Діючі речовини: емтрицитабін, рилпівірин, тенофовір дизопроксил
Евіплера 200 мг / 25 мг / 245 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується Евіплера? Для чого це?
Евіплера містить три діючі речовини, які використовуються для лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ):
- емтрицитабін, інгібітор нуклеозидної зворотної транскриптази (NRTI).
- рилпівірин, ненуклеозидний інгібітор зворотної транскриптази (NNRTI).
- тенофовір дизопроксил, нуклеотидний інгібітор зворотної транскриптази (NtRTI).
Кожна з цих активних речовин, також відомих як антиретровірусні ліки, діє шляхом втручання в дію ферменту (білка, званого «зворотною транскриптазою»), необхідного для розмноження вірусу.
Евіплера зменшує кількість ВІЛ в організмі, таким чином покращує імунну систему та зменшує ризик розвитку захворювань, пов’язаних з ВІЛ.
Евіплера - це лікування вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ) у дорослих у віці від 18 років.
Протипоказання Коли Евіплера не слід застосовувати
Не приймайте Евіплеру
- Якщо у вас алергія на емтрицитабін, рилпівірин, тенофовір дизопроксил або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6).
Якщо це стосується вас, негайно повідомте лікаря.
- Якщо ви зараз приймаєте будь -яке з цих ліків:
- карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал та фенітоїн (ліки, що використовуються для лікування епілепсії та запобігання судом)
- рифампін та рифапентин (використовуються для лікування деяких бактеріальних інфекцій, таких як туберкульоз)
- омепразол, лансопразол, рабепразол, пантопразол та езомепразол (інгібітори протонної помпи, що використовуються для профілактики та лікування виразки шлунка, печії та кислотного рефлюксу)
- дексаметазон (кортикостероїд, що використовується для лікування запалення та пригнічення імунної системи), що приймається всередину або вводиться ін’єкційно (за винятком одноразового лікування)
- продукти, що містять звіробій (Hypericum perforatum) (трав’яний засіб, що використовується для депресії та тривоги)
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Евіплеру
Під час прийому Евіплери Ви повинні продовжувати перебувати під наглядом лікаря.
- Ви все ще можете передати ВІЛ під час прийому цього препарату, хоча ризик зменшується під впливом антиретровірусної терапії. Обговоріть зі своїм лікарем необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути передачі інфекції іншим людям.Це ліки не є ліками від ВІЛ -інфекції. Під час прийому препарату Евіплера все ще можуть розвинутися інфекції або інші захворювання, пов’язані з ВІЛ -інфекцією.
- Скажіть своєму лікарю, якщо у вас було захворювання нирок, або якщо аналізи показали проблеми з нирками. Евіплера може вражати нирки. Перед початком лікування та під час лікування лікар може призначити аналіз крові для визначення функції нирок. Евіплера не рекомендована, якщо у вас захворювання нирок середнього та важкого ступеня.
Евіплеру не слід приймати разом з іншими ліками, які можуть пошкодити нирки (див. Інші ліки та Евіплера). Якщо цього не уникнути, ваш лікар буде контролювати роботу вашої нирки раз на тиждень.
- Скажіть своєму лікарю, якщо у вас в анамнезі є захворювання печінки, включаючи гепатит. ВІЛ-інфіковані пацієнти із захворюваннями печінки (включаючи хронічний гепатит В або С), які лікуються антиретровірусними препаратами, мають вищий ризик серйозних ускладнень і потенційно смертельний для печінки. Якщо у вас гепатит В, ваш лікар ретельно обміркує, який режим лікування вам найкраще підходить. Дві активні речовини препарату Евіплера (тенофовір дизопроксил та емтрицитабін) виявляють певну активність щодо вірусу гепатиту В. печінка або хронічної інфекції гепатиту В. лікар може призначити аналіз крові для контролю функції печінки.
Якщо у вас гепатит В, проблеми з печінкою можуть погіршитися після припинення прийому Евіплери. Важливо не припиняти прийом Евіплери, не поговоривши з лікарем: див. Розділ 3, Не припиняйте прийом Евіплери.
- Негайно повідомте свого лікаря та припиніть прийом Евіплери, якщо у Вас виникли висипання з такими симптомами: лихоманка, пухирі, почервоніння очей та набряк обличчя, рота або тіла. Ця реакція може стати серйозною або потенційно небезпечною для життя. Скажіть своєму лікарю, якщо Ви старше 65 років. Евіплера недостатньо вивчена у пацієнтів віком від 65 років. Якщо вам більше 65 років і вам призначили Евіплеру, ваш лікар буде уважно стежити за вами.
Під час прийому Евіплери
Починаючи прийом Евіплери, будьте обережні:
- будь -які ознаки запалення або інфекції
- проблеми з кістками
Якщо ви помітили будь -який із цих симптомів, негайно повідомте лікаря.
Діти та підлітки
Не давайте цей препарат дітям та підліткам до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Евіплери
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ліки та рослинні препарати, що відпускаються без рецепта.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з наступних ліків:
- Будь -які інші ліки, що містять:
- емтрицитабін
- рилпівірин
- тенофовір дизопроксил
- тенофовір алафенамід
- будь -які інші противірусні препарати, що містять ламівудин або адефовір дипівоксил
Евіплера може взаємодіяти з іншими лікарськими засобами. Отже, кількість Евіплери або інших ліків у крові може бути змінена. Це може запобігти правильній роботі ліків або посилити їх побічні ефекти. У деяких випадках лікаря може знадобитися змінити дозу або перевірити рівень крові.
- Ліки, які можуть пошкодити нирки, такі як:
- аміноглікозиди (такі як стрептоміцин, неоміцин та гентаміцин), ванкоміцин (при бактеріальних інфекціях)
- фоскарнет, ганцикловір, цидофовір (для вірусних інфекцій)
- амфотерицин В, пентамідин (для грибкових інфекцій)
- інтерлейкін-2, також званий альдеслейкін (для лікування раку)
- нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ, що використовуються для полегшення болю в кістках або м’язах)
- Ліки, що містять диданозин (для лікування ВІЛ -інфекції): Прийом Евіплери з іншими противірусними препаратами, що містять диданозин, може підвищити рівень диданозину в крові та зменшити кількість клітин CD4. рідкісні повідомлення про запалення підшлункової залози та молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові), що іноді призводило до смерті.Вашому лікарю потрібно буде з особливою обережністю зважити, чи приймати вас іншими препаратами, що використовуються для лікування інфекції ВІЛ (див. ліки, що використовуються при ВІЛ -інфекції).
- Інші лікарські засоби, що використовуються для лікування ВІЛ-інфекції: ненуклеозидні інгібітори зворотної транскриптази (ННІЗТ). Eviplera містить NNRTI (рилпівірин), тому не слід поєднувати його з іншими ліками цього типу. Ваш лікар оцінить використання інших ліків. необхідний.
- Рифабутин, ліки, що використовується для лікування деяких бактеріальних інфекцій. Цей препарат може зменшити кількість рилпівірину (компонента Евіплери) у крові. Можливо, для лікування ВІЛ -інфекції лікарю може бути призначена додаткова доза рилпівірину (див. Розділ 3 «Як приймати Евіплеру»)
- Антибіотики, що використовуються для лікування бактеріальних інфекцій, включаючи туберкульоз, містять:
- кларитроміцин
- еритроміцин Ці ліки можуть збільшити кількість рилпівірину (компонента Евіплери) у крові. Можливо, вам доведеться змінити дозу антибіотика або призначити інший антибіотик.
- Ліки від виразки шлунка, печії або кислотного рефлюксу, такі як:
- антациди (гідроксид алюмінію / магнію або карбонат кальцію)
- Антагоністи Н2 (фамотидин, циметидин, нізатидин або ранітидин) Ці ліки можуть зменшити кількість рилпівірину (компонента Евіплери) у крові. Якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків, ваш лікар дасть вам інші ліки від виразки шлунка, печії або кислотного рефлюксу, або порадить, як і коли приймати ці ліки.
- Якщо ви приймаєте антацидні препарати (наприклад, ліки, що містять магній або калій), прийміть його принаймні за 2 години до або принаймні за 4 години після прийому Евіплери (див. Розділ 3 Як приймати Евіплеру).
- Якщо ви приймаєте антагоніст Н2 (також використовується для лікування шлункової кислоти або кислотно -рефлюксної хвороби), прийміть його принаймні за 12 годин до або принаймні за 4 години після прийому препарату Евіплера. Антагоністи Н2 можна приймати лише один раз на день. не слід приймати двічі на день Поговоріть зі своїм лікарем щодо альтернативного режиму дозування (див. розділ 3 Як приймати Евіплеру).
- Метадон, лікарський засіб, що використовується для лікування опіатної залежності, оскільки лікарю може знадобитися змінити дозу метадону.
- Дабігатрану етексилат, лікарський засіб, що використовується для лікування серцевих проблем, оскільки лікарю, можливо, знадобиться контролювати рівень цього препарату у вашій крові.
Скажіть своєму лікарю, якщо ви приймаєте будь -яке з цих ліків. Не припиняйте лікування, не звернувшись до лікаря.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати будь -які ліки.
- Жінки не повинні бути вагітними під час прийому Евіплери.
- Під час прийому Евіплери використовуйте ефективні засоби контрацепції.
- Негайно повідомте лікаря, якщо ви вагітні. Вагітні жінки не повинні приймати Евіплеру, якщо тільки лікар не вирішить з ними, що це абсолютно необхідно. Ваш лікар обговорить з вами потенційні переваги та ризики для Вас та Вашої дитини від прийому Евіплери.
- Якщо ви вже приймали Eviplera під час вагітності, ваш лікар може регулярно запитувати аналізи крові та інші діагностичні тести для моніторингу розвитку дитини. У дітей, матері яких приймали НІЗТ під час вагітності, користь захисту від ВІЛ переважала ризик побічних ефектів.
Не годуйте грудьми під час прийому Евіплери:
- Причина в тому, що активна речовина цього препарату виділяється з грудним молоком.
- Якщо ви ВІЛ-інфікована жінка, рекомендується не годувати грудьми, щоб уникнути передачі ВІЛ-інфекції дитині через молоко.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Не керуйте автомобілем та не керуйте механізмами, якщо відчуваєте втому, сонливість або запаморочення після прийому ліків. Eviplera містить лактозу та жовто-оранжеве алюмінієве озеро (E110)
- Скажіть своєму лікарю, якщо у вас "непереносимість лактози або інших цукрів. Eviplera містить моногідрат лактози. Якщо у вас непереносимість лактози або ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість інших цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати ці ліки.
- Скажіть своєму лікарю, якщо у вас "алергія на жовте оранжеве алюмінієве озеро (E110). Eviplera містить жовте оранжеве алюмінієве озеро, також зване" E110 ", яке може викликати алергічні реакції.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Евіплеру: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Звичайна доза становить одну таблетку на день, що приймається всередину. Таблетку слід приймати під час їжі. Це важливо для досягнення правильного рівня активного інгредієнта в організмі.
Поживний напій сам по собі не замінює їжу.
Проковтніть таблетку цілою, запивши невеликою кількістю води.
Не жуйте, не роздавлюйте і не розламуйте таблетку, інакше це вплине на спосіб потрапляння ліків у ваше тіло.
Якщо ваш лікар вирішить припинити застосування одного з компонентів Евіплери або змінити дозу Евіплери, Вам можуть призначити емтрицитабін, рилпівірин та / або тенофовір дизопроксил окремо або разом з іншими ліками для лікування ВІЛ -інфекції.
Якщо ви приймаєте антацидні препарати, такі як ліки, що містять магній або калій. Приймайте його принаймні за 2 години до або принаймні за 4 години після прийому препарату Евіплера.
Якщо ви приймаєте антагоністи Н2, такі як фамотидин, циметидин, нізатидин або ранітидин. Приймайте його принаймні за 12 годин до або принаймні за 4 години після прийому препарату Евіплера. Антагоністи Н2 можна приймати лише один раз на день разом з Евіплерою. Антагоністи Н2 не слід приймати двічі на день. Поговоріть зі своїм лікарем про альтернативний режим дозування.
