Viread - листівка

Показання Протипоказання Застереження щодо застосування Взаємодії Попередження Дозування та спосіб застосування Передозування Небажані ефекти Термін придатності та зберігання

Діючі речовини: динопроксил тенофовіру

Viread 33 мг / г гранули

Пакети Viread доступні для розмірів упаковки:

• Viread таблетки, вкриті оболонкою, 123 мг
• Viread 163 мг таблетки, вкриті оболонкою
• Viread 204 мг таблетки, вкриті оболонкою
• Viread 245 мг таблетки, вкриті оболонкою
• Viread 33 мг / г гранули

Показання Чому використовується Viread? Для чого це?

Віреад містить діючу речовину тенофовір дизопроксил. Ця діюча речовина є антиретровірусним або противірусним лікарським засобом, яке використовується для лікування ВІЛ -інфекції. Тенофовір є нуклеотидним інгібітором зворотної транскриптази, загальновідомим як НІЗТ, і діє, впливаючи на нормальну активність ферменту (зворотна транскриптаза), що є важливим для Віреад для лікування ВІЛ -інфекції слід завжди використовувати в поєднанні з іншими ліками.

Гранули Viread 33 мг / г - це лікування ВІЛ -інфекції (вірусу імунодефіциту людини). Призначається для:

• дорослі
• діти та підлітки віком від 2 до 18 років, які вже проходили лікування іншими препаратами проти ВІЛ, які більше не є повністю ефективними через розвиток резистентності, або які спричинили побічні ефекти

Гранули Viread 33 мг / г також є засобом лікування хронічного гепатиту В, інфекції ВГВ (вірусу гепатиту В). Він показаний для:

• дорослі
• підлітки віком від 12 до 18 років

Ви не повинні мати ВІЛ -інфекцію, щоб лікуватись Viread від ВГВ.

Ці ліки не є ліками від ВІЛ -інфекції. Під час прийому Viread ви все ще можете заразитися інфекціями чи іншими захворюваннями, пов’язаними з ВІЛ -інфекцією. Ви також можете передати ВІЛ або ВГВ іншим, тому важливо вживати запобіжних заходів, щоб уникнути зараження інших людей.

Протипоказання Коли Viread не слід використовувати

Не приймайте Viread

• Якщо у вас алергія на тенофовір, тенофовіру дизопроксилу фумарат або будь -який інший інгредієнт цього препарату, зазначений у розділі 6.

Якщо це стосується вас, негайно повідомте про це лікаря і не приймайте Viread.

Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Viread

Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Viread.

• Будьте обережні, щоб не передати інфекцію іншим людям. Ви все ще можете передати ВІЛ під час прийому цього препарату, хоча ризик зменшується внаслідок дії антиретровірусної терапії. Обговоріть зі своїм лікарем необхідні запобіжні заходи, щоб уникнути передачі цього ліки. до інших людей. Viread не зменшує ризик передачі ВГВ іншим особам шляхом статевого контакту або зараження крові. Ви повинні продовжувати вживати запобіжних заходів, щоб цього уникнути.
• Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо у вас було захворювання нирок, або якщо аналізи показали проблеми з нирками. Viread не слід давати підліткам, які вже мають проблеми з нирками. Перед початком лікування ваш лікар може призначити аналізи крові для оцінки вашої функції нирок. Viread може вплинути на нирки під час лікування. Ваш лікар може призначити аналізи крові під час лікування, щоб відстежувати роботу нирок. Нирки. Якщо ви дорослі, ваш лікар може порекомендувати Вам приймати таблетки рідше. Не зменшуйте призначену дозу, якщо Вам не скаже Ваш лікар.

Viread не слід приймати разом з іншими ліками, які можуть пошкодити нирки (див. Інші ліки та Viread). Якщо цього не уникнути, лікар раз на тиждень контролюватиме роботу нирок дитини.

• Проблеми з кістками. У деяких дорослих пацієнтів з ВІЛ, які приймають комбіновану антиретровірусну терапію, може розвинутися захворювання кісток, яке називається остеонекроз (загибель кісткової тканини, спричинене недостатністю кровопостачання кістки). Тривалість комбінованої антиретровірусної терапії, застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, важка імуносупресія, більший індекс маси тіла, серед іншого, можуть бути одними з численних факторів ризику розвитку цього захворювання. Ознаками остеонекрозу є скутість суглобів, болі (особливо в стегнах, колінах і плечах) і утруднення руху. Зверніться до лікаря, якщо ви помітили будь -який із цих симптомів.

Проблеми з кістками (іноді призводять до переломів) також можуть виникати через пошкодження трубчастих клітин нирок (див. Розділ 4, Можливі побічні ефекти).

• Скажіть своєму лікарю, якщо у вас коли-небудь були проблеми з печінкою, включаючи гепатит.Пацієнти з проблемами печінки, включаючи хронічний гепатит В або С, які лікуються антиретровірусними препаратами, мають більший ризик серйозних та небезпечних для життя ускладнень печінки.Якщо у вас гепатит В, ваш лікар ретельно розгляне найкращу для вас схему лікування. Якщо у вас було захворювання печінки або хронічний гепатит В, лікар може призначити аналіз крові для контролю функції печінки.
• Слідкуйте за інфекціями. Якщо у вас прогресуючий ВІЛ (СНІД) і у вас «інфекція», під час початку лікування препаратом Viread у вас можуть виникнути симптоми «інфекції та запалення або погіршення симптомів наявної інфекції. Ці симптоми можуть свідчити про те, що імунна система вашого організму боротьба з інфекцією. Перевірте наявність ознак запалення або інфекції одразу після початку прийому Viread. Якщо ви помітили будь -які ознаки запалення або інфекції, негайно повідомте про це лікаря.

Окрім умовно -патогенних інфекцій, після початку прийому ліків для лікування ВІЛ -інфекції також можуть виникнути аутоімунні розлади (стан, що виникає, коли імунна система атакує здорові тканини організму). Аутоімунні розлади можуть виникнути через багато місяців після початку лікування. Якщо ви помітили будь -які симптоми інфекції або інші симптоми, такі як м’язова слабкість, початкова слабкість у руках і ногах, що піднімаються до тулуба тіла, серцебиття, тремор або гіперактивність, негайно повідомте про це Ваш лікар попросить про необхідне лікування.

• Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо вам більше 65 років. Віреад не вивчався у пацієнтів старше 65 років. Якщо ви старші за цей вік і вам призначили Віреад, ваш лікар буде уважно стежити за вами.

Діти та підлітки

Гранули Viread 33 мг / г показані лише для:

• ВІЛ-1-інфіковані діти та підлітки віком від 2 до 18 років, які вже проходили лікування іншими препаратами проти ВІЛ, які більше не є повністю ефективними через розвиток резистентності, або які спричинили небажані наслідки
• підлітки віком від 12 до 18 років, інфіковані ВГВ

Гранули Viread 33 мг / г не підходять для наступних категорій:

• не показано у ВІЛ -інфікованих дітей віком до 2 років
• не показаний дітям до 12 років, інфікованим вірусом гепатиту В (гепатит В)

Щодо дози, див. Розділ 3, Як приймати Viread.

Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Viread

Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.

• На початку прийому препарату Віреад не припиняйте прийом будь-яких препаратів проти ВІЛ, призначених вашим лікарем, якщо у вас є як ВГВ, так і ВІЛ-інфекція.
• Не слід приймати Viread, якщо ви вже приймаєте інші ліки, що містять тенофовір дизопроксил фумарат або тенофовір алафенамід. Не приймайте Віреад разом з ліками, що містять адефовір дипівоксил (ліки, що використовується для лікування хронічного гепатиту В).
• Особливо важливо повідомити лікаря, якщо ви приймаєте будь -які інші ліки, які можуть завдати шкоди ниркам. До них відносяться:
  • аміноглікозиди, пентамідин або ванкоміцин (для бактеріальної інфекції)
  • амфотерицин В (для грибкової інфекції)
  • фоскарнет, ганцикловір або цидофовір (для вірусної інфекції)
  • інтерлейкін-2 (для лікування раку)
  • адефовір дипівоксил (для ВГВ)
  • такролімус (для пригнічення імунної системи)
  • нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ, що використовуються для полегшення болю в кістках або м’язах)
• Інші ліки, що містять диданозин (для лікування ВІЛ -інфекції): Прийом Viread з іншими противірусними препаратами, що містять диданозин, може підвищити рівень диданозину в крові та зменшити кількість клітин CD4. рідко повідомлялося про запалення підшлункової залози та молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові), що іноді призводило до смерті. Ваш лікар повинен буде ретельно обміркувати, чи приймати вас разом із тенофовіром та диданозином.
• Важливо також повідомити лікаря, якщо ви приймаєте ледіпасвір / софосбувір для лікування інфекції гепатиту С.

Віреад з їжею та напоями

Гранули Viread необхідно змішувати з м’якою їжею, яку не слід розжовувати (наприклад, з йогуртом, яблучним пюре, дитячим харчуванням.) Якщо жувати, суміш, що містить гранули, має сильно гіркий смак.

Попередження Важливо знати, що:

Вагітність та годування груддю

Якщо ви вагітні або годуєте грудьми, думаєте, що можете бути вагітними або плануєте народження дитини, зверніться за порадою до свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.

• Не слід приймати Viread під час вагітності, якщо це не обговорено з лікарем. Хоча існують обмежені клінічні дані про застосування препарату Віреад вагітним жінкам, його, як правило, не застосовують, якщо це не є строго необхідним.
• Намагайтеся не завагітніти під час лікування препаратом Віреад. Щоб уникнути вагітності, необхідно використовувати ефективні засоби контрацепції.
• Якщо вам відомо, що ви вагітні або плануєте завагітніти, запитайте свого лікаря про потенційні переваги та ризики антиретровірусної терапії для вас та дитини.
• Якщо ви вже приймали Viread під час вагітності, ваш лікар може регулярно запитувати аналізи крові та інші діагностичні тести для моніторингу розвитку дитини. У дітей, матері яких приймали НІЗТ під час вагітності, користь захисту від ВІЛ переважала ризик побічних ефектів.
• Не годуйте грудьми під час лікування Viread. Причина в тому, що активний інгредієнт цього препарату виділяється у грудне молоко людини.
• Якщо ви жінка, інфікована ВІЛ або ВГВ, рекомендується не годувати грудьми, щоб уникнути передачі вірусів дитині через молоко.

Водіння автомобіля та роботу з машинами

Віреад може викликати запаморочення. Якщо ви відчуваєте запаморочення під час прийому Viread, не керуйте автомобілем, не їздіть на велосипеді та не користуйтесь ніякими інструментами чи машинами.

Гранули Viread містять маніт

Маніт може надавати легку послаблюючу дію.

Доза, спосіб та час введення Як користуватися Viread: Дозування

• Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.

Рекомендована доза:

• Дорослі та підлітки віком від 12 до 18 років вагою не менше 35 кг: 245 мг, що еквівалентно 7,5 ложки гранул, один раз на день.
• Діти віком від 2 до 12 років: добова доза у дітей залежить від маси тіла. Ваш лікар визначить правильну дозу гранул Віреад залежно від ваги вашої дитини.

Гранули Viread необхідно дозувати за допомогою мірного стакана, який надається:

Кожна мірна ложка доставляє 1 г гранул, які містять 33 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату).

• Наповніть мірний стаканчик до краю.
• Використовуйте лезо чистого ножа, щоб згладити надлишки грануляту.
• За ½ ложки:
  • Наповніть мірний стаканчик до позначки "½" збоку.
• Вилийте правильну кількість ложок рівня грануляту в миску.
• Гранули необхідно змішувати з м’якою їжею, яку не слід розжовувати, наприклад, йогуртом, яблучним пюре, дитячим харчуванням. Одну рівну ложку гранул слід змішати з однією столовою ложкою (15 мл) м’якої їжі. Не змішуйте гранули з рідкими речовинами.
• Гранули, змішані з їжею, слід негайно проковтнути.
• Кожен раз необхідно брати всю приготовану суміш.
• Завжди приймайте дозу, рекомендовану лікарем. Це робиться для того, щоб переконатися, що ліки є повністю ефективними, і зменшити ризик розвитку стійкості до лікування. Не змінюйте свою дозу, якщо вам не скаже ваш лікар.
• Якщо ви дорослі і маєте проблеми з нирками, лікар може призначити вам зменшення добової дози гранул.
• Якщо у вас гепатит В, ваш лікар може запропонувати вам перевірити ВІЛ на наявність ВІЛ та ВІЛ.

