда та інсульт) або тромбозу стента. до активних метаболізаторів.
У дослідженні CHARISMA та у когортному дослідженні (Саймон) збільшення частоти подій спостерігалося лише у бідних метаболістів порівняно із значними метаболізаторами.
У дослідженнях CURE, CLARITY, ACTIVE-A та в одному з когортних досліджень (Trenk) не спостерігалося збільшення частоти подій на основі статусу метаболізатора.
Жоден із цих аналізів не мав належного розміру для виявлення відмінностей у результатах у поганих метаболізаторів.
Особливі популяції
Фармакокінетика активного метаболіту клопідогрелю невідома у цих спеціальних популяціях.
Ниркова недостатність
Після повторних добових доз 75 мг / добу клопідогрелю у пацієнтів з тяжкою нирковою дисфункцією (кліренс креатиніну від 5 до 15 мл / хв) інгібування агрегації тромбоцитів, спричиненої АДФ, було нижчим (25%), ніж у здорових осіб. подовження часу кровотечі було подібним до того, що спостерігалося у здорових добровольців, які отримували клопідогрель у дозі 75 мг / добу. Крім того, клінічна переносимість була хорошою у всіх пацієнтів.
Печінкова недостатність
Після повторних доз клопідогрелю 75 мг / добу протягом 10 днів у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю пригнічення АДФ-індукованої агрегації тромбоцитів було таким самим, як у здорових осіб.
Середнє продовження часу кровотечі також було подібним між двома групами.
Гонка
Поширеність алелів CYP2C19, що призводить до зниження та проміжної метаболічної активності CYP2C19, залежить від раси / етнічної приналежності (див. Фармакогенетика). З літератури існують обмежені дані про популяцію Азії для оцінки клінічного впливу генотипування цього CYP на клінічні події.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У неклінічних дослідженнях на щурах та бабуїнах найчастіше спостерігався ефект зміни параметрів печінки, що спостерігався у дозах, щонайменше у 25 разів перевищували відповідну клінічну дозу 75 мг на добу, що була наслідком вплив на печінкові метаболічні ферменти. Ніякого впливу клопідогрелю на печінкові метаболічні ферменти не спостерігалося у людей у терапевтичних дозах.
У дуже високих дозах повідомлялося про погану переносимість шлунка (гастрит, ерозії шлунка та / або блювота) у щурів та бабуїнів.
Не було виявлено канцерогенного ефекту після введення клопідогрелю у мишей протягом 78 тижнів та у щурів протягом 104 тижнів до дози 77 мг / кг / добу (що становить щонайменше 25 -кратну експозицію, що спостерігається при клінічній дозі 75 мг / добу). у людей).
Клопідогрель оцінювали в серії досліджень генотоксичності у Росії vitro і в vivабо він не виявляв генотоксичної активності.
Клопідогрель не виявляв ніякого впливу на фертильність у самців та самок щурів та не виявляв тератогенних ефектів ні у щурів, ні у кроликів. При введенні лактуючим щурам клопідогрель викликав невелику затримку у розвитку потомства. Специфічні фармакокінетичні дослідження, проведені з міченим клопідогрелем, показали, що основна сполука та її метаболіти виділяються з молоком. Отже, прямий (легка токсичність) або непрямий (поганий смак) ефект не можна виключити.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро:
маніт (Е421);
макрогол 6000;
мікрокристалічна целюлоза;
гідрогенізоване касторове масло;
низькозаміщена гідроксипропілцелюлоза.
Покриття:
гіпромелоза (Е464);
моногідрат лактози;
триацетин (E1518);
діоксид титану (Е171);
червоний оксид заліза (Е172).
Полірувальний агент:
віск карнаубський.
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати у блістері з ПВХ / ПВДХ / алюмінію при температурі нижче 30 ° C.
У алюмінієвих / алюмінієвих блістерах цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блістери з ПВХ / PVDC / алюмінію або блістери з алюмінію / алюмінію в картонній коробці, що містить 7, 14, 28, 30, 84, 90 та 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Блістери з ПВХ / PVDC / алюмінію або однодозові перфоровані алюмінієві блістери у картонній коробці, що містить таблетки, вкриті оболонкою 50х1.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Sanofi Clir SNC
54, вулиця La Boétie
F-75008 Париж
Франція
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
EU / 1/98/069 / 001a - Коробка з 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
034128013
EU / 1/98/069 / 001b - Коробка з 28 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 002a - Коробка з таблеток, вкритих плівковою оболонкою 50x1, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
034128025
EU / 1/98/069 / 002b - Коробка з таблеток, вкритих плівковою оболонкою 50x1, в алюмінієвому / алюмінієвому блістері
EU / 1/98/069 / 003a - Коробка з 84 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
034128037
EU / 1/98/069 / 003b - Коробка з 84 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 004a - Коробка із 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 004b - Коробка із 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 005a - Коробка з 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 005b - Коробка з 30 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 006a - Коробка з 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 006b - Коробка з 90 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 007a - Коробка з 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 007b - Коробка з 14 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
EU / 1/98/069 / 011a - Коробка з 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з ПВХ / PVDC / Al
EU / 1/98/069 / 011b - Коробка з 7 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, у блістері з алюмінію / алюмінію
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 15 липня 1998 року
Дата останнього оновлення: 15 липня 2008 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
D.CCE, жовтень 2015 р