Якщо ви приймаєте рифабутин. Можливо, лікарю буде призначено додаткову дозу рилпівірину. Приймайте таблетку рилпівірину одночасно з прийомом Евіплери. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Якщо ви забули прийняти Евіплеру
Важливо, щоб ви не пропустили дозу Евіплери.
Якщо ви пропустили дозу:
- Якщо ви помітили протягом 12 годин після того, як ви зазвичай приймаєте Eviplera, ви повинні прийняти таблетку якомога швидше. Завжди приймати таблетку разом з їжею. Потім прийняти наступну дозу, як зазвичай.
- Якщо ви помітили через 12 годин або більше з моменту звичайного прийому Евіплери, не приймайте пропущену дозу. Зачекайте і прийміть наступну дозу під час їжі у звичайний час.
Якщо протягом 4 годин після прийому Евіплери виникає блювота, прийміть іншу таблетку разом з їжею. Якщо ви блювете більше ніж через 4 години після прийому Евіплери, не слід приймати іншу таблетку до наступної регулярно запланованої таблетки. Не припиняйте прийом Евіплери.
Не припиняйте прийом Евіплери, не поговоривши зі своїм лікарем.
Припинення лікування препаратом Евіплера може серйозно вплинути на вашу відповідь на подальше лікування. Якщо з будь -якої причини лікування препаратом Евіплера припинилося, поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж знову почати прийом таблеток Евіплери. Ваш лікар може надати вам компоненти Евіплери. Евіплера окремо, якщо у вас є проблеми, або для коригування дози.
Коли запаси Евіплери почнуть скорочуватися, отримайте більше від свого лікаря або фармацевта. Це дуже важливо, оскільки кількість вірусу може почати збільшуватися, якщо припинити прийом ліків навіть на короткий час. Лікувати вірус стає складніше.
Якщо у вас є як ВІЛ, так і гепатит В, особливо важливо не припиняти лікування Евіплерою без попереднього звернення до лікаря. Деякі пацієнти відчули погіршення гепатиту, про що свідчать симптоми або аналізи крові після припинення застосування емтрицитабіну або тенофовіру дизопроксилу фумарату (двох із трьох активних речовин препарату Евіплера). Якщо припинити прийом препарату Евіплера, лікар може порадити вам відновити лікування гепатиту В. Можливо, доведеться провести аналіз крові протягом 4 місяців після припинення лікування для перевірки функції печінки. У деяких пацієнтів з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припинення лікування не рекомендується, оскільки це може призвести до погіршення гепатиту, який може бути небезпечним для життя.
Негайно повідомте свого лікаря про будь -які нові або незвичайні симптоми, які спостерігаються після припинення лікування, особливо про симптоми, які зазвичай пов’язані з інфекцією гепатиту В.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато препарату Евіплера
Якщо ви випадково прийняли більше, ніж рекомендована доза Евіплери, у вас може бути підвищений ризик виникнення можливих побічних ефектів цього препарату (див. Розділ 4, Можливі побічні ефекти).
Негайно зверніться до лікаря або до найближчого центру екстреної допомоги. Візьміть із собою пляшку таблеток, щоб ви могли легко описати, що ви прийняли.
Побічні ефекти Які побічні ефекти від застосування Евіплери
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Можливі побічні ефекти: негайно повідомте лікаря
- Молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові)-це рідкісний, але потенційно небезпечний для життя побічний ефект деяких ліків від ВІЛ. Молочнокислий ацидоз частіше зустрічається у жінок, особливо якщо вони мають надмірну вагу, і у людей із захворюваннями печінки. Нижче наведено ознаки молочнокислого ацидозу:
- глибоке, швидке дихання
- втома або сонливість
- нудота, блювота
- біль у животі
Якщо ви вважаєте, що у вас може бути молочнокислий ацидоз, негайно повідомте про це лікаря.
Ознаки запалення або інфекції. У деяких пацієнтів з прогресуючою ВІЛ-інфекцією (СНІД) та в анамнезі опортуністичними інфекціями (інфекції, що виникають у людей зі слабкою імунною системою) ознаки та симптоми запалення від інфекцій можуть виникнути незабаром після початку лікування проти ВІЛ. вважається, що це пов'язано з поліпшенням імунної відповіді організму, що дозволяє йому боротися з інфекціями, які можуть бути присутніми без явних симптомів.
Окрім умовно -патогенних інфекцій, після початку прийому ліків для лікування ВІЛ -інфекції також можуть виникнути аутоімунні розлади (стан, що виникає, коли імунна система атакує здорові тканини організму). Аутоімунні розлади також можуть виникнути через багато місяців після початку лікування. Якщо ви помітили будь -які симптоми інфекції або інші симптоми, такі як м’язова слабкість, початкова слабкість у руках і ногах, що рухаються до тулуба, серцебиття, тремор або гіперактивність, негайно повідомте лікаря про необхідне лікування.
Якщо ви помітили симптоми запалення або інфекції, негайно повідомте про це лікаря.
Дуже поширені побічні ефекти (ефекти виникають більш ніж у 1 з кожних 10 пацієнтів)
- діарея, блювота, нудота
- труднощі зі сном (безсоння)
- запаморочення, головний біль
- висип
- відчуття слабкості
Аналіз також може показати:
- зниження рівня фосфатів у крові
- підвищення рівня креатинкінази в крові, що може призвести до м’язового болю та слабкості
- підвищення рівня холестерину та / або амілази підшлункової залози в крові
- підвищення рівня печінкових ферментів у крові
- Якщо будь -який з цих побічних ефектів стає серйозним, повідомте про це свого лікаря.
Поширені побічні ефекти (ефекти виникають менш ніж у 1 з 10 пацієнтів)
- зниження апетиту
- депресія і пригнічений настрій
- втома, сонливість
- сонливість
- біль у животі, біль або дискомфорт, здуття живота, сухість у роті
- ненормальні сни, порушення сну
- проблеми з травленням внаслідок поганого самопочуття після їжі, гази (метеоризм)
- шкірні висипання (включаючи червоні плями або пустули, іноді з утворенням пухирів і набряків шкіри), які можуть бути алергічними реакціями, свербінням, зміною кольору шкіри з появою темних плям
- інші алергічні реакції, такі як хрипи, здуття живота або запаморочення
Аналіз також може показати:
- зниження кількості лейкоцитів (це може зробити вас більш схильними до інфекції)
- зниження кількості тромбоцитів (тип клітин крові, які беруть участь у згортанні крові)
- зниження гемоглобіну в крові (низький рівень еритроцитів)
- збільшення жирних кислот (тригліцеридів), білірубіну або цукру в крові
- проблеми підшлункової залози
Якщо будь -який з цих побічних ефектів стає серйозним, повідомте про це свого лікаря.
Нечасті побічні ефекти (ефекти виникають менш ніж у 1 з 100 пацієнтів)
- анемія (низька кількість еритроцитів)
- болі в животі, викликані запаленням підшлункової залози
- розпад м’язів, м’язовий біль або м’язова слабкість
- набряк обличчя, губ, язика або горла
- ознаки або симптоми запалення або інфекції
- важкі шкірні реакції, включаючи висип, що супроводжується лихоманкою, набряками та проблемами з печінкою
- пошкодження клітин канальців нирок
Аналіз також може показати:
- зниження вмісту калію в крові
- підвищення креатиніну крові
- зміни в сечі
- Якщо будь -який з цих побічних ефектів стає серйозним, повідомте про це свого лікаря.
Рідкісні побічні ефекти (ці явища виникають менш ніж у 1 з 1000 пацієнтів)
- молочнокислий ацидоз (див. Можливі побічні ефекти; негайно повідомте лікаря)
- біль у спині, спричинена проблемами нирок, включаючи ниркову недостатність. Ваш лікар може призначити аналіз крові, щоб перевірити, чи нормально працюють ваші нирки
- жирна печінка
- пожовтіння шкіри та очей, свербіж або біль у животі, викликані запаленням печінки
- запалення нирок, рясна сеча і спрага
- розм'якшення кісток (з болями в кістках, а іноді і з переломами)
- Розпад м’язів, розм’якшення кісток (з болями в кістках, а іноді і з переломами), м’язовий біль, м’язова слабкість та зниження вмісту калію або фосфату в крові може статися через пошкодження трубчастих клітин нирок.
Якщо будь -який з цих побічних ефектів стає серйозним, повідомте про це свого лікаря.
Інші наслідки, які можуть виникнути під час лікування ВІЛ
Частота наступних побічних ефектів невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними).
- Проблеми з кістками. У деяких пацієнтів, які приймають комбіновані антиретровірусні препарати, такі як Евіплера, може розвинутися захворювання кісток, яке називається остеонекрозом (загибель кісткової тканини, спричинена зниженням кровопостачання кістки). Тривалий прийом цих видів ліків, прийом кортикостероїдів, вживання алкоголю, ослаблена імунна система та надмірна вага можуть бути одними з багатьох факторів ризику розвитку цього захворювання. Ознаками остеонекрозу є:
- жорсткість суглоба
- болі в суглобах (особливо в стегнах, колінах і плечах)
- утруднення пересування
Якщо ви помітили будь -який із цих симптомів, повідомте про це свого лікаря.
Під час терапії ВІЛ може спостерігатися збільшення ваги, а також рівня ліпідів та глюкози в крові. Це частково пов'язано з відновленням здоров'я та способу життя, а у випадку ліпідів у крові - іноді з тими самими ліками, показаними для ВІЛ. Ваш лікар перевірить ці зміни.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі та картонній упаковці після {EXP}. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.Зберігати флакон щільно закритим.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Дедлайн »> Інша інформація
Що містить Евіплера
- Діючі речовини: емтрицитабін, рилпівірин та тенофовір дизопроксил. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну, 25 мг рилпівірину (у вигляді гідрохлориду) та 245 мг динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату).
- Інші інгредієнти:
- Ядро таблетки: мікрокристалічна целюлоза, моногідрат лактози, повідон попередньо желатинований кукурудзяний крохмаль, полісорбат 20, кроскармелоза натрію та стеарат магнію.
- Плівкове покриття: гіпромелоза, алюмінієве озеро індигокарміну, моногідрат лактози, поліетиленгліколь, червоний оксид заліза, жовте оранжеве алюмінієве озеро (Е110), діоксид титану та триацетин.
Як виглядає Евіплера та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, мають фіолетово-рожевий колір у формі капсули з написом "GSI" з одного боку та однотонними з іншого боку.
Eviplera поставляється у флаконах по 30 таблеток та в упаковках, що складаються з 3 флаконів, кожна з яких містить 30 таблеток.
Кожен флакон містить силікагель як осушувач, який необхідно зберігати у флаконі для захисту таблеток.
Силікагель міститься в окремому пакетику або баночці і його не слід ковтати.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ -
Таблетки EVIPLERA 200 мг / 25 мг / 245 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД -
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 200 мг емтрицитабіну, 25 мг рилпівірину (у вигляді гідрохлориду) та 245 мг динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату).
Допоміжні речовини з відомими ефектами
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 277 мг моногідрату лактози та 4 мкг жовто-оранжевого алюмінієвого озера (Е110).
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА -
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Фіолетово-рожева таблетка у формі капсули, вкрита плівковою оболонкою, розміром 19 мм x 8,5 мм, з тисненням "GSI" на одній стороні та однотонною на іншій стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
04.1 Терапевтичні показання -
Eviplera призначений для лікування дорослих, інфікованих вірусом імунодефіциту людини 1 типу (ВІЛ-1), без відомих мутацій резистентності, пов'язаних із класом ненуклеозидних інгібіторів зворотної транскриптази (NNRTI), тенофовіром або емтрицитрабіном та з вірусним навантаженням ≤ 100 000 РНК ВІЛ-1 копій / мл (див. розділи 4.2, 4.4 та 5.1).
Застосування Eviplera повинно керуватися генотипічним аналізом резистентності та / або історії резистентності (див. Розділи 4.4 та 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення -
Лікування повинен розпочинати лікар із досвідом роботи у сфері ВІЛ -інфекції.