Зверніться до листівків інших антиретровірусних препаратів, щоб отримати вказівки щодо прийому цих ліків.

і забудьте взяти Viread

Важливо, щоб ви не пропустили дозу Viread. Якщо ви забули дозу, порахуйте, скільки часу пройшло після того, як ви пропустили.

• Якщо минуло менше 12 годин після того, як ви зазвичай приймаєте його, прийміть його якомога швидше, а потім прийміть наступну дозу у звичайний час.
• Якщо з моменту звичайної дози минуло більше 12 годин, не приймайте забуту дозу. Зачекайте і регулярно прийміть наступну дозу. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену таблетку.

Якщо вам стало погано протягом 1 години після прийому Viread, прийміть іншу таблетку. Не слід приймати іншу «таблетку», якщо ви блювали більше однієї години після прийому Viread.

Якщо Ви припините прийом Віреаду

Не припиняйте прийом препарату Віреад без консультації з лікарем. Припинення застосування препарату Віреад може знизити ефективність призначеної лікарем терапії.

Якщо у вас одночасно інфекція гепатиту В або ВІЛ та гепатит В (спільна інфекція), особливо важливо не припиняти лікування препаратом Віреад без попереднього звернення до лікаря. Можливо, вам доведеться повторити аналізи крові протягом кількох місяців після припинення лікування. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом печінки припинення лікування не рекомендується, оскільки це може призвести до погіршення гепатиту у деяких пацієнтів.

• Поговоріть зі своїм лікарем, перш ніж з будь -якої причини "припиняти" використання Viread, особливо якщо у вас виник побічний ефект або якщо у вас є інше захворювання.
• Негайно повідомте лікаря про будь -які нові або незвичайні симптоми, які спостерігаються після припинення лікування, особливо про симптоми, які зазвичай пов’язані з інфекцією гепатиту В.
• Перед повторним введенням гранул Viread зверніться до лікаря.

Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.

Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Viread

Якщо ви випадково прийняли занадто велику кількість препарату Віреад, ви можете збільшити ризик розвитку можливих побічних ефектів цього препарату (див. Розділ 4, Можливі побічні ефекти). Зверніться до лікаря або до найближчого центру екстреної допомоги. Візьміть із собою пляшку гранул, щоб ви могли легко описати, що ви взяли.

Побічні ефекти Які побічні ефекти Viread

Під час терапії ВІЛ може спостерігатися збільшення ваги, а також рівня ліпідів і глюкози в крові. Це частково пов'язано з відновленням здоров'я та способу життя, а у випадку ліпідів крові - іноді з тими самими ліками проти ВІЛ. Лікар перевірить дитину на наявність цих змін.

Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.

Можливі серйозні побічні ефекти: негайно повідомте лікаря

• Молочнокислий ацидоз (надлишок молочної кислоти в крові) є рідкісним (може зачіпати до 1 з 1000 пацієнтів), але серйозним побічним ефектом, який може бути смертельним. Наступні побічні ефекти можуть бути ознаками молочнокислого ацидозу:
  • глибоке і прискорене дихання
  • сонливість
  • нудота, блювота і біль у животі

Якщо ви вважаєте, що у вашої дитини молочнокислий ацидоз, негайно зверніться до лікаря.

Інші можливі серйозні побічні ефекти

Наступні побічні ефекти зустрічаються нечасто (вони зачіпають до 1 з кожних 100 пацієнтів, які отримують лікування):

• біль у животі (животі), викликаний запаленням підшлункової залози
• пошкодження окремих клітин нирок (канальцеві клітини)

Наступні побічні ефекти зустрічаються рідко (зачіпають до 1 з кожних 1000 пацієнтів, які отримують лікування):

• запалення нирок, рясна сеча і спрага
• зміни сечі та болі в спині, викликані проблемами з нирками, включаючи ниркову недостатність
• розм'якшення кісток (з болями в кістках, а іноді і з переломами), що може виникнути внаслідок пошкодження клітин канальців нирок
• жирна печінка

Якщо ви вважаєте, що у вашої дитини є якісь із цих серйозних побічних ефектів, зверніться до лікаря.

Частіші побічні ефекти

Наступні побічні ефекти дуже поширені (виникають щонайменше у 10 з кожних 100 пацієнтів, які лікуються):

• діарея, блювота, нудота, запаморочення, висип, відчуття слабкості

Лабораторні тести також показали:

• зниження фосфату в крові

Інші можливі побічні ефекти

Поширені такі побічні ефекти (які зачіпають до 10 на кожних 100 пацієнтів, які отримують лікування):

• кишкові гази

Лабораторні тести також показали:

• проблеми з печінкою

Наступні побічні ефекти зустрічаються нечасто (вони зачіпають до 1 з кожних 100 пацієнтів, які отримують лікування):

• розпад м’язів, м’язовий біль або м’язова слабкість

Лабораторні тести також показали:

• зниження вмісту калію в крові
• підвищення креатиніну крові
• проблеми підшлункової залози

Розпад м’язів, розм’якшення кісток (з болями в кістках, а іноді і з переломами), м’язові болі, м’язова слабкість та зниження вмісту калію або фосфату в крові може статися через пошкодження клітин канальців нирки.

Наступні побічні ефекти зустрічаються рідко (зачіпають до 1 з кожних 1000 пацієнтів, які отримують лікування):

• біль у животі (животі), викликаний запаленням печінки
• набряк обличчя, губ, язика або горла

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи звітності, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.

Термін придатності та утримання

Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.

Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на флаконі та картонній упаковці після {EXP}. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.

Не зберігати при температурі вище 25 ° C.

Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викинути ліки, якими ви більше не користуєтесь.Це допоможе захистити довкілля.

Інша інформація

Що містить Viread

• Діюча речовина - тенофовір. Один грам гранул Віреаду містить 33 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату).
• Іншими інгредієнтами є етилцелюлоза (E462), гідроксипропілцелюлоза (E463), маніт (E421) та діоксид кремнію (E551). Див. Розділ 2 "Гранули Viread містять маніт".

Як виглядає Viread та вміст упаковки

Це ліки складається з білих гранульованих оболонок. Гранули поставляються у флаконі, що містить 60 г гранул, з мірною чашкою, що додається до упаковки.

Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.

Більше інформації про Viread можна знайти на вкладці "Короткий опис характеристик". 01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ 02.0 ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА 04.0 КЛІНІЧНІ ДАНІ 04.1 Терапевтичні показання 04.2 Дозування та спосіб введення 04.3 Протипоказання 04.4 Особливі попередження та відповідні запобіжні заходи при застосуванні 04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми 04 та лактація04.7 Вплив на здатність керувати транспортними засобами та працювати з механізмами04.8 Побічні ефекти04.9 Передозування05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ05.1 Фармакодинамічні властивості05.2 Фармакокінетичні властивості05.3 Доклінічні дані про безпеку06.0 ІНФОРМАЦІЯ ФАРМАЦЕВТИКА 06.1 Допоміжні речовини 06.2 Несумісності 06.3 Терміни зберігання 06.3 для зберігання 06.5 Характер упаковки та вміст упаковки 06.6 Інструкція з використання та поводження з ним ДОЗВІЛЕННЯ АБО ПОВНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛУ 10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ 11.0 ДЛЯ РАДІОФАРМАТИКИ, ПОВНІ ДАННІ ПРО ВНУТРІШНЮ РОЗДІМІТРІЮ 12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОПОЛЬНІШІ ДЕТАЛЬНІ ІНСТРУКЦІЇ ПРО ЕСТЕМПОРАНЕУ

01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ

VIREAD 33 МГ / Г ГРАНУЛИ

02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна ложка доставляє один грам гранул, що містить 33 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату).

Допоміжна речовина з відомими ефектами: один грам гранул містить 622 мг манітолу.

Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Гранульований.

Білий покритий гранулят зі смаком маски.

04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

04.1 Терапевтичні показання

ВІЛ-1 інфекція

Гранули Viread 33 мг / г показані у комбінації з іншими антиретровірусними лікарськими засобами для лікування педіатричних пацієнтів віком від 2 до

Гранули Viread 33 мг / г також показані у поєднанні з іншими антиретровірусними лікарськими засобами у дорослих, інфікованих ВІЛ-1, для яких тверда лікарська форма не підходить.

У дорослих дані про користь Viread при ВІЛ-1 інфекції ґрунтуються на результатах дослідження на пацієнтах, які не проходили попереднє лікування, яке включало пацієнтів з високим вірусним навантаженням (> 100000 копій / мл), та досліджень, у яких Viread був додається до оптимізованої фонової терапії (переважно потрійної терапії) у пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусні лікарські засоби, які продемонстрували недостатню ранню вірусологічну відповідь (

Вибір використання Viread для лікування хворих на ВІЛ-1 з попереднім досвідом лікування антиретровірусними препаратами повинен ґрунтуватися на результатах індивідуальних тестів на резистентність до вірусу та / або попередньої терапії.

Інфекція гепатиту В.

Гранули Viread 33 мг / г показані для лікування хронічного гепатиту В у дорослих, для яких тверда лікарська форма не підходить, з:

• компенсоване захворювання печінки з ознаками активної реплікації вірусу, стійко підвищеними рівнями сироваткової аланінамінотрансферази (АЛТ) та гістологічними ознаками активного запалення та / або фіброзу (див. Розділ 5.1)

• дані про резистентний до ламівудину вірус гепатиту В (див. Розділи 4.8 та 5.1).

• декомпенсована хвороба печінки (див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.1).

Гранули Viread 33 мг / г також показані для лікування хронічного гепатиту В у підлітків віком від 12 до

• компенсоване захворювання печінки та ознаки активного імунного захворювання, тобто активна реплікація вірусу, стійко підвищений сироватковий рівень АЛТ та гістологічні дані активного запалення та / або фіброзу (див. Розділи 4.4, 4.8 та 5.1).

04.2 Дозування та спосіб введення

Терапію повинен розпочинати лікар, який має досвід роботи у сфері лікування ВІЛ -інфекції та / або лікування хронічного гепатиту В.

Дозування

ВІЛ-1Рекомендована доза становить 6,5 мг динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату) на кілограм маси тіла один раз на день, прийнятий під час їжі. Див. Таблицю 1.

Наявні обмежені клінічні дані щодо дозування 6,5 мг / кг гранул. & EGRAVE; тому необхідно ретельно контролювати ефективність та безпеку цієї дози.

Таблиця 1: Дозування для педіатричних пацієнтів у віці від 2 до

Маса тіла (кг) Раз на день Мірні склянки гранул Загальна доза (мг) динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату) від 10 до 2 65 від 12 до 2,5 82 з 14 до 3 98 з 17 до 3,5 114 з 19 до 4 131 з 22 до 4,5 147 з 24 до 5 163 з 27 до 5,5 180 з 29 до 6 196 від 32 до 6,5 212 від 34 до 7 229 ≥ 35 7,5 245

Viread також доступний у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, 123 мг, 163 мг та 204 мг для педіатричних пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, віком від 6 до

Viread також випускається у формі таблеток, вкритих плівковою оболонкою, по 245 мг для лікування ВІЛ-1 інфекції та хронічного гепатиту В у підлітків віком від 12 років та вагою ≥ 35 кг.

Дорослі та підлітки віком від 12 років і рекомендована доза Viread для лікування ВІЛ -інфекції або для лікування хронічного гепатиту В становить 245 мг, що еквівалентно 7,5 ложки гранул, що приймається перорально з їжею.

Viread також доступний у формі таблеток, вкритих оболонкою, по 245 мг для лікування ВІЛ-1 інфекції та хронічного гепатиту В у дорослих.

Хронічний гепатит В: оптимальна тривалість лікування невідома. Про припинення лікування можна розглянути у таких випадках:

• У пацієнтів, позитивних на HBeAg без цирозу, лікування слід проводити протягом щонайменше 6–12 місяців після підтвердження сероконверсії HBe (втрата HBeAg та ДНК HBV з анти-HBe) або до сероконверсії HBs або у разі втрати ефективності (див. 4.4). Після припинення лікування з приводу пізніх вірусологічних рецидивів слід регулярно контролювати рівень АЛТ у крові та ДНК HBV.

