Цитохром Р450

Тепер ми розглянемо сімейство ферментів, які є частиною реакцій функціоналізації (фаза I). Це сімейство ферментів відноситься до монооксигеназ цитохрому Р450 (скорочено CYP або Р450).Цитохром є «гемопротеїном, як і гемоглобін», оскільки містить групу -EME. Його завдання - ввести кисень у молекулу препарату, зробивши його більш полярним.

Чому цей гемопротеїн називають цитохромом Р450? Цей гемопротеїн, зв’язаний з окисом вуглецю (СО) та поміщений у спектрофотометр, має пік поглинання 450 нм. Отже, назва Р450 походить від поглинання, яке представляє цитохром, зв’язаний з окисом вуглецю.
Існує не тільки один цитохром Р450, але є й інші ізоферменти, які належать до цієї надродини. Ці ізоферменти є CYP 1A2, 2A6, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1, 3A4, 3A5, 4A11 і 7. Серед цих ізоферментів CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1 і 3A4 є найбільш відповідальними за печінковий метаболізм ліків і ксенобіотиків. Без цих ферментів наш організм не здатний метаболізувати ні ендогенні, ні екзогенні речовини. Ці монооксигенази не діють окремо, але їм потрібен внесок НАДФН (він забезпечує зменшення потужності), їм також потрібен інший фермент, який називається НАДФН-редуктазою, і, звичайно, їм потрібен кисень.

Як працює цей цикл?

Перш за все, ми знаходимось на мембрані ендоплазматичної сітки, тому що знаходимось на мікросомальному рівні. На мембрані с "присутня цитохром Р450, а поруч із цим гемопротеїном с"-наявність ферменту НАДФН-редуктази. Співвідношення цитохрому та НАДФН-редуктази становить 1:10. Ці два ферменти використовують молекулярний кисень для введення кисню в молекулу і одночасно усуваючи молекулу води.

Давайте покроково проаналізуємо цикл.

Вихідна молекула (RH) на першому етапі зв'язується з Cyt P450 і в умовах бездіяльності в межах групи -EME залізо знаходиться в окисленій формі 3+. Молекула RH -CytP450 на другій стадії отримує електрон, який подається контакт з флавопротеїном, який переходить з відновленої форми в окислену форму, оскільки НАДФН втрачає водень і стає НАДФ +. У цей момент залізо всередині групи -ЕМЕ більше не знаходиться у формі 3+, а знаходиться у формі 2 + оскільки молекула придбала електрон. На третьому етапі c "є" взаємодія з молекулярним киснем та з іншим електроном, який подається іншою "редуктазою"; у присутності кисню всередині молекули лікарського засобу утвориться надзвичайно нестійкий комплекс. У цей момент існує нестабільна хімічна форма, багата енергією, яку необхідно розщепити, щоб перейти до енергетично більш стійких форм. У передостанній пасаж нестійка молекула Cyt P450 деградує і походить із заліза 3+, виділяється молекула води. Нарешті, наша вихідна молекула звільняється з приєднаною гідроксильною групою (RH-OH), отже, набагато полярнішою, а з іншого боку-Cyt P450 із залізом 3+. Для того, щоб у цьому циклі відбулася реакція окислення, співпраця між цитохромом Р450 та цитохромною НАДФН-редуктазою.

Ця надродина цитохромів є частиною мікросомальних ферментів, тому вони можуть бути гіпоактивованими або гіперактивованими. У разі гіперактивності печінка набирає вагу, враховуючи більшу активність цих ферментів, що також призводить до проліферації ендоплазматичної сітки. Крім того, під час ферментативної індукції відбувається збільшення транскрипції та трансляції білка.У разі пригнічення ферментативної активності ми маємо зниження ефективності метаболізму препарату, навпаки це відбувається з індукцією.

Концентрація цитохрому P450, кількість редуктази та спорідненість препарату до Cyt P450 є характеристиками, які можуть змінювати швидкість біотрансформації, отже, вони можуть індукувати або пригнічувати ферментативну активність з послідовним впливом на швидкість метаболізму, тривалість та ефективність препарату ...

Ферментативна репресія зустрічається рідше, хоча деякі ліки можуть пригнічувати ферментативну активність мікросомальної системи печінки.Інгібування ферменту викликає уповільнення метаболізму, що призводить до збільшення плазмового рівня основного препарату та, зрештою, до збільшення токсичності. було відзначено, що репресивна активність - це процес, який є зворотним до індукції ферменту і може навіть викликати токсичні ефекти (переважно гепатотоксичні ефекти). Вплив токсичний, оскільки препарат не метаболізується і швидко виводиться з організму, отже, він тривалий час залишається в обігу.