Дозування
Дорослі
Рекомендована доза Евіплери - одна таблетка, що приймається перорально, один раз на день. Евіплеру слід приймати разом з їжею (див. Розділ 5.2).
Якщо показано припинення терапії одним із компонентів препарату Евіплера або необхідність коригування дози, доступні окремі лікарські форми емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду та тенофовіру дизопроксилу фумарату.
Якщо пацієнт пропустив дозу Евіплери протягом 12 годин від звичайного часу прийому, їй слід прийняти Евіплеру якомога швидше, з їжею, і продовжити звичайну схему дозування. Якщо пацієнт пропустив дозу Евіплери протягом більш ніж 12 годин, не слід приймати пропущену дозу і просто продовжувати дотримуватися звичного режиму дозування.
Якщо пацієнт блювотить протягом 4 годин після прийому Евіплери, йому слід прийняти іншу таблетку Евіплери з їжею. Якщо пацієнт блювотить більше ніж через 4 години після прийому Евіплери, йому не потрібно приймати ще одну дозу Евіплери до наступної нормальної дози.
Корекція дози
Якщо Eviplera одночасно призначається з рифабутином, рекомендується щодня приймати ще 25 мг таблетки рилпівірину одночасно з Eviplera на час одночасного застосування рифабутину (див. Розділ 4.5).
Особливі популяції
Літні громадяни
Евіплера не вивчалася у пацієнтів старше 65 років. Евіплеру слід з обережністю призначати пацієнтам літнього віку (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Порушення функції нирок
Лікування препаратом Евіплера викликало раннє невелике підвищення середнього рівня креатиніну в сироватці крові, яке залишалося стабільним з плином часу і вважалося клінічно неактуальним (див. Розділ 4.8).
Обмежені дані клінічних випробувань підтверджують дозування Евіплери один раз на день пацієнтам з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл / хв). Однак довгострокові дані про безпеку компонентів емвітритабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату Евіплери у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю не оцінювалися. Тому пацієнтам з легкою нирковою недостатністю Евіплеру слід застосовувати лише тоді, коли потенційна користь від лікування перевищує потенційні ризики (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Евіплера не рекомендується пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Порушення функції печінки
Інформація про застосування Евіплери пацієнтам з легкою або помірною печінковою недостатністю (ступінь А або В за шкалою Чайлда-П’ю-Тюркотта (КПТ) ступеня А або В) обмежена. слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною печінковою недостатністю. Евіплера не вивчалася у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (СТПС класу С). Тому евіплеру не рекомендують застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. розділи 4.4 та 5.2).
Якщо терапія препаратом Евіплера припиняється у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ та вірусом гепатиту В (ВГВ), за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати на предмет загострень гепатиту (див. Розділ 4.4).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність препарату Евіплера у дітей віком до 18 років не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділі 5.2, однак жодних рекомендацій щодо дозування зробити не можна.
Спосіб введення
Евіплеру слід приймати перорально один раз на день під час їжі (див. Розділ 5.2). Рекомендується ковтати Евіплеру цілим, запиваючи невеликою кількістю води. Таблетку, вкриту плівковою оболонкою, не слід розжовувати, подрібнювати або розколювати, оскільки це може вплинути на всмоктування препарату Евіплера.
04.3 Протипоказання -
Підвищена чутливість до діючих речовин або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Евіплеру не можна вводити разом з наступними лікарськими засобами, оскільки може відбутися значне зниження концентрації рилпівірину в плазмі (через індукцію ферментів CYP3A або підвищення рН шлунка), що може призвести до втрати терапевтичного ефекту Евіплери:
• протисудомні засоби - карбамазепін, окскарбазепін, фенобарбітал, фенітоїн;
• антимікобактерії рифампіцин, рифапентин;
• інгібітори протонної помпи, такі як омепразол, езомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол;
• системний глюкокортикоїд дексаметазон, за винятком одноразового лікування;
• звіробій / гіперікум (Hypericum perforatum).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи при використанні -
Хоча було показано, що ефективне придушення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії значно знижує ризик передачі статевим шляхом, залишковий ризик не можна виключити. Слід вживати запобіжних заходів для запобігання передачі інфекції відповідно до національних рекомендацій.
Вірусологічна недостатність та розвиток резистентності
Евіплера не вивчалася у пацієнтів з попередньою вірусологічною недостатністю будь -якої іншої антиретровірусної терапії. Недостатньо даних, щоб виправдати його застосування у пацієнтів, які не пройшли попереднє лікування НІЗТ. Використання Евіплери слід керуватись аналізом резистентності та / або історією резистентності (див. Розділ 5.1).
В об’єднаному аналізі ефективності двох клінічних випробувань Фази III (C209 [ECHO] та C215 [THRIVE]) на 96 тижні пацієнти, які отримували лікування емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксил фумаратом + рилпівірином із вихідним навантаженням> 100 000 копій РНК ВІЛ-1 / мл мали більший ризик вірусологічної недостатності (17,6% при застосуванні рилпівірину проти 7,6% при застосуванні ефавіренцу), ніж пацієнти з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій РНК ВІЛ-1 / мл (5,9% при застосуванні рилпівірину проти 2,4% при застосуванні ефавіренцу). Частота вірусологічної невдачі у пацієнтів, які отримували емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат + рилпівірин на 48 -му та 96 -му тижнях становила відповідно 9,5% та 11,5%, тоді як у групі емтрицитабіну / тенофовіру дисопроксил фумарат + ефавіренц становив 4,2% та 5,1% відповідно. Різниця між рилпівірином та ефавіренцом у частоті нових вірусологічних збоїв, які спостерігалися у аналізах від 48 до 96 тижня, не була статистично значущою. Пацієнти з вихідним вірусним навантаженням> 100 000 копій РНК ВІЛ-1 / мл, які зазнали вірусологічної недостатності, мали більш високу частоту виникнення резистентності до класу NNRTI. У резистентності до ламівудину / емтрицитабіну розвинулася більша кількість пацієнтів, у яких спостерігалася вірусологічна недостатність при застосуванні рилпівірину, ніж у тих, хто зазнав цього при застосуванні ефавіренцу (див. Розділ 5.1).
Серцево -судинні ефекти
У супратерапевтичних дозах (75 мг і 300 мг один раз на день) рилпівірин асоціювався з подовженням інтервалу QTc електрокардіограми (ЕКГ) (див. Розділи 4.5, 4.8 та 5.2). Рилпівірин у рекомендованій дозі 25 мг один раз на день не асоціюється з клінічно значущим впливом на QTc. Евіплеру слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з лікарськими засобами з відомим ризиком розвитку Torsade de Pointes.
Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами
Евіплеру не можна вводити одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовір дизопроксил фумарат, тенофовір алафенамід або інші аналоги цитидину, такі як ламівудин (див. Розділ 4.5). Евіплеру не слід вводити одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, якщо це не потрібно для коригування дози під час застосування рифабутину (див. Розділи 4.2 та 4.5). Евіплеру не слід вводити одночасно з адефовіром дипівоксилом (див.
Одночасне застосування препарату Евіплера та диданозину не рекомендується, оскільки вплив диданозину значно зростає після одночасного застосування з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, що збільшує ризик виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. Розділ 4.5). повідомлялося.
Порушення функції нирок
Евіплера не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Після введення декількох або високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом, у яких були фактори ризику порушення функції нирок. НПЗЗ, функцію нирок слід належним чином контролювати.
Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, ниркової недостатності, підвищення креатиніну, гіпофосфатемії та проксимальної тубулопатії (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці (див. Розділ 4.8).
Вимірювання кліренсу креатиніну рекомендується всім пацієнтам до початку терапії препаратом Евіплера, а функцію нирок (кліренс креатиніну та фосфат сироватки крові) слід контролювати через два -чотири тижні лікування, через три місяці лікування та після цього кожні три -шість місяців у пацієнти без факторів ризику нирок. Пацієнтам з ризиком ниркової недостатності потрібен більш частий контроль функції нирок.
Якщо фосфат сироватки крові - це глюкоза крові та калій та глюкоза в сечі (див. Розділ 4.8, проксимальна тубулопатія). Оскільки Евіплера є комбінованим препаратом і інтервал дозування окремих компонентів не може бути змінений, лікування препаратом Евіплера слід припинити у пацієнтів з підтвердженим кліренсом креатиніну нижче 50 мл / хв або зі зниженням рівня фосфату в сироватці крові до
Вплив на кістку
Піддослідження, проведене методом рентгенівської абсорбціометрії з двома енергіями (рентгенівська абсорбціометрія з двома енергіями, DEXA) для обох досліджень фази III (С209 та С215) оцінювали вплив рилпівірину порівняно з контролем, загалом та відповідно до базового режиму, на зміни щільності
мінерал кістки (мінеральна щільність кісток, МЩКТ) та вміст мінеральних кісток (вміст мінеральних кісток, BMC) всього організму на 48 -му та 96 -му тижнях. Дослідження DEXA продемонстрували, що незначне, але статистично значуще зменшення МЩКТ та ММК у цілому в організмі від вихідного рівня було подібним для рилпівірину та контролю на 48 -му та 96 -му тижнях. у порівнянні з вихідними показниками МЩКТ та МСК у всьому тілі для рилпівірину порівняно з контролем у загальній популяції та у пацієнтів, які отримували загальну терапію, включаючи тенофовіру дизопроксилу фумарат.
В 144-тижневому контрольованому дослідженні, в якому тенофовіру дизопроксилу фумарат порівнювали зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом у пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати, у обох спостерігалося незначне зниження МЩКТ стегна та хребта. вихідні показники кісткових біомаркерів були значно вищими у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату на 144-му тижні. Зниження МЩКТ стегна було значно вищим у цій групі до 96-го тижня. Однак після 144 тижнів лікування не було підвищеного ризику переломів або ознак відповідних аномалій кісток.
В інших дослідженнях (проспективних та поперечних) найбільш виражене зниження МЩКТ спостерігалося у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат як частину схеми, що містить посилений інгібітор протеази. Для пацієнтів з остеопорозом, які мають високий ризик переломів, слід розглянути альтернативні схеми лікування.
Кісткові аномалії (рідко призводять до переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. Розділ 4.8). При підозрі на порушення кісткової тканини слід звернутися за відповідною консультацією.
Пацієнти з ВІЛ, спільно інфіковані вірусом гепатиту В або С
Пацієнти з хронічним гепатитом В або С, які отримують антиретровірусну терапію, мають підвищений ризик серйозних та небезпечних для життя побічних реакцій печінки.
Лікарям слід посилатися на діючі терапевтичні вказівки щодо оптимального лікування ВІЛ-інфекції у пацієнтів, коінфікованих ВГВ.
У разі супутньої противірусної терапії гепатиту В або С також зверніться до відповідного короткого опису характеристик препарату цих лікарських засобів.
Безпека та ефективність препарату Евіплера не встановлені для лікування хронічної інфекції ВГВ. У фармакодинамічних дослідженнях емтрицитабін та тенофовір, окремо та у комбінації, виявляли активність щодо ВГВ (див. Розділ 5.1).
У пацієнтів з одночасним інфікуванням ВІЛ та ВГВ припинення терапії Евіплерою може бути пов’язане з важкими гострими загостреннями гепатиту. Пацієнти, які одночасно інфіковані ВІЛ та ВГВ, які припинили прийом препарату Евіплера, повинні ретельно контролюватися слідувати як клінічних, так і лабораторних, протягом щонайменше кількох місяців після припинення лікування. У разі необхідності може бути виправданим відновлення терапії гепатиту В. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом припиняти лікування не рекомендується. оскільки загострення гепатиту після лікування може призвести до декомпенсація печінки.