• У пацієнтів з негативним HBeAg без цирозу лікування слід проводити щонайменше до сероконверсії HBs або до появи ознак втрати ефективності. При тривалому лікуванні понад 2 роки рекомендується регулярно переоцінювати відповідність обраної терапії.

Пропущена доза

Якщо пацієнт пропустив дозу Viread протягом 12 годин звичайного часу, він повинен прийняти Viread якомога швидше, з їжею, і продовжити звичайний режим дозування. Якщо пацієнт пропустив дозу Viread протягом більше 12 годин і майже настав час для наступної дози, ви не повинні прийняти пропущену дозу і просто продовжувати приймати звичну схему дозування.

Якщо пацієнт блювотить протягом 1 години після прийому Віреаду, він повинен прийняти іншу дозу. Якщо пацієнт блювотить більше ніж через 1 годину після прийому Viread, йому не потрібно приймати іншу дозу.

Особливі популяції

Старші люди

Немає даних, на основі яких можна було б рекомендувати дозу для пацієнтів старше 65 років (див. Розділ 4.4).

Порушення функції нирок

Тенофовір виводиться шляхом ниркової екскреції та збільшення експозиції тенофовіру у пацієнтів з порушенням функції нирок.

Дорослі

Дані про безпеку та ефективність тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих пацієнтів з помірною та тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну, кліренс креатиніну між 50 та 80 мл / хв). Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати лише дорослим пацієнтам з проблемами нирок, якщо вважається, що потенційна користь від лікування перевищує потенційні ризики. Пацієнтам з кліренсом креатиніну рекомендується коригувати дозу динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) у дозі 33 мг / г

Легка ниркова недостатність (кліренс креатиніну між 50 і 80 мл / хв)

Кілька даних клінічних випробувань підтверджують введення одноразово на добу дози 245 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату), що еквівалентно 7,5 ложки гранул, у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю.

Пацієнтам з помірною (кліренс креатиніну між 30 і 49 мл / хв) або тяжкою нирковою недостатністю (фармакокінетичний кліренс креатиніну одноразової дози у пацієнтів з ВІЛ-інфекцією та у пацієнтів з Суб’єкти, інфіковані ВГВ, із різним ступенем ниркової недостатності, включаючи термінальну стадію ниркової недостатності, що потребує гемодіалізу.Ці дані фармакокінетичного моделювання не підтверджені клінічними дослідженнями. Тому клінічну відповідь на лікування та функцію нирок необхідно ретельно контролювати у цих пацієнтів (див. 4.4 та 5.2).

Помірне порушення функції нирок (кліренс креатиніну між 30 і 49 мл / хв)

Рекомендується вводити 132 мг (4 ложки) тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) по 33 мг / г гранул один раз на день.

Важка ниркова недостатність (кліренс креатиніну

Пацієнтам з кліренсом креатиніну 20-29 мл / хв: рекомендовано введення 65 грам (2 ложки) динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) гранул 33 мг / г один раз на день.

Пацієнтам з кліренсом креатиніну 10-19 мл / хв: рекомендується 33 мг (1 ложка) динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) по 33 мг / г у гранулах один раз на день.

Пацієнтам на гемодіалізі: після завершення кожного 4-годинного сеансу гемодіалізу можна вводити 16,5 мг (0,5 ложки) динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату) по 33 мг / г.

Ці корекції дози не були підтверджені клінічними дослідженнями. Тому слід уважно стежити за клінічною реакцією на лікування та функцією нирок (див. Розділи 4.4 та 5.2).

Немає рекомендацій щодо дозування для пацієнтів, які не перебувають на гемодіалізі, з кліренсом креатиніну

Педіатричні пацієнти

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю (див. Розділ 4.4).

Порушення функції печінки

Пацієнтам з печінковою недостатністю не потрібно коригувати дозу (див. Розділи 4.4 та 5.2).

Якщо терапія Viread припиняється у пацієнтів з хронічним гепатитом В із супутнім ВІЛ-інфекцією або без нього, таких пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет загострення гепатиту (див. Розділ 4.4).

Педіатричне населення

Безпека та ефективність тенофовіру дизопроксилу фумарату у ВІЛ-1-інфікованих дітей віком до 2 років не встановлені.

Безпека та ефективність тенофовіру дизопроксилу фумарату у дітей з хронічним гепатитом В у віці від 2 до

Спосіб введення

Гранули Viread необхідно дозувати разом із мірною чашкою, що надається. Совок одного рівня доставляє 1 г гранул, які містять 33 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату). Гранули Viread необхідно змішувати в ємності з м’якою їжею, яку не потрібно розжовувати, наприклад, йогуртом, яблучним пюре, дитячим харчуванням. Одну рівну ложку гранул слід змішати з однією столовою ложкою (15 мл) м’якої їжі. Суміш слід негайно і повністю проковтнути. Гранули Viread не можна змішувати з рідкими речовинами.

Віреад слід приймати один раз на день, перорально, з їжею.

04.3 Протипоказання

Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.

04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання

Загалом

Перед початком терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом усім пацієнтам, інфікованим ВГВ, слід запропонувати аналіз на антитіла до ВІЛ (див. Спільна інфекція з ВІЛ-1 та гепатитом В.).

ВІЛ-1

Хоча було показано, що ефективне придушення вірусу за допомогою антиретровірусної терапії значно знижує ризик передачі статевим шляхом, залишковий ризик не можна виключити. Слід вжити запобіжних заходів для запобігання передачі інфекції відповідно до національних рекомендацій.

Хронічний гепатит В.

Пацієнтів слід попередити, що не було показано, що тенофовір дизопроксил фумарат запобігає ризику передачі ВГВ третім особам через статевий контакт або зараження кров’ю. Ви повинні продовжувати вживати відповідних запобіжних заходів.

Одночасне застосування з іншими лікарськими засобами

• Віреад не слід одночасно вводити з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.

• Віреад не можна приймати одночасно з адефовіром дипівоксилом.

• Не рекомендується одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призвело до збільшення системного впливу диданозину на 40–60%, що може збільшити ризик розвитку побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. Розділ 4.5). Повідомлялося про рідко панкреатит та ацидоз. Спільне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину у добовій дозі 400 мг було пов’язане зі значним зменшенням кількості клітин CD4, можливо, через „внутрішньоклітинну взаємодію, яка підвищує рівень фосфорильованого диданозину (активний).Зменшення дози диданозину одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом до 250 мг було пов'язано з "високим рівнем вірусологічних збоїв" у багатьох комбінаціях, протестованих для лікування інфекції ВІЛ-1.

Потрійна терапія нуклеозидами / нуклеотидами

При введенні тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам з ВІЛ у поєднанні з ламівудином та абакавіром, а також ламівудином та диданозином у схемах прийому один раз на день спостерігався «високий рівень вірусологічних збоїв та ранній початок резистентності.

Вплив на нирки та кістки у дорослого населення

Вплив на нирки

Тенофовір виводиться переважно нирками. Повідомлялося про випадки ниркової недостатності, ниркової недостатності, підвищення креатиніну, гіпофосфатемії та проксимальної тубулопатії (включаючи синдром Фанконі) при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату у клінічній практиці (див. Розділ 4.8).

Моніторинг функції нирок

Вимірювання кліренсу креатиніну рекомендується всім пацієнтам до початку терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом, тоді як функцію нирок (кліренс креатиніну та фосфат сироватки крові) слід контролювати через два -чотири тижні лікування, після трьох місяців лікування та кожні три -три до через шість місяців у пацієнтів без ниркових факторів ризику Потрібен більш частий моніторинг функції нирок у пацієнтів з ризиком ниркової недостатності.

Управління функцією нирок

У разі концентрації глюкози в сироватці крові та калію фосфату калію та глюкози в сечі (див. Розділ 4.8, проксимальна тубулопатія). Також слід розглянути питання про припинення терапії тенофовіру дизопроксилу фумарату у дорослих пацієнтів зі зниженим кліренсом креатиніну.

Одночасне застосування та ризик ниркової токсичності

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату, якщо пацієнт проходить курс лікування або нещодавно приймав нефротоксичні лікарські засоби (наприклад, аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2). ”Одночасне застосування тенофовіру Фумарату та нефротоксичних засобів не уникнути. Функцію нирок слід контролювати щотижня.

Після початку застосування декількох або високих доз нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) повідомлялося про випадки гострої ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, які мають фактори ризику порушення функції нирок. до прийому НПЗЗ, функцію нирок слід належним чином контролювати.

Повідомлялося про більш високий ризик ниркової недостатності у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат у комбінації з ритонавіром або інгібітором протеази, посиленим кобіцистатом. У цих пацієнтів потрібен ретельний контроль функції нирок (див. Розділ 4.5). Пацієнтам із факторами ризику нирок слід ретельно продумати одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату з посиленим інгібітором протеази.

Клінічна оцінка тенофовіру дизопроксилу фумарату не проводилася у пацієнтів, які отримували лікарські засоби, що виділяються тим самим нирковим шляхом, включаючи транспорт білків через транспортери органічних аніонів людини 1 та 3 (транспортер органічних аніонів людини -hOAT) або MRP 4 (наприклад, цидофовір, ліки з відомими нефротоксичними властивостями). Ці ниркові транспортери білків можуть бути відповідальними за канальцеву секрецію і частково за ниркову елімінацію тенофовіру та цидофовіру. Отже, фармакокінетика цих лікарських засобів, які виділяються одним і тим же нирковим шляхом, включаючи транспортер білка hOAT 1 та 3 або MRP 4 Можуть бути змінені, якщо вони вводяться в комбінації. Якщо не існує крайньої необхідності, одночасне застосування цих ліків, які виділяються через одну і ту ж ниркову систему, не рекомендується, але якщо такого застосування не уникнути, функцію нирок слід контролювати щотижня (див. розділ 4.5) .

Порушення функції нирок

Ниркова безпека при застосуванні тенофовіру дизопроксилу думарату вивчена лише в дуже обмеженій мірі у дорослих пацієнтів з порушенням функції нирок (кліренс креатиніну

Дорослі пацієнти з кліренсом креатиніну

Дані щодо безпеки та ефективності застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з нирковою недостатністю обмежені. Тому тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати лише у тому випадку, якщо потенційна користь від лікування може перевищувати потенційні ризики. У пацієнтів з помірною або тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну

Ефекти на рівні кісток

У контрольованому клінічному дослідженні, проведеному протягом 144 тижнів, у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, де тенофовіру дизопроксилу фумарат порівнювали зі ставудином у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом у дорослих пацієнтів, які не проходили попереднє лікування антиретровірусними препаратами, спостерігалося незначне зниження мінеральної щільності кісток.мінеральна щільність кісток, МЩКТ) у тазостегновому суглобі та хребті в обох групах. Зниження МЩКТ у хребті та зміни від вихідних показників кісткових біомаркерів були значно вищими у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату на 144-му тижні. до 96 тижня. Однак це не збільшує ризик переломів або свідчення значних аномалій кісток після 144 тижнів лікування.

Кісткові аномалії (рідко призводять до переломів) можуть бути пов'язані з проксимальною нирковою тубулопатією (див. Розділ 4.8).

При підозрі або виявленні кісткових аномалій слід звернутися за відповідною консультацією.

Вплив на нирки та кістки у педіатричної популяції

Довгострокові ефекти кісткової та ниркової токсичності невідомі. Крім того, неможливо повністю встановити оборотність ниркової токсичності. Тому рекомендується мультидисциплінарний підхід для адекватної оцінки співвідношення користь / ризик лікування у кожному конкретному випадку, для прийняття рішення про належний моніторинг під час лікування (включаючи рішення про припинення лікування) та для розгляду необхідності його збільшення.

Вплив на нирки

У клінічному дослідженні GS-US-104-0352 щодо педіатричних пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, повідомлялося про побічні реакції на нирки, що відповідають проксимальній нирковій тубулопатії.

Моніторинг функції нирок

Ниркову функцію (кліренс креатиніну та фосфат сироватки крові) слід визначати до початку лікування та контролювати під час лікування, як і у дорослих (див. Вище).