Хвороба печінки
Безпека та ефективність препарату Евіплера не встановлені у пацієнтів із суттєвою печінковою недостатністю. Фармакокінетику емтрицитабіну не вивчали у пацієнтів із печінковою недостатністю. Емтрицитабін не метаболізується суттєво ферментами печінки, отже, вплив можливої печінкової недостатності повинен Не слід коригувати дозу рилпівірину гідрохлориду у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або помірного ступеня (КПТ класу А або В). пацієнтам з печінковою недостатністю, і для цих пацієнтів коригування дози не потрібне.
Маловірогідна зміна дози Евіплери у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого або середнього ступеня тяжкості (див. Розділи 4.2 та 5.2). Евіплеру слід з обережністю застосовувати пацієнтам з помірною печінковою недостатністю (КПТ класу В) і не рекомендується пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (СТПТ класу С).
Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, під час комбінованої антиретровірусної терапії (комбінована антиретровірусна терапія, КОРЗИНКА) показують збільшення частоти порушень функції печінки, і їх слід контролювати відповідно до загальноприйнятої клінічної практики. Якщо у таких пацієнтів погіршується захворювання печінки, лікування слід припинити або припинити.
Важкі шкірні реакції
У постмаркетинговому досвіді застосування препарату Евіплера повідомлялося про випадки важких шкірних реакцій із системними симптомами, включаючи, але не обмежуючись ними, висип, що супроводжується лихоманкою, пухирями, кон’юнктивітом, ангіоневротичним набряком, підвищенням функції печінки та / або еозинофілією. припинення застосування Евіплери. Як тільки спостерігаються важкі шкірні та / або слизові реакції, застосування Евіплери слід припинити та розпочати відповідну терапію.
Вага та метаболічні параметри
Під час антиретровірусної терапії може спостерігатися збільшення маси та рівня ліпідів та глюкози в крові. Такі зміни можуть бути частково пов'язані з контролем захворювання та способом життя. Що стосується ліпідів, то в деяких випадках є докази ефекту лікування, тоді як для збільшення ваги немає вагомих доказів, що пов’язують це з певним лікуванням. Для моніторингу рівня ліпідів і глюкози в крові звертаються до встановлених методичних рекомендацій щодо лікування ВІЛ.
Мітохондріальна дисфункція після контакту внутрішньоутробно
Нуклеозні (t) ідичні аналоги можуть різним чином впливати на мітохондріальну функцію, найбільш виражена зі ставудином, диданозином та зидовудином. Були повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ -інфікованих немовлят, внутрішньоутробно та / або після народження - до нуклеозидних аналогів; це переважно стосувалося терапевтичних схем, що містять зидовудин. Основними побічними реакціями, про які повідомляється, є гематологічні порушення (анемія, нейтропенія) та порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпасемія). Ці події часто були перехідними. Рідко повідомлялося про пізні неврологічні розлади (гіпертонус, судоми, аномальна поведінка). Наразі невідомо, чи є ці неврологічні порушення тимчасовими або постійними. Ці результати необхідно враховувати для будь -якої дитини, що піддається впливу внутрішньоутробно до нуклеозних (t) ідичних аналогів, що представляють важкі клінічні прояви невідомої етіології, зокрема неврологічні прояви. Ці результати не змінюють чинні національні рекомендації щодо застосування антиретровірусної терапії у вагітних для запобігання вертикальної передачі ВІЛ.
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з важкою імунною недостатністю на момент встановлення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні збудники, що спричинить серйозні клінічні стани або посилення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку КАРТ. Відповідними прикладами цього є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та / або вогнищеві мікобактеріальні інфекції та пневмонія.
Pneumocystis jirovecii. Будь -які запальні симптоми слід оцінити і при необхідності розпочати лікування.
Повідомлялося також про виникнення аутоімунних порушень (таких як хвороба Грейвса) в контексті реактивації імунітету; однак зареєстрований час до початку захворювання є більш різним, і ці події можуть статися через багато місяців після початку лікування.
Остеонекроз
Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, сильну імуносупресію, вищий індекс маси тіла), повідомлялося про випадки остеонекрозу, особливо у пацієнтів із прогресуючим захворюванням на ВІЛ. Та / або тривалий вплив на КАРТ рекомендується звернутися за медичною допомогою у разі дискомфорту в суглобах, болю та скутості або утруднення рухів.
Літні громадяни
Евіплера не вивчалася у пацієнтів старше 65 років. У пацієнтів літнього віку зниження функції нирок є більш вірогідним, тому лікування препаратом Евіплера у пацієнтів літнього віку слід проводити з обережністю (див. Розділи 4.2 та 5.2).
Допоміжні речовини
Евіплера містить моногідрат лактози. Пацієнти з рідкісними спадковими непереносимістю галактози, дефіцитом Лаппа-лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
Eviplera містить барвник під назвою жовто-оранжеве алюмінієве озеро (E110), яке може викликати алергічні реакції.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії -
Оскільки Eviplera містить емтрицитабін, рилпівірину гідрохлорид та тенофовір дизопроксилу фумарат, будь -які взаємодії, які спостерігалися з цими активними речовинами, також можуть відбуватися з Eviplera. Дослідження взаємодії з цими активними речовинами проводилися лише у дорослих.
Рилпівірин переважно метаболізується цитохромом Р450 (CYP3A). Тому лікарські засоби, які індукують або інгібують CYP3A, можуть впливати на кліренс рилпівірину (див. Розділ 5.2).
Супутня терапія протипоказана
Встановлено, що одночасне застосування лікарських засобів, що індукують Eviplera та CYP3A, призводить до зниження концентрації рилпівірину у плазмі крові, що потенційно може призвести до втрати терапевтичної ефективності препарату Евіплера (див. Розділ 4.3).
Встановлено, що одночасне застосування препарату Евіплера з інгібіторами протонної помпи призводить до зниження концентрації рилпівірину в плазмі крові через збільшення рН шлунка, що потенційно може спричинити втрату терапевтичного ефекту Евіплери (див. Розділ 4.3).
Супутня терапія не рекомендується
Евіплеру не слід вводити одночасно з іншими лікарськими засобами, що містять емтрицитабін, тенофовір дизопроксил фумарат або тенофовір алафенамід. Евіплеру не слід вводити одночасно з рилпівірину гідрохлоридом, якщо це не потрібно для коригування дози під час введення рифабутину (див. Розділ 4.2).
Через подібність з емтрицитабіном Евіплеру не слід вводити одночасно з іншими аналогами цитидину, такими як ламівудин (див. Розділ 4.4).
Диданозин
Одночасне застосування Евіплери та диданозину не рекомендується (див. Розділ 4.4 та таблицю 1).
Лікарські засоби виводяться нирками
Оскільки емтрицитабін та тенофовір виводяться переважно нирками, одночасне застосування препарату Евіплера з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію (наприклад, цидофовір), може підвищити сироваткову концентрацію емтрицитабіну, тенофовіру та / або інших супутніх лікарських засобів. продуктів.
Слід уникати застосування Евіплери при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичних лікарських засобів. Деякі приклади включають, але не обмежуються ними: аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (також званий альдеслекін).
Інші ННІЗТ
Одночасне застосування препарату Евіплера з іншими НІЗТ не рекомендується.
Супутня терапія, щодо якої рекомендована обережність
Інгібітори ферментів цитохрому Р450
Помічено, що одночасне застосування препарату Евіплера з лікарськими засобами, що пригнічують активність ферментів CYP3A, збільшує концентрацію рилпівірину у плазмі крові.
Ліки, що подовжують інтервал QT
Евіплеру слід застосовувати з обережністю при одночасному застосуванні з лікарськими засобами з відомим ризиком розвитку Torsade de Pointes. Наявна обмежена інформація про можливі фармакодинамічні взаємодії між рилпівірином та лікарськими засобами, які подовжують інтервал QTc електрокардіограми. У дослідженні на здорових добровольцях було показано, що супратерапевтичні дози рилпівірину (75 мг один раз на день і 300 мг один раз на день) подовжують інтервал QTc ЕКГ (див. Розділ 5.1).
Субстрати Р-глікопротеїну
Рилпівірин пригнічує в пробірці глікопротеїн Р (IC50 дорівнює 9,2 мкМ). У клінічному дослідженні рилпівірин не мав значного впливу на фармакокінетику дигоксину. Однак не можна повністю виключити, що рилпівірин може збільшити вплив інших лікарських засобів, що транспортуються за допомогою Р-глікопротеїну, та бути більш чутливим до інгібування Р-глікопротеїну кишечника (наприклад, дабігатрану етексилату).
Рилпівірин є інгібітором в пробірці транспортера MATE-2K з IC50
Інші взаємодії
Взаємодія між Eviplera або його окремими компонентами (ами) та лікарськими засобами, що вводяться одночасно, наведено в Таблиці 1 нижче ("збільшення позначається як" ↑ ", зменшується як" ↓ ", ніяких змін як" ↔ ").
Таблиця 1: Взаємодія між Евіплерою або її окремими компонентами (ами) та іншими лікарськими засобами
NC = не розраховується
1 Це дослідження взаємодії було проведено з дозою рилпівірину гідрохлориду, вищою за рекомендовану для оцінки максимального ефекту на лікарський засіб, що застосовується одночасно. Рекомендації щодо дозування стосуються рекомендованої дози рилпівірину 25 мг один раз на день.
2 Це лікарські засоби, що належать до класів, щодо яких можна очікувати подібних взаємодій.
3 Це дослідження взаємодії було проведено з дозою рилпівірину гідрохлориду, вищою за рекомендовану для оцінки максимального ефекту на лікарський засіб, що застосовується одночасно.
4 Основний циркулюючий метаболіт софосбувіру.
04.6 Вагітність та годування груддю -
Жінки дітородного віку / контрацепція у чоловіків і жінок
Застосування Евіплери повинно супроводжуватися застосуванням ефективних контрацептивів (див. Розділ 4.5).
Вагітність
Не існує адекватних та добре контрольованих досліджень застосування Евіплери або її компонентів у вагітних жінок. Дані про застосування рилпівірину вагітним жінкам відсутні або обмежені (менше 300 результатів вагітності). Велика кількість даних про вагітних жінок (більше 1000 результатів вагітності) свідчить про відсутність вад розвитку або токсичності для плода. / Для новонароджених, пов'язаних з емтрицитабіном та тенофовір дизопроксил.
Дослідження на тваринах не вказують на прямий чи непрямий шкідливий вплив на репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3) щодо компонентів препарату Евіплера.
В якості запобіжного заходу бажано уникати застосування Евіплери під час вагітності.
Час годування
Емтрицитабін та динопроксил тенофовіру виводяться з грудним молоком. Невідомо, чи виділяється рилпівірин у жіноче молоко.
Інформації про вплив Евіплери на новонароджених / немовлят недостатньо. Під час лікування препаратом Евіплера грудне вигодовування слід припинити.
Щоб уникнути передачі ВІЛ новонародженому, ВІЛ-інфікованим жінкам рекомендується ні в якому разі не годувати груддю своїх новонароджених.
Родючість
Даних про вплив Евіплери на фертильність у людей немає. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду або тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами -
Евіплера не впливає або має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Однак пацієнтів слід поінформувати, що під час лікування компонентами Евіплери повідомлялося про втому, запаморочення та сонливість (див. Розділ 4.8). Ці ефекти слід враховувати при оцінці здатності пацієнта керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти -
Короткий опис профілю безпеки
Комбінацію емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру дизопроксилу фумарату вивчали для кожного компонента у пацієнтів, які раніше не отримували лікування (дослідження фази III С209 та С215). Одноразову схему прийому препарату Евіплеру вивчали у пацієнтів із супресією, які раніше отримували режим, що містить ритонавір -посилений інгібітор протеази (дослідження III фази GS-US-264-0106) або з ефавіренцом / емтрицитабіном / тенофовір дизопроксил фумаратом (дослідження IIb фази IIb GS-US-264-0111). можливо або ймовірно пов'язані з рилпівірину гідрохлоридом та емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилу фумаратом були нудота (9%), запаморочення (8%), ненормальні сни (8%), головний біль (6%), діарея (5%) та безсоння (5%) (сукупні дані клінічних випробувань фази III C209 та C215, див. розділ 5.1.) У пацієнтів з вірусологічним пригніченням перехід на Eviple ra, найбільш часто повідомлялися побічні реакції, які вважалися можливо або ймовірно пов'язаними з Eviplera, - це втома (3%), діарея (3%), нудота (2%) та безсоння (2%) (дані на 48 тижні етапу дослідження III GS-US-264-0106). У цих дослідженнях було виявлено, що профіль безпеки емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату узгоджується з тим, що раніше спостерігався при застосуванні тих самих засобів, що вводяться індивідуально з іншими антиретровірусними засобами.
У пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, повідомлялося про рідкісні події, порушення функції нирок, ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), які іноді призводять до зміни кісток (і рідко до переломів). Пацієнтам, які приймають Евіплеру, рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділ 4.4).
У пацієнтів з одночасним інфікуванням ВІЛ та ВГВ припинення терапії препаратом Евіплера може бути пов’язане з важкими гострими загостреннями гепатиту (див. Розділ 4.4).
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції клінічних випробувань та постмаркетингового досвіду, які, можливо, пов’язані з лікуванням компонентами препарату Евіплера, наведені нижче у Таблиці 2, з розбивкою за класом системних органів та за частотою. порядок зменшення тяжкості. Частоти визначаються як: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100,
Таблиця 2: Таблиця побічних реакцій на Евіплеру на основі клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду застосування Евіплери та її окремих компонентів
1 Виявлена побічна реакція на емтрицитабін.
2 Побічна реакція, виявлена для рилпіривіну гідрохлориду.
3 Побічна реакція, виявлена для тенофовіру дизопроксилу фумарату.
4 При введенні емтрицитабіну педіатричним пацієнтам анемія була поширеною, а зміна кольору шкіри (посилена пігментація) була дуже поширеною (див. Розділ 4.8, Педіатричне населення).
5 Ця побічна реакція може проявитися як наслідок проксимальної тубулопатії нирок. За відсутності цього стану він не вважається пов’язаним з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.
6 Це була рідкісна побічна реакція тенофовіру дизопроксилу фумарату. Він також був ідентифікований як побічна реакція на емтрицитабін під час постмаркетингового спостереження, але не спостерігався у рандомізованих контрольованих дослідженнях для дорослих або клінічних випробуваннях на ВІЛ у дітей з емтрицитабіном. до емтрицитабіну в цих клінічних дослідженнях (n = 1563).
7 Ця побічна реакція була виявлена шляхом постмаркетингового спостереження за Eviplera (комбінація фіксованих доз), але не спостерігалася у рандомізованих контрольованих клінічних випробуваннях Eviplera. Частоту оцінювали статистичним розрахунком на основі загальної кількості пацієнтів, які зазнали впливу Евіплери або всіх її компонентів у рандомізованих контрольованих дослідженнях (n = 1261). Див. Розділ 4.8, Опис деяких побічних реакцій.
8 Ця побічна реакція була виявлена шляхом постмаркетингового нагляду за тенофовіру дизопроксилу фумаратом. але не спостерігалося під час рандомізованих контрольованих досліджень або розширених програм доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Частоту оцінювали статистичним розрахунком на основі загальної кількості пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату під час рандомізованих контрольованих досліджень та розширених програм прийому (n = 7 319).
Аномалії лабораторного аналізу
Ліпіди
В об'єднаних дослідженнях фази III C209 та C215, проведених у пацієнтів, які раніше не отримували лікування, у групі застосування рилпівірину на 96 тижні середня зміна загального (натще) холестерину натщесерце (натщесерце) 4 мг / дл у порівнянні з вихідним показником становила 5 мг / дл. , Холестерин ЛПНЩ (натщесерце) 1 мг / дл та тригліцериди (натщесерце) -7 мг / дл. У дослідженні ІІІ фази GS-US-264-0106, проведеному у пацієнтів з вірусологічним пригніченням, які перейшли на Евіплеру з режиму, що включав інгібітор протеази, посилений ритонавіром, через 48 тижнів середня зміна загального (загального) холестерину натщесерце) від вихідного рівня -24 мг / дл, холестерин ЛПВЩ (натщесерце) -2 мг / дл, холестерин ЛПНЩ (натщесерце) -16 мг / дл і тригліцериди (натщесерце) -64 мг / дл.
Опис деяких побічних реакцій
Порушення функції нирок
Оскільки Евіплера може спричинити пошкодження нирок, рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділи 4.4 та 4.8 Короткий опис профілю безпеки). Проксимальна ниркова тубулопатія зазвичай усувається або покращується після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Однак у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. функція, швидше за все, буде неповною, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ 4.4).
Взаємодія з диданозином
Одночасне застосування препарату Евіплера та диданозину не рекомендується, оскільки воно призводить до збільшення системної експозиції диданозину на 40-60% і може призвести до збільшення ризику виникнення побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. Розділ 4.5). Рідко повідомлялося про панкреатит та молочнокислий ацидоз, іноді з летальним результатом.
Метаболічні параметри
Під час антиретровірусної терапії може збільшитися вага та рівень ліпідів та глюкози в крові (див. Розділ 4.4).
Синдром імунної реактивації
У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (такі як хвороба Грейвса); однак, зафіксований час до початку є більш мінливим, і ці події також можуть виникнути через багато місяців після початку лікування (див. розділ 4.4).
Остеонекроз
Випадки остеонекрозу були зареєстровані переважно у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, з прогресуючим захворюванням на ВІЛ та / або тривалим впливом CART. Частота таких випадків невідома (див. Розділ 4.4).
Важкі шкірні реакції
У постмаркетинговому досвіді застосування препарату Евіплера повідомлялося про важкі шкірні реакції із системними симптомами, включаючи висип, що супроводжується лихоманкою, утворенням пухирів, кон’юнктивітом, ангіоневротичним набряком, підвищенням функції печінки та / або еозинофілією (див. Розділ «4.4»).
Педіатричне населення
Недостатньо даних для дітей віком до 18 років. Евіплера не рекомендується в цій популяції пацієнтів (див. Розділ 4.2).
При введенні емтрицитабіну (одного з компонентів препарату Евіплера) педіатричним пацієнтам на додаток до побічних реакцій, про які повідомлялося у дорослих, частіше спостерігалися такі побічні реакції: анемія була поширеною (9,5%) та зміна кольору шкіри (посилена пігментація) ) була дуже поширеною (31,8%) у педіатричних пацієнтів (див. розділ 4.8, Таблиця побічних реакцій).
Інші особливі популяції
Літні громадяни
Евіплера не вивчалася у пацієнтів старше 65 років. У пацієнтів літнього віку частіше спостерігається зниження функції нирок, тому при лікуванні цих пацієнтів Евіплеру слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.4).
Пацієнти з нирковою недостатністю
Оскільки тенофовір дизопроксил фумарат може викликати ниркову токсичність, рекомендується ретельний моніторинг функції нирок пацієнтам з нирковою недостатністю, які отримують лікування Евіплерою (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.2).
Пацієнти спільно-інфіковані ВІЛ / HBV або HCV
Профіль побічних реакцій емтрицитабіну, рилпівірину гідрохлориду та тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, коінфікованих ВІЛ / ВГВ або ВІЛ / ВГС, був подібним до того, що спостерігався у ВІЛ-інфікованих пацієнтів без ко-інфекції ВГВ. Однак, як і очікувалося у цій популяції пацієнтів, підвищення АСТ та АЛТ відбувалося частіше, ніж у загальній популяції ВІЛ-інфікованої.
Загострення гепатиту після припинення лікування
Клінічні та лабораторні дані про загострення гепатиту з’явилися після припинення лікування у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, коінфікованих ВГВ (див. Розділ 4.4).
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють постійно контролювати співвідношення користі / ризику лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності.
04.9 Передозування -
У разі передозування може спостерігатися підвищений ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням Евіплери та її окремих компонентів.
У разі передозування необхідно проводити моніторинг стану пацієнта на наявність будь -яких ознак токсичності (див. Розділ 4.8) та, у разі необхідності, застосовувати звичайну підтримуючу терапію, із спостереженням за клінічним станом пацієнта, моніторингом показників життєдіяльності та ЕКГ (інтервал QT) .
Специфічного антидоту при передозуванні Евіплери немає. До 30% дози емтрицитабіну та приблизно 10% дози тенофовіру можна видалити шляхом гемодіалізу. Невідомо, чи можна вивести емтрицитабін за допомогою перитонеального діалізу. Оскільки рилпівірин сильно зв’язується з білками, значного видалення активної речовини навряд чи вдасться досягти за допомогою діалізу.
Введення активованого вугілля може полегшити видалення неасорбованої частини рилпівірину гідрохлориду.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ -
05.1 "Фармакодинамічні властивості -
Фармакотерапевтична група: противірусні засоби для системного застосування; противірусні засоби для лікування ВІЛ -інфекцій, комбінації. Код ATC: J05AR08.
Механізм дії та фармакодинамічні ефекти
Емтрицитабін є синтетичним нуклеозидним аналогом цитидину. Тенофовір дизопроксил фумарат перетворюється в природних умовах в активній речовині тенофовір, який є нуклеозидмонофосфатним (нуклеотидним) аналогом аденозинмонофосфату. І емтрицитабін, і тенофовір мають специфічну активність щодо вірусу імунодефіциту людини (ВІЛ-1 та ВІЛ-2) та вірусу імунодефіциту людини.
Рилпівірин є діарилпіримідиновим ННІЗТ ВІЛ-1. Активність рилпівірину опосередковується неконкурентним пригніченням зворотної транскриптази ВІЛ-1 (RT).
Емтрицитабін і тенофовір фосфорилюються клітинними ферментами з утворенням емтрицитабіну трифосфату та тенофовіру дифосфату відповідно. Освіта в пробірці показали, що як емтрицитабін, так і тенофовір можуть бути повністю фосфорильовані при їх поєднанні разом у клітинах. Емтрицитабіну трифосфат та тенофовір дифосфат конкурентно інгібують ВІЛ-1 РТ, викликаючи порушення ланцюга ДНК.
І емтрицитабіну трифосфат, і тенофовір дифосфат є слабкими інгібіторами ДНК -полімераз ссавців, і не було виявлено жодних ознак токсичності для мітохондрій та в пробірці ні в природних умовах. Рилпівірин не інгібує клітинні ДНК -полімерази людини α та β та мітохондріальну ДНК -полімеразу γ.
Антивірусна активність в пробірці
Синергічна противірусна активність у культурах клітин спостерігалася при потрійній комбінації емтрицитабіну, рилпівірину та тенофовіру.
Противірусну активність емтрицитабіну щодо клінічних та лабораторних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали в лініях клітин лімфобластоїдів, у клітинній лінії MAGI-CCR5 та у мононуклеарних клітинах периферичної крові. Ефективні значення концентрації емтрицитабіну на рівні 50% (EC50) в діапазоні 0,0013-0,64 мкМ.
Емтрицитабін виявляв противірусну активність у культурах клітин щодо підтипів ВІЛ-1, В, В, С, D, Е, F та G (значення EC50 від 0,007 до 0,075 мкМ) та виявляв специфічну для штаму активність щодо ВІЛ-2 (значення EC50 Від 0,007 до 1,5 мкМ).
У комбінованих дослідженнях емтрицитабіну, пов'язаного з НІЗТ (абакавір, диданозин, ламівудин, ставудин, тенофовір і зидовудин), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін та рилпівірин) та ІП (ампренавір, нелфінавір, ритонавір) та синергістів.
Рилпівірин продемонстрував активність проти лабораторних штамів ВІЛ-1 дикого типу у гостро інфікованій Т-клітинній лінії із середнім значенням EC50 для ВІЛ-1 / IIIB 0,73 нМ (0,27 нг / мл). Хоча рилпівірин демонстрував обмежену активність в пробірці для ВІЛ-2 зі значеннями EC50 від 2510 до 10830 нМ (від 920 до 3970 нг / мл) лікування ВІЛ-2 інфекцією рилпівірину гідрохлориду не рекомендується за відсутності клінічних даних.