Управління функцією нирок

У разі підтвердження концентрації фосфату в сироватці крові в сечі (див. Розділ 4.8, проксимальна тубулопатія). При підозрі або виявленні ниркових аномалій слід звернутися до нефрологічного лікаря для оцінки можливого припинення лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Також слід розглянути питання про припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у разі прогресуючого зниження функції нирок, якщо не було виявлено жодної іншої причини.

Одночасне застосування та ризик ниркової токсичності

Діють ті ж рекомендації, що і для дорослих (див. Вище).

Порушення функції нирок

Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю (див. Розділ 4.2) .Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід розпочинати у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю та його слід припинити у педіатричних пацієнтів, у яких розвивається ниркова недостатність під час лікування дизопроксилом тенофовіру. фумарат.

Ефекти на рівні кісток

Viread може викликати зниження МЩКТ. Вплив змін у МЩКТ, пов'язаних з тенофовіру дизопроксилу фумаратом, на довготривалий стан кісток та майбутній ризик перелому ще не відомий (див. Розділ 5.1).

При виявленні або підозрі на порушення кісткової тканини у педіатричних пацієнтів слід звернутися за консультацією до ендокринолога та / або нефролога.

Хвороба печінки

Дані про безпеку та ефективність обмежені у пацієнтів з трансплантацією печінки.

Дані про безпеку та ефективність тенофовіру дизопроксилу фумарату обмежені у хворих на ВГВ з декомпенсованою хворобою печінки та показником за Чайлдом-П’ю-Тюркотом (КПТ)> 9. Ці пацієнти можуть мати підвищений ризик розвитку побічних реакцій з боку печінки або нирок. Тому в цій групі пацієнтів слід ретельно контролювати показники гепатобіліарної системи та нирок.

Загострення гепатиту

Запалення під час лікування: Спонтанні загострення хронічного гепатиту В є відносно частими і характеризуються тимчасовим підвищенням рівня АЛТ у сироватці крові. Після початку противірусної терапії рівень АЛТ у сироватці крові може зрости у деяких пацієнтів (див. Розділ 4.8).

У пацієнтів із компенсованим захворюванням печінки ці підвищення рівня АЛТ у сироватці крові зазвичай не супроводжуються підвищенням концентрації білірубіну в сироватці крові або декомпенсацією печінки. Пацієнти з цирозом печінки можуть бути схильні до більш високого ризику декомпенсації печінки після загострення гепатиту, і тому їх слід ретельно контролювати під час терапії.

Загострення після припинення лікування: Повідомлялося також про гострі загострення гепатиту у пацієнтів, які припинили терапію гепатиту В. Після загострення зазвичай пов'язують підвищення рівня ДНК ВГВ, і більшість з них, здається, обмежуються. Однак повідомлялося про важкі загострення, у тому числі летальні випадки Печінкову функцію слід контролювати періодично з слідувати як клінічно, так і лабораторно протягом щонайменше 6 місяців після припинення терапії гепатиту В. У разі необхідності відновлення терапії є виправданим. Пацієнтам з прогресуючим захворюванням печінки або цирозом печінки припинення лікування не рекомендується як "загострення гепатиту після лікування" може призвести до декомпенсації печінки.

Спалахи печінки є особливо важкими, а іноді і смертельними у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки.

Спільна інфекція з гепатитом С або D: Немає даних про ефективність тенофовіру у пацієнтів, які одночасно інфіковані вірусом гепатиту С або D.

Спільна інфекція ВІЛ-1 та гепатиту В: У пацієнтів, коінфікованих ВІЛ / ВГВ, через ризик розвитку резистентності до ВІЛ, тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати лише як частину відповідної комбінованої антиретровірусної терапії.Пацієнти з наявною дисфункцією печінки, включаючи хронічний активний гепатит, під час комбінованого антиретровірусного лікування терапія (комбінована антиретровірусна терапія, КОРЗИНКА) показують збільшення частоти порушень функції печінки, і їх слід контролювати відповідно до загальноприйнятої клінічної практики. Якщо у таких пацієнтів погіршується захворювання печінки, слід розглянути питання про припинення або припинення лікування. Однак слід зазначити, що підвищення АЛТ може бути частиною кліренсу ВГВ під час терапії тенофовіром (див. Вище Загострення гепатиту).

Ліподистрофія

CART асоціюється з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у пацієнтів з ВІЛ. Довгострокові наслідки цих подій наразі невідомі. Знання механізму неповні. Була висунута гіпотеза про зв'язок між вісцеральним ліпоматозом та інгібіторами протеаз, ліпоатрофією та інгібіторами нуклеозидної зворотної транскриптази. Підвищений ризик ліподистрофії був пов'язаний з наявністю окремих факторів, таких як старший вік, та факторів, пов'язаних з наркотиками, таких як триваліший період антиретровірусне лікування та супутні порушення обміну речовин. Клінічне обстеження повинно включати оцінку фізичних ознак перерозподілу жиру. Необхідно розглянути показники рівня ліпідів у сироватці крові та глюкози натще. Порушення ліпідного обміну слід лікувати відповідно до клінічних обставин (див.

Оскільки тенофовір структурно пов'язаний з нуклеозидними аналогами, не можна виключити ризик ліподистрофії. Однак клінічні дані за 144 тижні лікування у ВІЛ-інфікованих дорослих пацієнтів, які не проходили попереднє лікування антиретровірусними препаратами, вказують на те, що ризик ліподистрофії був меншим при застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно зі ставудином при одночасному застосуванні з ламівудином та ефавіренцом.

Мітохондріальна дисфункція

Це теж було доведено в природних умовах що в пробірці, що нуклеозидні та нуклеотидні аналоги викликають різний рівень пошкодження мітохондрій. Були повідомлення про мітохондріальну дисфункцію у ВІЛ -інфікованих немовлят, внутрішньоутробно та / або після народження - до нуклеозидних аналогів. Основними побічними явищами, які повідомляються, є гематологічні розлади (анемія, нейтропенія), порушення обміну речовин (гіперлактатемія, гіперліпасемія). Ці події часто носять тимчасовий характер. Деякі неврологічні розлади (гіпертонус, судоми, аномальна поведінка) повідомлялися як пізні епізоди. Наразі невідомо, чи є неврологічні розлади тимчасовими чи постійними. Для будь -якої відкритої дитини внутрішньоутробно до нуклеозидних або нуклеотидних аналогів, навіть якщо ВІЛ -негативний, a слідувати клініко -лабораторні, а у разі відповідних ознак або симптомів - повне обстеження для виявлення можливих мітохондріальних порушень. Ці висновки не змінюють поточних національних рекомендацій щодо застосування антиретровірусної терапії у вагітних для запобігання вертикальній передачі ВІЛ.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент встановлення КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові умовно-патогенні мікроорганізми, що спричинить серйозні клінічні стани або погіршення симптомів. Як правило, такі реакції спостерігалися протягом перших кількох тижнів або місяців після початку застосування CART.Відповідними прикладами цього є цитомегаловірусний ретиніт, генералізовані та / або осередкові мікобактеріальні інфекції та Pneumocystis jirovecii. Будь -які запальні симптоми слід оцінити і при необхідності розпочати лікування.

Повідомлялося також про виникнення аутоімунних розладів (таких як хвороба Грейвса) в контексті реактивації імунітету; однак, зареєстрований час до початку захворювання варіюється, і ці події можуть статися навіть через багато місяців після початку лікування.

Остеонекроз

Хоча етіологія вважається багатофакторною (включаючи застосування кортикостероїдів, вживання алкоголю, сильну імуносупресію, вищий індекс маси тіла), випадки остеонекрозу повідомлялися переважно у пацієнтів із прогресуючим захворюванням на ВІЛ. Та / або тривалий вплив на КАРТ рекомендується звернутися за медичною допомогою у разі дискомфорту в суглобах, болю та скутості або утруднення рухів.

Старші люди

Тенофовір дизопроксилу фумарат не вивчався у пацієнтів старше 65 років. У літніх людей зниження функції нирок є більш вірогідним, тому лікування препаратами тенофовіру дизопроксилу фумарату у літніх людей слід проводити з обережністю.

Гранули Viread містять маніт, який може мати легкий проносний ефект.

04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

На основі результатів, отриманих за допомогою експериментів в пробірці та відомі дані про шлях елімінації тенофовіру, потенціал взаємодії CYP450 між тенофовіром та іншими лікарськими засобами низький.

Супутня терапія не рекомендується

Віреад не слід одночасно призначати з іншими лікарськими засобами, що містять тенофовіру дизопроксилу фумарат.

Віреад не слід приймати одночасно з адефовіром дипівоксилом.

Диданозин

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. Розділ 4.4 та таблицю 2).

Лікарські засоби виводяться нирками

Оскільки тенофовір виводиться переважно нирками, одночасне введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з лікарськими засобами, що знижують функцію нирок або конкурують за активну канальцеву секрецію через транспортер білка hOAT 1, hOAT 3 або MRP 4 (наприклад, цидофовір), може збільшити концентрації у сироватці крові. тенофовіру та / або інших лікарських засобів, що застосовуються одночасно.

Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату при одночасному або недавньому застосуванні нефротоксичних лікарських засобів. Деякі приклади включають, але не обмежуються ними: аміноглікозиди, амфотерицин В, фоскарнет, ганцикловір, пентамідин, ванкоміцин, цидофовір або інтерлейкін-2 (див. Розділ 4.4).

Оскільки такролімус може впливати на функцію нирок, рекомендується ретельний моніторинг при одночасному застосуванні з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

Інші взаємодії

Взаємодія між інгібіторами тенофовіру дизопроксилу фумарату та протеаз та антиретровірусними препаратами, окрім інгібіторів протеаз, наведена в Таблиці 2 нижче ("збільшення позначається як" ↑ ", зменшується як"? ", Не змінюється як" ↔ ", двічі на день як" ставка ") , раз на день як "qd").

Таблиця 2: Взаємодія між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та іншими лікарськими засобами

Лікарський засіб за терапевтичною категорією (доза в мг) Вплив на рівень препарату Середня процентна зміна AUC, Cmax, Cmin Рекомендації щодо одночасного застосування з 245 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) Антиінфекційні засоби Антиретровірусні препарати Інгібітори протеаз Атазанавір/Ритонавір (300 кв. Д./100 кв. Д./300 кв. Д.) Атазанавір: Не рекомендується коригувати дозу. Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати супутні побічні ефекти, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. Розділ 4.4). AUC :? 25% Cmax :? 28% Cmin :? 26% Тенофовір: AUC: ↑ 37% Cmax: ↑ 34% Cmin: ↑ 29% Лопінавір/Ритонавір (400 дн./100 р. Д./300 кв. Д.) Лопінавір / ритонавір: Не рекомендується коригувати дозу. Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати супутні побічні ефекти, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. Розділ 4.4). Немає значного впливу на фармакокінетичні параметри лопінавіру / ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 32% Cmax: ↔ Cmin: ↑ 51% Дарунавір/Ритонавір (300/100 дн. Д./300 кв. Д.) Дарунавір: Не рекомендується коригувати дозу. Підвищена експозиція тенофовіру може потенціювати супутні побічні ефекти, включаючи ниркові порушення. Слід ретельно контролювати функцію нирок (див. Розділ 4.4). Немає значного впливу на фармакокінетичні параметри дарунавіру / ритонавіру. Тенофовір: AUC: ↑ 22% Cmin: ↑ 37% RTI Диданозин Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину призвело до збільшення системного впливу диданозину на 40-60%, що може збільшити ризик побічних реакцій, пов’язаних з диданозином. Рідко повідомлялося про панкреатит та молочнокислий ацидоз, іноді з летальним результатом. введення тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину у добовій дозі 400 мг асоціювалося зі значним зниженням кількості клітин CD4, можливо, через „внутрішньоклітинну взаємодію, яка підвищує рівень фосфорильованого (активного) диданозину”. Зменшення дози диданозину одночасно з тенофовіру дизопроксилу фумаратом до 250 мг було пов'язано з "високим рівнем вірусологічних збоїв" у багатьох комбінаціях, протестованих для лікування ВІЛ-інфекції. Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується (див. Розділ 4.4). Адефовір дипівоксил AUC: ↔ Тенофовіру дизопроксилу фумарат не слід призначати одночасно з адефовіром дипівоксилом (див. Розділ 4.4). Cmax: ↔ Ентекавір AUC: ↔ При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату та ентекавіру не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних взаємодій. Cmax: ↔

Дослідження, проведені з іншими лікарськими засобами

При одночасному застосуванні тенофовіру дизопроксилу фумарату з емтрицитабіном, ламівудином, індинавіром, ефавіренцом, нелфінавіром, саквінавіром (посиленим ритонавіром), метадоном, рибавірином, рифестампіцином, такролімусом або такролімусом або такролімусом, такролімусом або такролімусом або такролімусом або такролімусом або такролімусом або такролімусом або такролімусом або такролімусом або гормоном такролімусу

Тенофовір дизопроксил фумарат слід приймати з їжею, оскільки їжа збільшує біодоступність тенофовіру (див. Розділ 5.2).