Рилпівірин також продемонстрував противірусну активність щодо широкого спектру первинних ізолятів ВІЛ-1 групи М (підтип A, B, C, D, F, G, H), зі значеннями EC50 від 0,07 до 1,01 нМ (між 0,03 і 0,37 нг / мл) та первинних ізолятів групи О зі значеннями EC50 від 2,88 до 8,45 нМ (від 1,06 до 3,10 нг / мл).
Противірусну активність тенофовіру щодо клінічних та лабораторних ізолятів ВІЛ-1 оцінювали на лініях лімфобластоїдних клітин, первинних моноцитів / макрофагів та лімфоцитів периферичної крові. Значення EC50 для тенофовіру знаходилися в межах 0,04–8,5 мкМ).
Тенофовір виявляв противірусну активність у культурах клітин проти підтипів ВІЛ-1 А, В, С, D, Е, F, G та О (значення EC50 від 0,5 до 2,2 мкМ) та специфічну активність для штаму проти ВІЛ-2 (EC50 значення від 1,6 до 5,5 мкМ).
У комбінованих дослідженнях тенофовіру, асоційованого з НІЗТ (абакавір, диданозин, емтрицитабін, ламівудин, ставудин та зидовудин), ННІЗТ (делавірдин, ефавіренц, невірапін та рилпівірин) та ІП (ампренавір, індинавір, нелфінавір, ритонавір) до інших добавок до синергіків.
Стійкість
Враховуючи всі наявні дані в пробірці та дані, отримані від раніше нелікованих пацієнтів, наступні мутації, пов’язані з резистентністю до ВІЛ-1, якщо вони є на вихідному рівні, можуть вплинути на активність Евіплери: K65R, K70E, K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138Q, E138R, V179L, Y181C , Y181I, Y181V, M184I, M184V, Y188L, H221Y, F227C, M & SUP2; 30I, M & SUP2; 30L та комбінація L100I та K103N.
Не можна виключити негативний вплив мутацій, пов'язаних з резистентністю до ННІЗТ, крім перерахованих вище (наприклад, лише мутацій K103N або L100I), оскільки вони не вивчалися. в природних умовах у достатньої кількості пацієнтів.
Як і у випадку з іншими антиретровірусними лікарськими засобами, аналіз резистентності та / або історія резистентності повинні визначати застосування Евіплери (див. Розділ 4.4).
У клітинних культурах
В пробірці а резистентність до емтрицитабіну або тенофовіру спостерігалася у деяких пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, внаслідок розвитку заміни M184V або M184I у РТ емтрицитабіном або заміщення К65R у РТ з тенофовіром. Крім того, заміна K70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 була обрана тенофовіром, що призвело до дещо зменшеної сприйнятливості до абакавіру, емтрицитабіну, тенофовіру та ламівудину. Інших послідовностей резистентності до емтрицитабіну або тенофовіру не виявлено. Резистентні до емтрицитабіну віруси з мутацією M184V / I були перехресно стійкими до ламівудину, але зберігали чутливість до диданозину, ставудину, тенофовіру, зальцитабіну та зидовудину. Мутація K65R також може бути обрана абакавіром або диданозином і призвести до зниження чутливості до цих агентів та до ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру. Слід уникати використання тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з ВІЛ-1 з мутацією K65R. Мутанти ВІЛ-1 K65R, M184V та K65R + M184V зберігають сприйнятливість до рилпівірину.
Штами, стійкі до рилпівірину, були відібрані в клітинних культурах з дикого ВІЛ-1 різного походження та підтипів, а також з ВІЛ-1, резистентних до НІЗТ. Найчастіше спостерігалися мутації, пов'язані з резистентністю, включали L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C та M & SUP2; 30I.
У пацієнтів, які раніше не лікувалися ВІЛ-1
Для аналізу резистентності було використано більш широке визначення вірусологічної недостатності, ніж для аналізу первинної ефективності.У кумулятивному об’єднаному аналізі резистентності на 96 -му тижні для пацієнтів, які приймали рилпівірин у комбінації з емтрицитабіном / тенофовір дизопроксил фумаратом, на початку 48 тижнів цих досліджень , підвищений ризик вірусологічної недостатності спостерігався у пацієнтів у групі лікування рилпівірином (11,5% у групі рилпівірину та 4,2% у групі ефавіренцу), тоді як низький рівень вірусологічної недостатності, подібний у двох групах лікування, спостерігався протягом тижня Аналіз від 48 до тижня 96 (15 пацієнтів або 2,7% у групі рилпівірину та 14 пацієнтів або 2,6% у групі ефавіренцу). Вірусологічні збої, 5/15 (рилпівірин) та 5/14 (ефавіренц) мали місце у пацієнтів із вихідним вірусом навантаження ≤ 100 000 копій / мл.
В 96-тижневому сукупному аналізі резистентності пацієнтів, які приймали емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат + рилпівірину гідрохлорид у фазах III клінічних досліджень C209 та C215, спостерігалося 78 пацієнтів з вірусологічною недостатністю; інформація про резистентність була доступною для 71 з цих пацієнтів. Найчастіше у цих пацієнтів розвивалися мутації, пов'язані з резистентністю до ННІЗТ, V90I, K101E, E138K / Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y та F227C. мутацій V90I та V189I на початковому етапі не впливали на відповідь у дослідженнях. Заміна E138K відбувалася частіше під час лікування рилпівірином, часто у поєднанні із заміною M184I. Мутації NRTI. Реакції, пов'язані з резистентністю до НІЗТ, що розвинулися протягом періоду лікування у 3 і більше пацієнтів, були K65R, K70E, M184V / I та K219E.
Через 96 тижнів у меншої кількості пацієнтів у групі застосування рилпівірину та вихідного вірусного навантаження ≤ 100000 копій / мл виникали нові заміни, пов’язані з резистентністю до рилпівірину та / або фенотипічною резистентністю (7/288), ніж у пацієнтів із вихідним навантаженням віком> 100000 копій / мл (30 / 262). Серед пацієнтів, у яких розвинулася резистентність до рилпівірину, 4/7 пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій / мл та 28/30 пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням> 100 000 копій / мл мали перехресну резистентність до інших НІЗТ.
У вірусологічно пригнічених ВІЛ-1 хворих
Дослідження GS-US-264-0106: З 469 пацієнтів, які отримували Евіплеру [317 пацієнтів перейшли на Евіплеру на початковому етапі (група Евіплера), а 152 пацієнти перейшли на Евіплеру на 24 тижні (затримка переходу на групу)], загалом 7 пацієнтів оцінювались на розвиток резистентності; усі генотипові та фенотипові дані були доступні у цих пацієнтів. Через 24 тижні у двох пацієнтів на початковому етапі було переведено на Евіплеру (2 з 317 пацієнтів, 0,6%), а у одного пацієнта, який продовжив прийом інгібіторів інгібіторів протеаз, посилених ритонавіром [група продовження] (у 1 пацієнта з 159, 0,6%), розвинулися генотипні та / або фенотипічна стійкість до досліджуваних препаратів. Після 24 тижня ВІЛ-1 у 2 інших пацієнтів у групі Евіплери розвинув резистентність до 48 тижня (всього 4 з 469 пацієнтів, 0,9%). У решти 3 пацієнтів, які отримували Евіплеру, не було виявлено нової резистентності.
Найбільш поширеними мутаціями резистентності у пацієнтів, які отримували Евіплеру, були M184V / I та E138K для зворотної транскриптази. Усі пацієнти зберігали чутливість до тенофовіру. З 24 пацієнтів, які отримували Евіплеру, у яких на початку існувала заміна K103N, асоційована з NNRTI, на ВІЛ-1, 17 з 18 пацієнтів у групі Евіплери та 5 з 6 пацієнтів у групі продовження після переходу на Евіплеру зберігали вірусологічну супресію протягом 48 тижнів і 24 тижнів лікування відповідно. Пацієнт з попередньою заміною K103N на початковому етапі зазнав вірусологічної недостатності з подальшою резистентністю до 48 тижня.
Дослідження GS-US-264-0111: Через 48 тижнів у 2 пацієнтів з вірусологічною недостатністю у пацієнтів, які перейшли на евіплеру з ефавіренцу / емтрицитабіну / тенофовір дизопроксилу (0 із 49 пацієнтів), не розвинулася нова резистентність.
Перехресний опір
Не було продемонстровано значної перехресної резистентності між варіантами ВІЛ-1, стійкими до рилпівірину та емтрицитабіну або тенофовіру, або між варіантами, стійкими до емтрицитабіну, тенофовіру та рилпівірину.
У клітинних культурах
Емтрицитабін
Віруси, стійкі до емтрицитабіну із заміною M184V / I, були перехресно стійкими до ламівудину, але залишалися сприйнятливими до діданозину, ставудину, тенофовіру та зидовудину.
Віруси із замінами, що забезпечують зниження чутливості до ставудину та зидовудину (мутації аналогів тимідину, TAM) (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y / F, K219Q / E) або диданозин (L74V), залишаються сприйнятливими до емтрицитабіну. ВІЛ-1, що містить заміну K103N або інші, пов'язані з резистентністю, заміни на рилпівірин та інші ННІЗТ, були чутливі до емтрицитабіну.
Рилпівірину гідрохлорид
У пулі з 67 рекомбінантних лабораторних штамів ВІЛ-1 з резистентною асоційованою мутацією у позиціях RT, пов'язаних із резистентністю до NNRTI, включаючи більш поширені K103N та Y181C, рилпівірин виявляв противірусну активність проти 64 (96%) цих штамів. -однозначні поодинокі мутації, пов'язані з втратою сприйнятливості до рилпівірину, були: K101P та Y181V / I. Тільки заміна K103N не призвела до зменшення сприйнятливості до рилпівірину, але асоціація K103N та L100I призвела до зменшення сприйнятливості до 7 разів. рилпівірин. В іншому дослідженні заміна Y188L призвела до 9-кратного зниження сприйнятливості до рилпівірину для клінічних ізолятів та у 6-кратне для мутант, спрямованих на сайт.
Тенофовір дизопроксил фумарат
Заміна K65R, а також заміна K70E призводять до зниження чутливості до абакавіру, диданозину, ламівудину, емтрицитабіну та тенофовіру, але зберігають сприйнятливість до зидовудину.
Пацієнти з ВІЛ-1, які мають 3 або більше ТАМ, які включають заміни зворотної транскриптази M41L або L210W, продемонстрували знижену відповідь на тенофовіру дизопроксилу фумарат.
Вірусологічна відповідь на тенофовіру дизопроксилу фумарату не знижувалася у пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які виражали заміну M184V, пов'язану з резистентністю до абакавіру / емтрицитабіну / ламівудину.
Штами ВІЛ-1, що містять замінники K103N, Y181C або рилпівірин з резистентністю до NNRTI, були сприйнятливі до тенофовіру.
У пацієнтів, які ніколи раніше не лікувалися
Результати резистентності, включаючи перехресну резистентність до інших НІЗТ, у пацієнтів, які отримували рилпівірину гідрохлорид у поєднанні з емітріцитабіном / тенофовір дизопроксил фумаратом у дослідженнях фази III (об’єднані дані досліджень С209 та С215) та які зазнали вірусологічної недостатності, наведені у таблиці 3.
Таблиця 3: Результати фенотипічної резистентності та перехресної резистентності, отримані з досліджень С209 та С215 (об’єднані дані) для пацієнтів, які отримували рилпівірину гідрохлорид у комбінації з емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилу фумаратом на 96-му тижні (на основі аналізу резистентності)
1 BLVL = Вихідне вірусне навантаження (вихідне вірусне навантаження).
2 Фенотипічна стійкість до рилпівірину (> 3,7-кратна зміна порівняно з контролем).
3 Фенотипічна стійкість (антивірограма).