04.6 Вагітність та лактація

Вагітність

Помірний обсяг даних у вагітних жінок (від 300 до 1000 вагітностей, що перебували під впливом) свідчить про відсутність вад розвитку або токсичності для плода / новонародженого, пов’язаних із тенофовіру дизопроксилу фумаратом. Дослідження на тваринах не показують репродуктивної токсичності (див. Розділ 5.3). При необхідності можна розглянути можливість застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату під час вагітності.

Час годування

Було показано, що тенофовір виводиться з жіночим молоком. Інформації про вплив тенофовіру на новонароджених / немовлят недостатньо. Тому Viread не слід використовувати під час годування груддю.

Як правило, жінкам, інфікованим ВІЛ та ВГВ, рекомендується не годувати груддю своїх дітей, щоб уникнути передачі ВІЛ та ВГВ новонародженим.

Родючість

Клінічні дані про вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність обмежені. Дослідження на тваринах не вказують на шкідливий вплив тенофовіру дизопроксилу фумарату на фертильність.

04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Дослідження щодо здатності керувати транспортними засобами та працювати з механізмами не проводились, проте пацієнтів слід попередити, що під час лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом спостерігалося запаморочення.

04.8 Побічні ефекти

Короткий опис профілю безпеки

ВІЛ-1 та гепатит В: У пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, повідомлялося про рідкісні події, порушення функції нирок, ниркову недостатність та проксимальну ниркову тубулопатію (включаючи синдром Фанконі), які іноді призводять до зміни кісток (і рідко до переломів). Пацієнтам, які приймають Віреад, рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділ 4.4).

ВІЛ-1: Приблизно у третини пацієнтів можна очікувати виникнення побічних реакцій після лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом у поєднанні з іншими антиретровірусними засобами. Ці реакції зазвичай складаються з легких або помірних епізодів шлунково -кишкового тракту. Приблизно 1% дорослих пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумарату, були припинені через шлунково -кишкові ефекти.

Ліподистрофія асоціюється з тенофовіру дизопроксилу фумаратом (див. Розділи 4.4 та 4.8 Опис окремих побічних реакцій).

Одночасне застосування препарату Віреад та диданозину не рекомендується, оскільки це може призвести до збільшення ризику розвитку побічних реакцій (див. Розділ 4.5). Рідко повідомлялося про панкреатит та молочнокислий ацидоз, іноді з летальним результатом (див. Розділ 4.4).

Гепатит Б: Приблизно у чверті пацієнтів, які приймають тенофовіру дизопроксилу фумарат, можуть виникнути побічні реакції, більшість з яких є легкими. У клінічних дослідженнях з пацієнтами, інфікованими ВГВ, найчастішою побічною реакцією була нудота (5,4%).

Повідомлялося про гострі загострення гепатиту як у пацієнтів на лікуванні, так і у пацієнтів, які припинили лікування гепатиту В (див. Розділ 4.4).

Зведена таблиця побічних реакцій

Оцінка побічних реакцій тенофовіру дизопроксилу фумарату ґрунтується на даних безпеки з клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду. Усі побічні реакції наведені в таблиці 3.

Клінічні дослідження ВІЛ-1: Оцінка побічних реакцій клінічних випробувань на ВІЛ-1 ґрунтується на досвіді двох досліджень, у яких 653 дорослих пацієнтів з досвідом лікування отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 443) або плацебо (n = 210) у поєднанні з іншими антиретровірусні лікарські засоби протягом 24 тижнів, а також подвійне сліпе контрольоване порівняльне дослідження, в якому 600 дорослих пацієнтів, які не проходили попереднє лікування, отримували лікування тенофовіром дизопроксилом 245 мг (у вигляді фумарату) (n = 299) або ставудином (n = 301) у комбінація з ламівудином та ефавіренцом протягом 144 тижнів.

Клінічні дослідження гепатиту В: Оцінка побічних реакцій за даними клінічних випробувань ґрунтується переважно на досвіді двох подвійних сліпих, контрольованих порівняльних досліджень у 641 дорослому пацієнті з хронічним гепатитом В та компенсованим захворюванням печінки, які отримували 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) на день (n = 426) або адефовіру дипівоксилу 10 мг на день (n = 215) протягом 48 тижнів. Побічні реакції, що спостерігалися під час тривалого лікування протягом 384 тижнів, відповідали профілю безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату. Після початкового зниження приблизно - 4,9 мл / хв ( з використанням рівняння Кокрофта -Голта) або -3,9 мл / хв / 1,73 м2 (з використанням рівняння модифікації дієти при захворюваннях нирок [зміна дієти при захворюваннях нирок, MDRD]) після перших 4 тижнів лікування швидкість щорічного зниження показників функції нирок після початку дослідження, зареєстрована у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, становила -1,41 мл / хв на рік (з використанням рівняння Кокрофта -Голт) та -0,74 мл / хв / 1,73 м2 на рік (з використанням рівняння MDRD).

Пацієнти з декомпенсованою хворобою печінки: Профіль безпеки тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки оцінювали у подвійному сліпому контрольованому дослідженні (GS-US-174-0108), в якому дорослі пацієнти протягом 48 тижнів лікувалися тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 45) або емтрицитабін плюс тенофовір дизопроксил фумарат (n = 45) або ентекавір (n = 22).

У групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом 7% пацієнтів припинили лікування через побічну реакцію; У 9% пацієнтів було підтверджене збільшення креатиніну сироватки крові ≥ 0,5 мг / дл або підтверджене значення фосфату сироватки крові ≥ 0,5 мг / дл або підтверджене значення фосфату сироватки крові

На 168 тижні у цій популяції пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки смертність становила 13% (6/45) у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату, 11% (5/45) у групі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та 14% (3 /22) у групі ентекавіру. Частота гепатоцелюлярної карциноми становила 18% (8/45) у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату, 7% (3/45) у групі емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату та 9% (2/ 22) у групі ентекавіру.

Виявлено, що суб’єкти з високим показником базової CPT мають підвищений ризик розвитку серйозних побічних явищ (див. Розділ 4.4).

Пацієнти з хронічним резистентним до ламівудину гепатитом В: У рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (GS-US-174-0121), в якому 280 пацієнтів, стійких до ламівудину, отримували лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом (n = 141) або емтрицитабіном / тенофовіру дизопроксилом фумаратом (n = 139) до 96 тижнів не було виявлено нових побічних реакцій на тенофовір дизопроксилу фумарат.

Нижче наведені побічні реакції, які мають підозру (або принаймні можливу) кореляцію з лікуванням, поділені за класом системних органів та частотою. У межах кожного класу частот побічні реакції перелічені у порядку зменшення їх тяжкості. Частота визначається як дуже часта (≥ 1/10), часта (≥ 1/100,

Таблиця 3: Зведена таблиця побічних реакцій, пов’язаних із застосуванням тенофовіру дизопроксилу фумарату, на основі клінічних досліджень та постмаркетингового досвіду

Частота Тенофовір дизопроксил фумарат Порушення обміну речовин і харчування: Дуже поширені: гіпофосфатемія 1 Нечасто: гіпокаліємія 1 Рідкісні: молочнокислий ацидоз Порушення з боку нервової системи: Дуже поширені: запаморочення Поширені: головний біль Шлунково -кишкові розлади: Дуже поширені: діарея, блювота, нудота Поширені: біль у животі, здуття живота, метеоризм Нечасто: панкреатит Гепатобіліарні порушення: Поширені: підвищення рівня трансаміназ Рідкісні: жирова печінка, гепатит З боку шкіри та підшкірної клітковини: Дуже поширені: висип Рідкісні: ангіоневротичний набряк З боку опорно -рухового апарату та сполучної тканини: Нечасто: рабдоміоліз1, м’язова слабкість1 Рідкісні: остеомаляція (проявляється як біль у кістках і рідко сприяє переломам) 1, 2, міопатія1 Ниркові та сечові розлади: Нечасто: підвищення креатиніну Рідкісні: гостра ниркова недостатність, ниркова недостатність, гострий канальцевий некроз, проксимальна ниркова тубулопатія (включаючи синдром Фанконі), нефрит (включаючи гострий інтерстиціальний нефрит) 2, нефрогенний нецукровий діабет Загальні розлади та стан на місці введення: Дуже поширені: астенія Поширені: втома

1 Ця побічна реакція може виникнути як наслідок проксимальної ниркової тубулопатії. За відсутності цього стану він не вважається пов’язаним з тенофовіру дизопроксилу фумаратом.

2 Ця побічна реакція була виявлена ​​під час постмаркетингового спостереження, але не спостерігалася у рандомізованих контрольованих клінічних випробуваннях або розширених програмах доступу до тенофовіру дизопроксилу фумарату. Частоту оцінювали статистичним розрахунком на основі загальної кількості пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату в рандомізованих контрольованих дослідженнях та програмах розширеного доступу (n = 7319).

Опис окремих побічних реакцій

ВІЛ-1 та гепатит В:

Порушення функції нирок

Оскільки Viread може спричинити пошкодження нирок, рекомендується моніторинг функції нирок (див. Розділи 4.4 та 4.8 Короткий опис профілю безпеки). Проксимальна тубулопатія нирок загалом усувається або покращується після припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. Однак у деяких пацієнтів зниження кліренсу креатиніну не зникало повністю, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату. функція, швидше за все, буде неповною, незважаючи на припинення застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. розділ 4.4).

ВІЛ-1:

Взаємодія з диданозином

Одночасне застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату та диданозину не рекомендується, оскільки це призводить до збільшення системної експозиції диданозину на 40-60% і може призвести до збільшення ризику побічних реакцій, пов’язаних з диданозином (див. Розділ 4.5). Рідко повідомлялося про панкреатит та молочнокислий ацидоз, іноді з летальним результатом.

Ліпіди, ліподистрофія та метаболічні зміни

CART асоціюється з метаболічними порушеннями, такими як гіпертригліцеридемія, гіперхолестеринемія, резистентність до інсуліну, гіперглікемія та гіперлактатемія (див. Розділ 4.4).

CARt асоціюється з перерозподілом жиру в організмі (ліподистрофія) у ВІЛ-інфікованих пацієнтів, включаючи втрату периферичної та лицьової підшкірної жирової клітковини, збільшення жирової тканини на черевній порожнині та «вісцеральний жир», «гіпертрофію молочної залози» та «накопичення дорсоцервікального жиру (буйволовий горб)» (див. 4.4).

У 144-тижневому контрольованому дослідженні, проведеному у дорослих пацієнтів, які не проходили попереднє лікування антиретровірусними препаратами, у якому порівнювали тенофовіру дизопроксилу фумарат зі ставудином у комбінації з ламівудином та ефавіренцом, у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалася значно нижча частота ліподистрофії порівняно з пацієнтами, які лікування ставудином У групі тенофовіру дизопроксилу фумарату також було продемонстровано значно нижче середнє збільшення тригліцеридів та загального холестерину натще у порівнянні з групою порівняння.

Синдром імунної реактивації

У ВІЛ-інфікованих пацієнтів з тяжкою імунною недостатністю на момент початку КАРТ може виникнути запальна реакція на безсимптомні або залишкові опортуністичні інфекції. Також повідомлялося про аутоімунні розлади (наприклад, про хворобу Грейвса); однак, час початку захворювання реєструвався вона більш мінлива, і ці події можуть статися навіть через багато місяців після початку лікування (див. розділ 4.4).

Остеонекроз

Повідомлялося про випадки остеонекрозу переважно у пацієнтів із загальновідомими факторами ризику, із прогресуючим захворюванням на ВІЛ та / або тривалим впливом КАРТ. Частота таких випадків невідома (див. Розділ 4.4).

Гепатит Б:

Загострення гепатиту під час лікування

У дослідженнях з ненуклеозидними пацієнтами, які проходили попередню терапію, під час лікування у 2,6% пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, спостерігалося підвищення рівня АЛТ> 10 разів вище ГМН, ГМН та> 2 рази від вихідного рівня. Підвищення рівня АЛТ тривало в середньому 8 тижнів, усунулося при продовженні терапії, і в більшості випадків було пов'язане зі зменшенням вірусного навантаження на ≥ 2 log 10 копій / мл, що передувало або збігалося із збільшенням АЛТ. Під час лікування рекомендується періодичний контроль функції печінки (див. Розділ 4.4).

Загострення гепатиту після припинення лікування

Клінічні та лабораторні дані про загострення гепатиту з'явилися у пацієнтів з інфекцією ВГВ після припинення терапії ВГВ (див. Розділ 4.4).

Педіатричне населення

ВІЛ-1

Оцінка побічних реакцій ґрунтується на двох рандомізованих дослідженнях (дослідження GS-US-104-0321 та GS-US-104-0352), проведених у 184 педіатричних пацієнтів (у віці 2 років та Зведена таблиця побічних реакцій та 5.1).

Повідомлялося про зниження МЩКТ у педіатричних пацієнтів. У підлітків, інфікованих ВІЛ-1, показники Z-показників МЩКТ, які спостерігалися у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо. У дітей, інфікованих ВІЛ-1, показники Z-показників МЩКТ, які спостерігалися у пацієнтів, які перейшли на тенофовір дизопроксил фумарат, були нижчими, ніж у тих, хто залишався на ставудині або зидовудині (див. Розділи 4.4 та 5.1).

З 89 пацієнтів (у віці від 2 до

Хронічний гепатит В.

Оцінка побічних реакцій ґрунтується на рандомізованому дослідженні (дослідження GS-US-174-0115), проведеному у 106 пацієнтів-підлітків (у віці 12 років та Зведена таблиця побічних реакцій та 5.1).

Зниження МЩКТ спостерігалося у підлітків, інфікованих ВГВ. Z-показники МЩКТ, які спостерігалися у пацієнтів, які приймали тенофовіру дизопроксилу фумарат, були нижчими, ніж у пацієнтів, які приймали плацебо (див. Розділи 4.4 та 5.1).

Інші особливі популяції

Старші люди

Тенофовір дизопроксилу фумарат не вивчався у пацієнтів старше 65 років. Пацієнти літнього віку мають більшу ймовірність зниження функції нирок, тому при лікуванні таких пацієнтів тенофовіру дизопроксилу фумарат слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.4).

Пацієнти з нирковою недостатністю

Оскільки тенофовір дизопроксил фумарат може спричинити ниркову токсичність, рекомендується ретельний моніторинг функції нирок у дорослих пацієнтів з нирковою недостатністю, які отримують препарат Віреад (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.2). Застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату не рекомендується у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю (див. Розділи 4.2 та 4.4).

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему звітності:

Італійське агентство з лікарських засобів

Веб -сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili

04.9 Передозування

Симптоми

У разі передозування пацієнта слід обстежити на наявність ознак токсичності (див. Розділи 4.8 та 5.3) та за необхідності застосувати звичайну підтримуючу терапію.

Управління

Тенофовір можна видалити шляхом гемодіалізу; середній кліренс для гемодіалізу становить 134 мл / хв. Невідомо, чи можна вивести тенофовір з допомогою перитонеального діалізу.

05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

05.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: противірусні засоби для системного застосування; нуклеозиди та нуклеотиди, що інгібують зворотну транскриптазу, код АТС: J05AF07

Механізм дії та фармакодинамічні ефекти

Тенофовір дизопроксил фумарат - це фумаратна сіль проліків тенофовіру дизопроксилу. Дизопроксил тенофовіру абсорбується і перетворюється в діючу речовину тенофовір, який є аналогом нуклеозиду монофосфату (нуклеотиду). Потім тенофовір перетворюється в активний метаболіт тенофовір дифосфат, обов’язковий термінатор ланцюга, за допомогою конститутивно експресованих клітинних ферментів. Тенофовір дифосфат має внутрішньоклітинний період напіврозпаду 10 годин у активованих мононуклеарних клітинах периферичної крові (ПВМК) та 50 годин у клітинах спокою. Тенофовір дифосфат інгібує зворотну транскриптазу ВІЛ-1 та вірусні полімеразки HBV шляхом зв’язування у прямій конкуренції з природним субстратом дезоксирибонуклеотидом та через кінцевий ланцюг ДНК після включення у саму ДНК. Чи є тенофовір дифосфат слабким інгібітором клітинних полімераз?,? І?. Тенофовір у тестах не продемонстрував ніякого впливу на синтез ДНК мітохондрій або на вироблення молочної кислоти в пробірці, при концентраціях до 300 мкмоль / л.

Дані, що стосуються ВІЛ

Активність противірусних засобів ВІЛ in vitro: Концентрація тенофовіру необхідна для інгібування 50% (EC50) дикий тип лабораторний ВІЛ-1IIIB становить 1-6 мкмоль / л у лімфоїдних клітинних лініях та 1,1 мкмоль / л проти первинних ізолятів ВІЛ-1 підтипу В у ПВМК. Тенофовір також активний щодо підтипів ВІЛ-1 A, C, D, E, F, G і O та проти ВІЛ-ВАЛ у первинних клітинах моноцитів / макрофагів. Тенофовір активний в пробірці проти ВІЛ-2 з EC50 4,9 мкмоль / л у клітинах МТ-4.

Стійкість: Вони були відібрані в пробірці а у деяких пацієнтів (див. Клінічна ефективність та безпека) штами ВІЛ-1 з меншою сприйнятливістю до тенофовіру та мутацією K65R у зворотній транскриптазі. Слід уникати застосування тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів, які раніше отримували антиретровірусні препарати з мутацією K65R (див. Розділ 4.4). Крім того, заміна K70E у зворотній транскриптазі ВІЛ-1 була вибрана тенофовіром, що призвело до дещо зниженої сприйнятливості до тенофовіру.

Клінічні дослідження у пацієнтів, які раніше проходили лікування, оцінювали антивірусну активність тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) щодо штамів ВІЛ-1, резистентних до нуклеозидних інгібіторів. TAMs), які включали мутацію зворотної транскриптази M41L або L210W, показали знижену сприйнятливість до терапії 245 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату).

Клінічна ефективність та безпека

Демонстрація активності тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів з ВІЛ-1 з попереднім досвідом лікування та у пацієнтів, які не проходили лікування раніше, була продемонстрована у клінічних дослідженнях, які тривали відповідно 48 тижнів та 144 тижні.

У дослідженні GS-99-907 550 дорослим пацієнтам з попереднім досвідом лікування отримували 245 мг плацебо або динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату) протягом 24 тижнів. Середня вихідна кількість CD4 становила 427 клітин / мм3, середня вихідна РНК ВІЛ-1 у плазмі крові-3,4 log10 копій / мл (78% пацієнтів мали вірусне навантаження

На 24 тижні середньозважена зміна за часи середньої концентрації РНК ВІЛ -1 у плазмі крові log10 (DAVG24) становила -0,03 log10 копій / мл та -0,61 log10 копій / мл для суб’єктів, які приймали плацебо та динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) ) (стор

144-тижневий подвійний сліпий контрольований етап дослідження GS-99-903 оцінював ефективність та безпеку тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) проти ставудин у поєднанні з ламівудином та ефавіренцом у дорослих пацієнтів, інфікованих ВІЛ-1, які раніше не отримували антиретровірусну терапію. Середня вихідна кількість клітин CD4 становила 279 клітин / мм3, середня вихідна РНК ВІЛ-1 у плазмі крові-4,91 log10 копій / мл, 19% пацієнтів мали симптоматичну ВІЛ-інфекцію, а 18%-СНІД. 43% пацієнтів мали вихідне вірусне навантаження> 100 000 копій / мл, а 39% - кількість клітин CD4

З аналізу "намір лікувати" (відсутні дані та перемикання антиретровірусної терапії (АРТ) вважалися невдачами) частка пацієнтів з РНК ВІЛ-1 нижче 400 копій / мл та 50 копій / мл на 48 тижні лікування, це становило 80% та 76% у групі тенофовіру дизопроксилу у дозі 245 мг (у вигляді фумарату) відповідно, порівняно з 84% та 80% у групі ставудину. На 144 тижні відсоток пацієнтів з РНК ВІЛ-1 нижче 400 копій / мл та 50 копій / мл становив 71% та 68% у групі тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) проти 64% та 63% у групі ставудину відповідно.

Середня зміна порівняно з вихідним показником кількості РНК ВІЛ-1 та CD4 на 48-му тижні лікування була подібною в обох групах (-3,09 та -3,09 log10 копій / мл; +169 та 167 клітин / мм3 відповідно. Група, яка отримувала динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) та у групі, яка отримувала ставудин). На 144 тижні лікування середня зміна від вихідного рівня залишалася подібною в обох групах (-3,07 та -3,03 log10 копій / мл; +263 та +283 клітин / мм3 відповідно у групах тенофовіру дизопроксилу (наприклад, фумарату) та ставудину) ). Постійна відповідь на лікування 245 мг тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату) спостерігалася незалежно від вихідного рівня РНК ВІЛ-1 та CD4.

Мутація K65R сталася у дещо вищій кількості пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату, ніж у групі активного контролю (2,7% проти 0,7%).У всіх випадках резистентність до ефавіренцу або ламівудину або передувала, або збігалася з розвитком K65R. Вісім пацієнтів з ВІЛ -інфекцією з K65R у групі 245 мг динопроксилу тенофовіру (у формі фумарату); у 7 з них це сталося протягом перших 48 тижнів лікування та в останній - через 96 тижнів. До 144 тижнів подальшого розвитку K65R не спостерігалося. Один пацієнт у групі дизопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) отримав заміну. ​​K70E у вірус Ні генотиповий, ні фенотипічний аналіз не виявили доказів іншої резистентності до тенофовіру.

Дані, що стосуються "HBV

Антивірусна активність HBV in vitro: Противірусна активність в пробірці тенофовіру проти HBV оцінювали у клітинній лінії HepG2 2.2.15. Значення EC50 для тенофовіру знаходилися в діапазоні від 0,14 до 1,5 мкмоль / л, при цьому значення CC50 (50% цитотоксичної концентрації)> 100 мкмоль / л .

Стійкість: Не виявлено мутацій HBV, пов'язаних із резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. Клінічна ефективність та безпека). У клітинних аналізах штами HBV, що експресують мутації rtV173L, rtL180M та rtM & SUP2; 04I / V, асоційовані з резистентністю до ламівудину та телбівудину, показали сприйнятливість до тенофовіру в діапазоні від 0,7 до 3,4 разів порівняно з вірусом дикого типу.

Клінічна ефективність та безпека

Штами HBV, що експресують мутації rtL180M, rtT184G, rtS202G / I, rtM & SUP2; 04V і rtM & SUP2; 50V, пов'язані з резистентністю до ентекавіру, показали сприйнятливість до тенофовіру у діапазоні 0,6-6,9-кратного вірусу дикого типу. Мутації rtA181V та rtN236T, пов'язані зі стійкістю до адефовіру дипівоксилу, показали сприйнятливість до тенофовіру в діапазоні від 2,9 до 10 разів у порівнянні з вірусом дикого типу. Віруси, що містять мутацію rtA181T, залишаються чутливими до тенофовіру зі значеннями ЕС

Демонстрація переваг тенофовіру дизопроксилу фумарату при компенсованій та декомпенсованій хворобі ґрунтується на вірусологічних, біохімічних та серологічних реакціях при лікуванні дорослих з HBeAg -позитивним та HBeAg -негативним хронічним гепатитом В. Пацієнти, які проходили лікування, включали пацієнтів, які не проходили попереднє лікування, пацієнтів з досвідом лікування ламівудином, пацієнтів з досвідом лікування адефовіром дипівоксилом та пацієнтів з мутаціями резистентності до ламівудину та / або адефовіру дипівоксилу на початковому етапі. Переваги також були продемонстровані на основі гістологічних відповідей у ​​пацієнтів з компенсацією.