У вірусологічно пригнічених ВІЛ-1 хворих
У дослідженні GS-US-264-0106 у 4 з 469 пацієнтів, які перейшли на Евіплеру з режиму інгібіторів протеаз, посилених ритонавіром, ВІЛ-1 знизив сприйнятливість щонайменше до одного компонента Евіплери на 48 тижні. de novo до емтрицитабіну/ламівудину спостерігалося у 4 випадках, а також до рилпівірину у 2 випадках, що призводило до перехресної резистентності до ефавіренцу (2/2), невірапіну (2/2) та етравірину (1/2).
Вплив на електрокардіограму
Вплив рилпівірину гідрохлориду у рекомендованій дозі 25 мг один раз на день на інтервал QTcF оцінювали у рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні активної речовини (моксифлоксацин 400 мг один раз на день) у 60 дорослих, здорових, з 13 вимірюваннями протягом 24 Рилпівірину гідрохлорид у рекомендованій дозі 25 мг 1 раз на добу не асоціюється з клінічно значущими впливами на QTc.
При дослідженні надлікувальних доз 75 мг один раз на добу та 300 мг раз на день рилпівірину гідрохлориду у здорових дорослих, максимальні середні відмінності (верхня межа 95% достовірності) інтервалу QTcF у порівнянні з плацебо після корекції базового рівня складали 10,7 та 23,3 мсек відповідно. Рівномірне введення рилпівірину гідрохлориду 75 мг один раз на день та 300 мг один раз на день призвело до того, що середній Cmax був у 2,6 та 6,7 рази відповідно, приблизно вище, ніж середній рівноважний Cmax, що спостерігався при рекомендованій дозі 25 мг / добу рилпівірину гідрохлориду.
Клінічний досвід
Раніше лікувалися пацієнти, інфіковані ВІЛ-1
Ефективність препарату Евіплера ґрунтується на аналізі 96-тижневих даних двох рандомізованих, подвійних сліпих, контрольованих досліджень С209 та С215. Включено пацієнтів з ВІЛ-1, які раніше не лікувалися противірусними препаратами (n = 1368), які мали РНК ВІЛ у плазмі крові ≥ 5000 копій / мл та перевіряли на чутливість до N (t) ІРТ та на відсутність специфічних мутацій, пов'язаних з резистентністю до ННІЗТ. Дослідження мають ідентичний дизайн, за винятком основного режиму (фоновий режим, BR). Пацієнти були рандомізовані у співвідношенні 1: 1 для одержання рилпівірину гідрохлориду 25 мг (n = 686) один раз на день або ефавіренцу 600 мг (n = 682) один раз на добу на додаток до BR. У дослідженні C209 (n = 690) БР являв собою емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат. У дослідженні C215 (n = 678) BR складався з 2 N (t) ІРТ, обраних дослідником: емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат (60%, n = 406) або ламівудин / зидовудин (30%, n = 204) або абакавір плюс ламівудин (10%, n = 68).
В об’єднаному аналізі даних C209 та C215 про пацієнтів, які отримували фонове лікування емтрицитабіном / тенофовір дизопроксил фумаратом, демографічні та вихідні характеристики були збалансовані між групою рилпівірину та ефавіренцу. Таблиця 4 показує вибрані демографічні та вихідні характеристики захворювання. РНК ВІЛ-1 становила 5,0 та 5,0 log 10 копій / мл відповідно, а середня кількість CD4 становила 247 × 106 клітин / л та 261 × 106 клітин / л відповідно у пацієнтів, рандомізованих для прийому рилпівірину та ефавіренцу.
Таблиця 4: Демографічні та вихідні характеристики ВІЛ-1-інфікованих дорослих пацієнтів, які раніше не отримували антиретровірусні препарати, у дослідженнях С209 та С215 (об’єднані дані для пацієнтів, які отримували рилпівірину гідрохлорид або ефавіренц у комбінації з емтрицитабіном / тенофовір дизопроксилом фумаратом) на 96-му тижні.
"Підгруповий аналіз вірусологічної відповіді (
Таблиця 5. Рандомізовані вірусологічні результати лікування від досліджень С209 та С215 (об’єднані дані для пацієнтів, які отримували рилпівірину гідрохлорид або ефавіренц у комбінації з емтрицитабіном / тенофовір дизопроксил фумаратом) на 48 -му (первинному) та 96 -му тижнях.
n = загальна кількість пацієнтів на групу лікування.
a ITT TLOVR = час до втрати вірусологічної відповіді у популяції намір лікувати.
b Різниця у частоті відповідей становить 1% (95% довірчий інтервал -3% до 6%) за нормальним наближенням.
c Від первинного аналізу на 48 -му тижні до 96 -го тижня було 17 нових вірусологічних помилок (6 пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій / мл та 11 пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням> 100 000 копій / мл). аналіз на 48 -му тижні, найчастіший з яких - вірусологічна неспроможність до припинення лікування з причин, не пов'язаних з АЕ.
d Було 10 нових вірусологічних помилок між первинним аналізом на 48 -му тижні та 96 -му тижнях (3 пацієнти з вихідним вірусним навантаженням ≤ 100 000 копій / мл та 7 пацієнтів з вихідним вірусним навантаженням> 100 000 копій / мл). аналіз на 48 -му тижні, найчастіший з яких - вірусологічна неспроможність до припинення лікування з причин, не пов'язаних з АЕ.
і напр. втрачено під час подальшого спостереження, недотримання, відкликання згоди.
Було показано, що емтрицитабін / тенофовір дизопроксил фумарат + рилпівірин гідрохлорид не поступаються у отриманні менше 50 копій / мл РНК ВІЛ-1 порівняно з емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилу фумаратом + ефавірензом.
Середні зміни кількості CD4 від вихідного рівня до 96 -го тижня становили +226 x106 клітин / л та +222 x106 клітин / л у групі рилпівірину та ефавіренцу відповідно, у пацієнтів, які отримували основну схему лікування емтрицитабіном / тенофовіром дизопроксилом фумаратом.
На 96-му тижні порівняно з 48-м тижнем не спостерігалося нових схем перехресної резистентності. Результати резистентності для пацієнтів з вірусологічною недостатністю та фенотипічною резистентністю, визначені згідно протоколу на 96-му тижні, наведені в Таблиці 6:
Таблиця 6: Результати фенотипічної резистентності досліджень C209 та C215 на 96 -му тижні (на основі аналізу резистентності) (об’єднані дані для пацієнтів, які отримували рилпівірину гідрохлорид або ефавіренц у комбінації з емтрицитабіном / тенофовір дизопроксилом фумаратом)
Перехресна резистентність до інших схвалених НІЗТ (етравірин, ефавіренц, невирапін), як правило, спостерігалася у пацієнтів, які не реагували на Евіплеру та розвинули стійкість до Евіплери.
Пацієнти, інфіковані вірусом ВІЛ-1
Дослідження GS-US-264-0106
Ефективність та безпеку переходу з інгібітора протеази, посиленої ритонавіром у поєднанні з двома НІЗТ, на режим прийому однієї таблетки препарату Евіплера було визначено у рандомізованому відкритому дослідженні у дорослих, інфікованих ВІЛ-1. перший або другий антиретровірусний режим без попередньої вірусологічної недостатності, без поточної чи попередньої резистентності до будь-якого з трьох компонентів Евіплери та зі стабільним пригніченням (РНК ВІЛ-1)
Результати лікування протягом 24 тижнів наведені в таблиці 7.
Таблиця 7: Випадкові результати лікування у дослідженні GS-US-264-0106 на 24 тижні
вікно 24 тижня між 127 та 210 днями включно.
b Аналіз знімок.
c Включає пацієнтів з РНК ВІЛ-1 ≥ 50 копій / мл у вікні 24 тижня, пацієнтів, які припинили вживання на ранній стадії через відсутність ефективності або втрати ефективності, пацієнтів, які припинили прийом з інших причин, ніж несприятлива подія або смерть та які мали вірусне навантаження ≥ 50 копій / мл на момент припинення застосування.
d Включає пацієнтів, які припинили лікування через несприятливі події або смерть у будь -який час з першого вікна до 24 -го тижня і для яких, отже, у зазначеному вікні немає вірусологічних даних про лікування.
e Включає пацієнтів, які припинили лікування з інших причин, ніж несприятливі події, смерть або відсутність ефективності або втрата ефективності, тобто відкликання згоди, втрачене під час спостереження тощо.
Перехід на Eviplera не поступався у підтримці РНК ВІЛ-1
Серед пацієнтів у групі продовження, які підтримували цей режим протягом 24 тижнів, а потім перейшли на лікування Евіплерою, 92% (140/152) мали РНК ВІЛ-1
На 48-му тижні 89% (283/317) пацієнтів, рандомізованих для переходу на Евіплеру на початку (Евіплера), мали РНК ВІЛ-1
У групі лікування Евіплерою було 7/317 пацієнтів (2%), у групі із затримкою переходу - 6/152 (4%) пацієнтів, які назавжди припинили застосування препарату через побічні реакції, що виникли внаслідок лікування (EAET). Жоден пацієнт не припинив дослідження через до EAET у продовжувальній групі базального режиму.
Дослідження GS-US-264-0111
Ефективність, безпеку та фармакокінетичні властивості переходу з режиму прийому одноразових таблеток ефавіренцу / емтрицитабіну / тенофовіру дизопроксилу на режим прийому одноразових таблеток Евіплери оцінювали у відкритому дослідженні у дорослих, інфікованих ВІЛ-1. раніше раніше отримували лише ефавіренц / емтрицитабін / тенофовір дизопроксил
антиретровірусну схему протягом щонайменше трьох місяців і бажають змінити схему через непереносимість ефавіренцу. Пацієнти повинні були мати стабільну вірусологічну супресію щонайменше за 8 тижнів до включення у дослідження, без поточної чи попередньої резистентності до будь-якого з трьох компонентів Eviplera та з РНК ВІЛ-1
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов’язання надсилати результати досліджень з Eviplera в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції, що отримувала лікування від ВІЛ-1 (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 "Фармакокінетичні властивості -
Поглинання
Біоеквівалентність однієї таблетки, вкритої плівковою оболонкою Eviplera, з однією капсулою емтріцитабіну 200 мг, однією рилпівірином (у вигляді гідрохлориду), таблеткою, вкритою плівковою оболонкою, 25 мг, та однією динопроксилом тенофовіру (у формі фумарату), 245 мг, вкритою плівковою оболонкою, оцінювали після одноразового введення для здорових осіб, які перебувають у ситому стані. Після перорального прийому препарату Евіплера з їжею емтрицитабін швидко і широко всмоктується, а максимальна концентрація у плазмі крові досягається протягом 2,5 годин після прийому. Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, інфікованим ВІЛ, тенофовіру дизопроксил фумарат швидко всмоктується і перетворюється на тенофовір. Абсолютна біодоступність емтрицитабіну у твердих капсулах 200 мг оцінюється на 93%. Пероральна біодоступність тенофовіру з таблеток тенофовіру дизопроксилу фумарату кількість пацієнтів натще становила приблизно 25%. Абсолютна біодоступність рилпівірину невідома. Введення Евіплери здоровим дорослим пацієнтам із легкою їжею (390 ккал) або зі стандартною їжею (540 ккал) призвело до збільшення вплив рилпівірину та тенофовіру порівняно з введенням натще. Cmax та AUC рилпівірину зросли на 34% та 9% при легкій їжі та на 26% та 16% при стандартній їжі відповідно. Cmax та AUC тенофовіру зросли відповідно на 12% та 28%. При легкій та 32% і 38% зі стандартною їжею. Харчування не впливало на вплив емтрицитабіну. Для забезпечення оптимальної абсорбції Евіплеру слід вживати з їжею (див. Розділ 4.2).
Розповсюдження
Після внутрішньовенного введення об’єм розподілу окремих компонентів емтрицитабіну та тенофовіру оцінювався приблизно у 1400 мл / кг та 800 мл / кг відповідно. Після перорального введення окремих компонентів емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, емтрицитабін та тенофовір широко розповсюджуються по всьому організму. В пробірці зв'язування емтріцитабіну з білками плазми людини становило приблизно 99,7% in vitro і переважно є альбуміном.У діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг / мл зв'язування в пробірці білок плазми крові або білок сироватки крові тенофовіру становили менше 0,7% та 7,2% відповідно.