Досвід у пацієнтів з компенсованою хворобою печінки на 48 тижні (дослідження GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103)

48-тижневі результати двох подвійних сліпих рандомізованих досліджень фази III порівняння тенофовіру дизопроксилу та адефовіру дипівоксилу у дорослих пацієнтів з компенсованою хворобою печінки представлені в Таблиці 4 нижче. Дослідження GS-US-174-0103 було проведено у 266 HBeAg-позитивних пацієнтів (рандомізованих та лікуваних), тоді як дослідження GS-US-174-0102 було проведено у 375 пацієнтів (рандомізованих та лікуваних) з негативним значенням HBeAg та позитивним на HBeAb.

В обох цих дослідженнях було виявлено, що тенофовір дизопроксил фумарат значно перевершує адефовір дипівоксил щодо первинної кінцевої точки ефективності повної відповіді (визначається як рівень ДНК HBV.

У дослідженні GS-US-174-0103 значно більша частка пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, порівняно з групою адефовіру дипівоксилу, досягла нормалізації АЛТ та втрати HBsAg на 48 тижні (див. Таблицю 4 нижче). вірус.

Таблиця 4: Параметри ефективності на 48 тижні у пацієнтів з HBeAg негативною та HBeAg позитивною компенсацією

Дослідження 174-0102 (негативний HBeAg) Дослідження 174-0103 (позитивний HBeAg) Параметр Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 250 Адефовір дипівоксил 10 мг n = 125 Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 176 Адефовір дипівоксил 10 мг n = 90 Повна відповідь (%) a 71* 49 67* 12 Гістологія Гістологічна відповідь (%) b 72 69 74 68 Середнє зниження ДНК HBV у порівнянні з вихідним показником c (копії журналу / мл) -4,7* -4,0 -6,4* -3,7 ДНК HBV (%) 93* 63 76* 13 ALT (%) ALT нормалізовано 76 77 68* 54 Серологія (%) Втрата HBeAg / сероконверсія н / а н / а 22/21 18/18 Втрата HBsAg / сероконверсія 0/0 0/0 3*/1 0/0

* P-значення проти адефовір дипівоксил

повна відповідь, визначена як рівень ДНК HBV

b Поліпшення некрозапального індексу Knodell щонайменше на 2 бали без погіршення фіброзу Knodell.

c Середня зміна ДНК HBV від вихідного рівня лише відображає різницю між "ДНК HBV на вихідному рівні та межею ідентифікації" (Межа виявлення, LOD) тесту.

d Населення, яке використовувалося для аналізу нормалізації АЛТ, включало лише пацієнтів з вихідним рівнем АЛТ вище норми (ULN).

n / a = не застосовується.

Тенофовір дизопроксил фумарат асоціювався зі значно більшою часткою пацієнтів з невизначеною ДНК HBV (

При поєднанні досліджень GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103 відповідь на лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом була порівнянною у пацієнтів, які проходили попереднє лікування нуклеозидом (n = 51), у пацієнтів, які не отримували нуклеозидів (n = 375) і у пацієнтів з нормальною (n = 21) та ненормальною (n = 405) АЛТ на початку. Сорок дев’ять із 51 пацієнтів з попереднім лікуванням нуклеозидами раніше отримували лікування ламівудином. Сімдесят три відсотки пацієнтів, які пройшли попереднє лікування нуклеозидом, і 69% пацієнтів, які не пройшли попереднє лікування, досягли повної відповіді на лікування; 90% пацієнтів, які пройшли попереднє лікування нуклеозидом, і 88% пацієнтів, які не проходили попереднє лікування, досягли пригнічення ДНК HBV

Досвід понад 48 тижнів у дослідженнях GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103

У дослідженнях GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103 після дворазового сліпого лікування протягом 48 тижнів (як тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату), так і адефовіру дипівоксилу 10 мг) пацієнтів замінили без перерв лікування до відкритої терапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом. 77% та 61% пацієнтів, які брали участь у дослідженнях GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103 відповідно, продовжили дослідження протягом 384 тижнів. На 96, 144, 192, 240, 288 та 384 тижнях вірусологічне дослідження пригнічення, біохімічні та серологічні реакції зберігалися при тривалому лікуванні тенофовіру дизопроксилу фумаратом (див. таблиці 5 та 6 нижче).

Таблиця 5: Параметри ефективності на 96, 144, 192, 240, 288 та 384 тижнях відкритого лікування у пацієнтів з негативною компенсацією HBeAg

Дослідження 174-0102 (негативний HBeAg)

Параметри Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 250 Адефовір дипівоксил 10 мг з переходом на динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) n = 125 Тиждень 96б 144д 192 г. 240i 288 л 384o 96в 144f 192 год 240 Дж 288 м 384 стор ДНК HBV (%) 90 87 84 83 80 74 89 88 87 84 84 76 ALT (%) ALT нормалізовано 72 73 67 70 68 64 68 70 77 76 74 69 Серологія (%) Втрата HBeAg / сероконверсія н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а н / а Втрата HBsAg / сероконверсія 0/0 0/0 0/0 0/0 0/0 1 / 1н 0/0 0/0 0/0 0 /0 тис 1 / 1н 1 / 1н

На основі алгоритму Довгострокова оцінка (LTE -аналіз) - Пацієнти, які припинили терапію до 384 -го тижня через визначену мету протоколу, а також ті, хто завершив терапію до 384 -го тижня, включаються до знаменника.

b 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, а потім 48 тижнів відкритої етикетки.

c 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 48 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

d Популяція, яку використовували для аналізу нормалізації АЛТ, включала лише пацієнтів з АЛТ вище нормальних вихідних рівнів.

та 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, після чого 96 тижнів відкритої етикетки.

f 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 96 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

g 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, після чого 144 тижні відкритої етикетки.

h 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 144 тижні відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, а потім 192 тижні відкритої етикетки.

48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 192 тижні відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

k Один пацієнт у цій групі вперше став негативним щодо HBsAg під час відвідування 240 тижня і досі брав участь у дослідженні на момент відсічення даних. Втрата суб’єкта HBsAg, однак, остаточно була підтверджена під час наступного візиту.

l 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, потім 240 тижнів відкритої етикетки.

m 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 240 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

n Наведені цифри відносяться до сукупних відсотків на основі аналізу Каплана Мейєра, за винятком даних, зібраних після додавання емтрицитабіну до відкритої етикетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (KM-TDF).

або 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату з подальшим відкриттям 336 тижнів.

p 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 336 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

n / a = не застосовується.

Таблиця 6: Параметри ефективності на 96, 144, 192, 240, 288 та 384 тижнях відкритого лікування у пацієнтів з позитивною компенсацією HBeAg

Дослідження 174-0103 (позитивний HBeAg)

Параметри Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 176 Адефовір дипівоксил 10 мг з переходом на динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) n = 90 Тиждень 96б 144д 192 год 240 Дж 288 м 384o 96в 144f 192i 240 тис 288н 384 стор ДНК HBV (%) 76 72 68 64 61 56 74 71 72 66 65 61 ALT (%) ALT нормалізовано 60 55 56 46 47 47 65 61 59 56 57 56 Серологія (%) Втрата HBeAg / сероконверсія 26/ 23 29/ 23 34/ 25 38/ 30 37/ 25 30/ 20 24/ 20 33/ 26 36/ 30 38/ 31 40/ 31 35/ 24 Втрата HBsAg / сероконверсія 5/ 4 8 / 6г 11/8 г. 11 / 8л 12 / 8л 15/12л 6/ 5 8 / 7г 8 / 7г 10 / 10л 11/10л 13 / 11л

На основі алгоритму Довгострокова оцінка (LTE -аналіз) - Пацієнти, які припинили терапію до 384 -го тижня через визначену мету протоколу, а також ті, хто завершив терапію до 384 -го тижня, включаються до знаменника.

b 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, а потім 48 тижнів відкритої етикетки.

c 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 48 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

d Популяція, яку використовували для аналізу нормалізації АЛТ, включала лише пацієнтів з АЛТ вище нормальних вихідних рівнів.

та 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, після чого 96 тижнів відкритої етикетки.

f 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 96 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

g Наведені цифри відносяться до сукупних відсотків на основі аналізу Каплана Мейєра, включаючи дані, зібрані після додавання емтрицитабіну до відкритої етикетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (KM-ITT).

h 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, після чого 144 тижні відкритої етикетки.

48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 144 тижні відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, а потім 192 тижні відкритої етикетки.

k 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 192 тижні відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

l Наведені цифри відносяться до сукупних відсотків на основі аналізу Каплана Мейєра, за винятком даних, зібраних після додавання емтрицитабіну до відкритої етикетки тенофовіру дизопроксилу фумарату (KM-TDF).

m 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату, після чого 240 тижнів відкритої етикетки.

n 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 240 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

або 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату з подальшим відкриттям 336 тижнів.

p 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 336 тижнів відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Для 331/489 пацієнтів, які продовжили дослідження GS-US-174-0102 та GS-US-174-0103 через 240 тижнів, були доступні парні вихідні дані та дані за 240 тижнів (див. Таблицю 7 нижче). Дев'яносто п'ять відсотків (225/237) пацієнтів без цирозу на початковому етапі та 99% (93/94) пацієнтів з цирозом печінки на початковому етапі не мали змін або поліпшення фіброзу (показник фіброзу Ішака). Із 94 пацієнтів з цирозом на початковому етапі (показник фіброзу Ішака: 5-6) 26% не мали змін у показнику фіброзу Ішака, а 72% мали регресію цирозу до 240 тижня зі зниженням показників фіброзу Ішака щонайменше на 2 бали.

Таблиця 7: Гістологічна відповідь (%) на тижні 240 від вихідного рівня у пацієнтів з компенсацією HBeAg негативного та HBeAg позитивного

Дослідження 174-0102 (негативний HBeAg) Дослідження 174-0103 (позитивний HBeAg) Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 250c Адефовір дипівоксил 10 мг з переходом на тенофовір дизопроксил 245 мг (у вигляді фумарату) n = 125d Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) n = 176c Адефовір дипівоксил 10 мг з переходом на динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) n = 90d Гістологічна відповідь a, b (%) 88 [130/148] 85 [63/74] 90 [63/70] 92 [36/39]

a Популяція, використана для гістологічного аналізу, включала лише пацієнтів, для яких були доступні дані біопсії печінки (відсутні = виключені) на 240 -му тижні. Відповідь після додавання емтрицитабіну виключається (всього 17 пацієнтів в обох дослідженнях).

b Покращення некрозапального індексу Knodell щонайменше на 2 бали без погіршення індексу фіброзу Knodell.

c 48 тижнів подвійного сліпого тенофовіру дизопроксилу фумарату з подальшим відкритим етикетом до 192 тижнів.

d 48 тижнів подвійного сліпого адефовіру дипівоксилу, потім 192 тижні відкритого тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Досвід у пацієнтів з коінфекцією ВІЛ та попереднє лікування ламівудином

У 48-тижневому рандомізованому подвійному сліпому контрольованому дослідженні 245 мг динопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) у дорослих пацієнтів, коінфікованих ВІЛ-1 та хронічним гепатитом В, які отримували попереднє лікування ламівудином (дослідження ACTG 5127), середній вихідний рівень у плазмі крові від ВГВ ДНК у пацієнтів, рандомізованих у групу тенофовіру, становила 9,45 log -копій / мл (n = 27).Лікування 245 мг дизопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) асоціювалося із середньою зміною від вихідного рівня в сироватці крові ДНК HBV -5,74 log 10 копій / мл (n = 18). Крім того, 61% пацієнтів мали нормальний рівень АЛТ на 48 тижні.