Біотрансформація
Метаболізм емтрицитабіну обмежений. Біотрансформація емтрицитабіну включає окислення тіолової групи з утворенням 3 "-сульфоксидних діастереомерів (приблизно 9% дози) та кон'югацію з глюкуроновою кислотою з утворенням 2" -О-глюкуроніду (приблизно 4% дози). Експерименти в пробірці вказують на те, що гідрохлорид рилпівірину в основному піддається окислювальному метаболізму, опосередкованому системою цитохрому Р450 (CYP) 3A. Навчання в пробірці визначено, що ні тенофовіру дизопроксилу фумарат, ні тенофовір не є субстратами для ферментів CYP450. Ні емтрицитабін, ні тенофовір не пригнічують в пробірці метаболізм ліків, опосередкований однією з основних ізоформ CYP450 людини, що бере участь у біотрансформації ліків. Крім того, емтрицитабін не інгібує уридин-5 "-дифосфоглюкуронілтрансферазу, фермент, що відповідає за глюкуронізацію.
Ліквідація
Емтрицитабін переважно виводиться нирками, при цьому повне відновлення дози досягається із сечею (приблизно 86%) та калом (приблизно 14%). Тринадцять відсотків дози емтрицитабіну виділяється у сечі у вигляді трьох метаболітів. Системний кліренс емтрицитабіну в середньому становить 307 мл / хв. Після перорального прийому період напіввиведення емтрицитабіну становить приблизно 10 годин.
Кінцевий період напіввиведення рилпівірину становить приблизно 45 год. Після перорального прийому одноразової дози 14С-рилпівірину в середньому 85% та 6,1% радіоактивності виявлено у фекаліях та сечі відповідно. У фекаліях незмінений рилпівірин становили приблизно 25% введеної дози. У сечі були виявлені лише сліди незміненого рилпівірину (
Тенофовір виводиться переважно нирками шляхом фільтрації та активної системи транспортування канальців (транспортер органічних аніонів людини 1 [hOAT1]), приблизно 70-80% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею після внутрішньовенного введення. Очевидний кліренс тенофовіру був приблизно 307 мл / хв. Нирковий кліренс оцінювався приблизно в 210 мл / хв, що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. Це вказує на те, що активна канальцева секреція є важливим елементом "елімінації тенофовіру". Після перорального прийому період напіввиведення тенофовіру становив приблизно 12-18 годин.
Літні громадяни
Популяційний фармакокінетичний аналіз пацієнтів, інфікованих ВІЛ, показав, що фармакокінетика рилпівірину не змінюється у віковому діапазоні (від 18 до 78 років), лише з 2 пацієнтами віком від 65 років.
Секс
Фармакокінетика емтрицитабіну та тенофовіру у чоловіків та жінок однакова. Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці рилпівірину між чоловіками та жінками не було.
Етнічна приналежність
Клінічно значущих фармакокінетичних відмінностей, пов'язаних з етнічною приналежністю, не виявлено.
Педіатричне населення
Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у немовлят, дітей та підлітків (у віці від 4 місяців до 18 років) подібна до такої, що спостерігається у дорослих. через недостатність даних (див. розділ 4.2).
Порушення функції нирок
Обмежені дані клінічних досліджень підтверджують дозування Евіплери один раз на день пацієнтам з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл / хв). Однак довгострокові дані про безпеку щодо компонентів емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату препарату Евіплера не оцінювались у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю. Тому пацієнтам з легкою нирковою недостатністю слід застосовувати Евіплеру лише у тому випадку, якщо вважається, що потенційна користь від лікування перевищує потенційні ризики (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Евіплера не рекомендується застосовувати пацієнтам з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну
Фармакокінетичні параметри насамперед визначалися після введення одноразової дози емтрицитабіну 200 мг або тенофовіру дизопроксилу 245 мг пацієнтам, не інфікованим ВІЛ, з різним ступенем ниркової недостатності. Ступінь ниркової недостатності визначався кліренсом креатиніну (CrCL) (нормальна функція нирок, коли CrCL> 80 мл / хв; легке порушення з CrCL = 50-79 мл / хв; помірне порушення з CrCL = 30-49 мл / хв та тяжке порушення з CrCL = 10-29 мл / хв).
Середня (%CV) експозиція емтрицитабіну збільшилася з 12 (25%) мкг • год / мл у пацієнтів із нормальною функцією нирок до 20 (6%) мкг • год / мл, 25 (23%) мкг • год / мл та 34 ( 6%) мкг • год / мл відповідно у пацієнтів з легкою, помірною та нирковою недостатністю.
Середня (%CV) експозиція тенофовіру збільшилася з 2185 (12%) нг • год / мл у пацієнтів з нормальною функцією нирок до 3064 (30%) нг • год / мл, 6009 (42%) нг • год / мл та 15,985 ( 45%) нг • год / мл у пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю відповідно.
У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (термінальна стадія ниркової недостатності(ESRD), що потребує гемодіалізу, експозиція препарату між діалізами значно зростає до 53 мкг • год / мл (19%) протягом 72 годин для емтрицитабіну та 42 857 нг • год / мл (29%) для тенофовіру протягом 48 годин.
Було проведено невелике клінічне дослідження для оцінки безпеки, противірусної активності та фармакокінетики тенофовіру дизопроксилу фумарату в поєднанні з емтрицитабіном у ВІЛ -інфікованих пацієнтів з нирковою недостатністю. щоденне дозування показало у 2–4 рази вищу експозицію тенофовіру та погіршення функції нирок.
Фармакокінетика рилпівірину не вивчалася у пацієнтів з нирковою недостатністю. Виведення рилпівірину нирками є незначним. У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю або ШОЕ концентрація у плазмі крові може бути вищою через зміну абсорбції, розподілу та / або метаболізму ліків унаслідок порушення функції нирок. значно усуваються шляхом гемодіалізу або перитонеального діалізу (див. розділ 4.9).
Порушення функції печінки
Не потрібно змінювати дозу препарату Евіплера, але пацієнтам з помірною печінковою недостатністю рекомендується бути обережним. Евіплера не вивчався у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (СТПТ класу С). Тому Евіплера не рекомендується застосовувати пацієнтам з тяжкою печінковою недостатністю (див. Розділи 4.2 та 4.4).
Фармакокінетика емтрицитабіну не вивчалася у пацієнтів з різним ступенем печінкової недостатності.
Рилпівірину гідрохлорид переважно метаболізується та виводиться печінкою. У дослідженні, яке порівнювало 8 пацієнтів з легкою печінковою недостатністю (ступінь А CPT) з 8 відповідними контролями та 8 пацієнтів з помірною печінковою недостатністю (ступінь В CPT) з 8 відповідними контролями, вплив багаторазових доз рилпівірину був на 47% вищим у пацієнтів з легким ступенем тяжкості печінкова недостатність і на 5% вища у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю. Фармакологічно активний рилпівірин значно підвищується при помірних порушеннях.
Одноразову дозу 245 мг тенофовіру дизопроксилу вводили суб’єктам, не інфікованим ВІЛ, із різним ступенем печінкової недостатності, як це визначено класифікацією CPT. Фармакокінетика тенофовіру істотно не змінилася у пацієнтів з печінковою недостатністю, що свідчить про те, що коригування дози у цих пацієнтів не потрібне. Середні значення (Cmax та AUC0-∞) тенофовіру (%CV) становили 223 (34,8%) нг / мл та 2050 (50,8%) нг • год / мл у нормальних осіб відповідно, порівняно з 289 (46,0%) нг / мл та 2310 (43,5%) нг • год / мл у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 (24,8%) нг / мл та 2740 (44,0%) нг • год / мл у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.
Спільне зараження вірусом гепатиту В та / або гепатиту С.
Загалом, фармакокінетика емтрицитабіну у хворих на ВГВ була подібною до фармакокінетики емтрицитабіну у хворих на ВГВ.
Популяційний фармакокінетичний аналіз показує, що спільна інфекція з вірусом гепатиту В та / або С не має клінічно значущого впливу на вплив рилпівірину.
Перехід від режиму на основі ефавіренцу
Дані ефективності дослідження GS-US-264-0111 (див. Розділ 5.1) вказують на те, що короткий період меншої дії рилпівірину не змінює противірусну ефективність препарату Евіплера. концентрації почали нормалізуватися. У період після введення режиму, коли рівень ефавіренцу в плазмі знижувався, а рівень рилпівірину в плазмі збільшувався, жоден з пацієнтів не мав одночасно рівні ефавіренцу або рилпівірину нижче відповідних рівнів IC90. Після переходу з режиму, що містить ефавіренц, коригувати дозу не потрібно.
05.3 Доклінічні дані про безпеку -
Неклінічні дані про емтрицитабін не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакологія безпеки, токсичність при повторних дозах, генотоксичність, канцерогенний потенціал та токсичність для репродукції та розвитку.
Неклінічні дані про рилпівірину гідрохлориду не виявляють особливої небезпеки для людини на основі досліджень фармакологія безпеки, розповсюдження лікарського засобу, генотоксичність, канцерогенний потенціал та токсичність для репродукції та розвитку. Печінкова токсичність, пов'язана з індукцією печінкових ферментів, спостерігалася у гризунів. У собак спостерігалися ефекти, подібні до холестазу.
Дослідження канцерогенності рилпівірину у мишей та щурів виявили специфічний канцерогенний потенціал для цих видів, але вважали, що він не має значення для людини.
Дослідження на тваринах показали обмежене проходження рилпівірину в плаценту. Невідомо, чи відбувається перенесення рилпівірину до плаценти у вагітних жінок. У щурів та кроликів тератогенності з рилпівірином не було.
Неклінічні дані про тенофовіру дизопроксилу фумарату не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакологія безпеки, генотоксичність, канцерогенний потенціал та токсичність для відтворення та розвитку. Результати досліджень токсичності повторних доз, проведених на щурах, собаках та мавпах на рівнях, подібних до або вище показників клінічної експозиції та з можливим клінічним значенням, включають зміни нирок та кісток та зниження концентрації фосфатів у сироватці крові. Кістку діагностували як остеомаляцію (у мавп) ) і зниження МЩКТ (мінеральна щільність кісткової тканини) (у щурів та собак).
У дослідженнях генотоксичності та дослідженнях токсичності при повторних дозах тривалістю до одного місяця при комбінації емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату не спостерігалося загострення токсикологічних ефектів порівняно з дослідженнями, проведеними з окремими компонентами.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ -
06.1 допоміжні речовини -
Ядро планшета
Кроскармелоза натрію
Моногідрат лактози
Стеарат магнію
Мікрокристалічна целюлоза
Полісорбат 20
Повідон
Кукурудзяний крохмаль попередньо желатинований
Покривна плівка
Гіпромелоза
Озеро алюмінію індиго кармін
Моногідрат лактози
Поліетиленгліколь
Червоний оксид заліза
Оранжево -жовте алюмінієве озеро (E110)
Диоксид титану
Триацетин
06.2 Несумісність "-
Не актуально.
06.3 Строк дії "-
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання -
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту від вологи.Зберігати флакон щільно закритим.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки -
Пляшка з поліетилену високої щільності (HDPE) з поліпропіленовою кришкою, захищеною від дітей, що містить 30 таблеток, вкритих оболонкою, та силікагелем як осушувачем.
Доступні наступні розміри упаковок: зовнішня коробка, що містить 1 флакон із 30 таблеток, вкритих оболонкою, і зовнішня коробка, що містить 90 (3 флакони по 30) таблеток, вкритих оболонкою. Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження -
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, необхідно утилізувати відповідно до місцевих правил.
07.0 ВЛАСНИК "РОЗРОБНИЦТВА"
Gilead Sciences Intl Ltd.
Кембридж
CB21 6GT
Великобританія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/11/737/001
ЄС/1/11/737/002
041711019
041711021
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛА -
Дата першого дозволу: 28 листопада 2011 року
Остання дата поновлення: {DD місяць РРРР}
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ -
D.CCE 22/7/2016