Досвід у пацієнтів із стійкою реплікацією вірусу (дослідження GS-US-174-0106)

Ефективність та безпеку тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у формі фумарату) або тенофовіру дизопроксилу 245 мг (у вигляді фумарату) плюс 200 мг емтрицитабіну оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (дослідження GS-US-174-0106). У HBeAg позитивні та HBeAg негативні дорослі пацієнти з персистуючою віремією (ДНК HBV ≥ 1000 копій / мл) під час лікування 10 мг адефовіру дипівоксилу протягом більше 24 тижнів. На початку 57% пацієнтів були рандомізовані до групи фумарату тенофовіру дизопроксилу проти 60% пацієнтів рандомізовано до групи емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату, які раніше отримували лікування ламівудином. В цілому на 24 тижні лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом призвело до 66% (35/53) пацієнтів з ДНК ВГВ

Досвід у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки на 48 тижні (дослідження GS-US-174-0108)

Дослідження GS-US-174-0108-це рандомізоване, подвійне сліпе, контрольоване дослідження для оцінки безпеки та ефективності тенофовіру дизопроксилу фумарату (n = 45), емтрицитабіну та тенофовіру дизопроксилу фумарату (n = 45) та ентекавіру (n = 22), у пацієнтів з декомпенсованою хворобою печінки.У групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом пацієнти мали середній бал КПТ 7,2, середній рівень ДНК ВГВ 5,8 log -копій / мл та середній рівень АЛТ у плазмі крові 61 ОД / І на початковому рівні Сорок два відсотки (19/45) пацієнтів проходили принаймні шість місяців лікування ламівудином, 20% (9/45) раніше отримували адефовір дипівоксил, а 9 відсотків 45 пацієнтів (20%) мали резистентні мутації. асоційовані з ламівудином та / або адефовіром дипівоксилом на початковому етапі. Основними цілями безпеки було припинення через побічну дію та підтверджене підвищення креатиніну плазми ≥ 0,5 мг / дл або підтверджене значення фосфату сироватки крові

У пацієнтів з показником CPT ≤ 9 74% (29/39) групи тенофовіру дизопроксилу фумарату та 94% (33/35) групи емтрицитабіну плюс тенофовіру дизопроксилу фумарату досягли рівня ДНК ВГВ

Загалом, дані цього дослідження надто обмежені, щоб зробити чіткі висновки щодо порівняння емтрицитабіну з тенофовіру дизопроксилу фумаратом. проти тенофовіру дизопроксилу фумарату (див. Таблицю 8 нижче).

Таблиця 8: Параметри безпеки та ефективності у пацієнтів з декомпенсацією на 48 тижні

Дослідження 174-0108 Параметр Тенофовір дизопроксил 245 мг (у формі фумарату) (n = 45) Емтрицитабін 200 мг / динопроксил тенофовіру 245 мг (у вигляді фумарату) (n = 45) Ентекавір (0,5 мг або 1 мг) n = 22 Порушення переносимості (постійне припинення досліджуваного препарату через побічну реакцію, що виникла внаслідок лікування) n (%) a 3 (7%) 2 (4%) 2 (9%) Підтверджене підвищення рівня креатиніну сироватки крові ≥ 0,5 мг / дл від вихідного рівня або підтверджене вміст фосфату в сироватці крові n (%) b 4 (9%) 3 (7%) 1 (5%) ДНК HBV n (%) 31/44 (70%) 36/41 (88%) 16/22 (73%) ALT n (%) Нормальний ALT 25/44 (57%) 31/41 (76%) 12/22 (55%) ≥ зменшення CPT на 2 бали від вихідного рівня n (%) 7/27 (26%) 12/25 (48%) 5/12 (42%) Середня зміна показника CPT від базового рівня -0,8 -0,9 -1,3 Середня зміна оцінки MELD від базової -1,8 -2,3 -2,6

у вартості стор порівняння комбінованих груп, що містять тенофовір проти рука ентекавіру = 0,622,

b значення стор порівняння комбінованих груп, що містять тенофовір проти група ентекавіру = 1000.

Досвід понад 48 тижнів у дослідженні GS-US-174-0108

У "аналізі на основі рівнянь" суб'єкти, які не завершили лікування/які змінили лікування = невдача ", 50% (21/42) суб'єктів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, 76% (28/37) суб'єктів, які отримували емтрицитабін плюс тенофовіру дизопроксилу фумарату та 52% (11/21) суб’єктів, які отримували ентекавір, досягли значень ДНК ВГВ

Досвід на 96 тижні у пацієнтів з резистентним до ламівудину ВГВ (дослідження GS-US-174-0121)

Ефективність та безпеку 245 мг дизопроксилу тенофовіру (у вигляді фумарату) оцінювали у рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (GS-US-174-0121) у HBeAg-позитивних та HBeAg-негативних (n = 280) пацієнтів із захворюваннями печінки. віремія (ДНК HBV ≥ 1000 МО / мл) та генотипові докази резистентності до ламівудину (rtM & SUP2; 04I / V +/- rtL180M). Лише у п’яти з них на початку були мутації, пов’язані з резистентністю до адефовіру. Сто сорок один і 139 дорослі суб’єкти були рандомізовані на групи терапії тенофовіру дизопроксилу фумарату та емтрицитабіну плюс тенофовіру дизопроксилу фумарату відповідно. Вихідні демографічні показники були подібними між двома групами лікування: на початку 52,5% пацієнтів були HBeAg негативними, 47,5% були HBeAg позитивними, середнє значення Рівень ДНК HBV становив 6,5 log -копій / мл відповідно, а середній рівень АЛТ становив 79 ОД / л.

Після 96 тижнів лікування 126 з 141 (89%) суб’єктів, рандомізованих до групи тенофовіру дизопроксилу фумарату, мали ДНК ВГВ

Клінічна стійкість

Чотириста двадцять шість HBeAg негативних (GS-US-174-0102, n = 250) та HBeAg позитивних (GS-US-174-0103, n = 176) пацієнтів, спочатку рандомізованих для подвійного сліпого лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та згодом переведених на лікування відкритим тенофовіру дизопроксилу фумаратом, оцінювали генотипові зміни полімерази HBV від вихідного рівня.Генотипові оцінки проводили у всіх пацієнтів з ДНК HBV> 400 копій / мл при 48 (n = 39), 96 (n = 24 ), 144 (n = 6), 192 (n = 5), 240 (n = 4), 288 (n = 6) та 384 (n = 2) тижнів монотерапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом показали, що вони не викликали мутацій, пов'язаних з стійкістю до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Двісті п’ятнадцять HBeAg негативних (GS-US-174-0102, n = 125) та HBeAg позитивних (GS-US-174-0103, n = 90) пацієнтів, які спочатку були рандомізовані для подвійного сліпого лікування адефовіром дипівоксилом, а потім переведені на лікування з відкритою маркою тенофовіру дизопроксилу фумарату оцінювали генотипові зміни полімерази HBV від вихідного рівня.Генотипові оцінки проводили у всіх пацієнтів з ДНК HBV> 400 копій / мл при 48 (n = 16), 96 (n = 5), 144 (n = 1), 192 (n = 2), 240 (n = 1), 288 (n = 1) та 384 (n = 2) тижнів монотерапії тенофовіру дизопроксилу фумаратом показали, що жодних мутацій, пов’язаних із стійкістю до тенофовіру дизопроксилу фумарату, не було.

У дослідженні GS-US-174-0108 45 пацієнтів (у тому числі 9 пацієнтів з резистентними до ламівудину та / або адефовіру дипівоксилу мутаціями на початковому етапі) отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат до 168 тижнів. Генотипові дані з вихідних та лікувальних ізолятів пар HBV були доступні для 6/8 пацієнтів з ДНК HBV> 400 копій / мл на 48 -му тижні. У цих ізолятах не було виявлено амінокислотних замін, пов’язаних із стійкістю до тенофовіру. Дизопроксил фумарат. проведено 5 пацієнтам у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату після 48 тижня. Заміни амінокислот, пов'язані з резистентністю до тенофовіру дизопроксилу фумарату, не виявлено.

У дослідженні GS-US-174-0121 141 пацієнт із замінами, пов'язаними з резистентністю до ламівудину, приймав тенофовіру дизопроксилу фумарат до 96 тижнів. Генотипові дані з вихідних та лікуваних ізолятів пар HBV були доступні для 6 з 9 пацієнтів з ДНК HBV> 400 копій / мл за останній період тенофовіру дизопроксилу фумарату. У цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, пов’язаних із стійкістю до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

У педіатричному дослідженні (GS-US-174-0115) 52 пацієнти (у тому числі 6 пацієнтів з мутаціями резистентності до ламівудину на початковому етапі) отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат протягом 72 тижнів. Генотипічні оцінки були проведені у всіх пацієнтів з ДНК HBV> 400 копій / мл через 48 тижнів (n = 6) та 72 тижнів (n = 5). У цих ізолятах не виявлено амінокислотних замін, пов’язаних із стійкістю до тенофовіру дизопроксилу фумарату.

Педіатричне населення

ВІЛ-1: У дослідженні GS-US-104-0321, 87 хворих на ВІЛ-1 з попереднім досвідом лікування, віком від 12 років та оптимізованим фоновим режимом (ОБР) протягом 48 тижнів. Через обмеження дослідження не було продемонстровано переваги тенофовіру дизопроксилу фумарату над плацебо на основі рівня РНК ВІЛ-1 у плазмі крові на 24 тижні. Однак очікується користь для популяції пацієнтів-підлітків на основі "екстраполяції даних для дорослих та порівняльної фармакокінетики" даних (див. розділ 5.2).

У пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат або плацебо, середній Z -показник МЩКТ поперекового відділу хребта становив -1,004 та -0,809 відповідно, а загальний Z -показник МЩКТ складав -0,866 та -0,584 відповідно відповідно до базальної. Середні зміни на 48 -му тижні (наприкінці подвійної сліпої фази) становили -0,215 та -0,165 для Z -показника МПК поперекового відділу хребта та -0,254 та -0,179 для загального Z -показника МЩКТ у групах тенофовіру. Дизопроксил фумарат та плацебо відповідно. Середня швидкість збільшення МЩКТ була нижчою у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з групою плацебо. На 48 тижні шість підлітків у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату та один підліток у групі плацебо зазнали значного зниження МЩКТ поперекового відділу хребта (визначено як зниження> 4%). У 28 пацієнтів, які протягом 96 тижнів отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, Z -показники МЩКТ знизилися на -0,341 для поперекового відділу хребта та -0,458 для всього тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352 97 пацієнтів, які пройшли попереднє лікування у віці від 2 до зидовудину, були рандомізовані для заміни ставудину або зидовудину на тенофовіру дизопроксилу фумарату (n = 48) або для продовження початкового режиму (n = 49) протягом 48 тижнів. На 48-му тижні у 83% пацієнтів у групі лікування тенофовіру дизопроксилу фумаратом та у 92% пацієнтів у групі лікування ставудином або зидовудином була концентрація РНК ВІЛ-1.

Повідомлялося про зниження МЩКТ у педіатричних пацієнтів. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумарату або зі ставудином або зидовудином, середній Z -показник МЩКТ поперекового відділу хребта становив -1,034 та -0,498 відповідно, а середній загальний Z -показник МЩКТ становив -0,471 та -0,386 на вихідному рівні. Середні зміни на 48 -му тижні (наприкінці рандомізованої фази) становили 0,032 та 0,087 для Z -показника BMD поперекового відділу хребта та -0,184 та -0,027 для загального Z -показника BMD у групах тенофовіру дизопроксилу фумарату відповідно. Та ставудину чи зидовудину. . Середня швидкість наростання кісток поперекового відділу хребта на 48 тижні була подібною у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату та у групі ставудину або зидовудину. Збільшення загальної кісткової тканини було меншим у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату порівняно з групою ставудину або зидовудину. поперековий відділ хребта на 48 -му тижні. У 64 пацієнтів, які протягом 96 тижнів лікувались тенофовіру дизопроксил фумаратом, показники МЩКТ Z -показники знизилися на -0,012 для поперекового відділу хребта та на -0,338 для всього тіла.

У дослідженні GS-US-104-0352 4 із 89 педіатричних пацієнтів, які зазнали впливу тенофовіру дизопроксилу фумарату, припинили лікування через побічні реакції, що супроводжують проксимальну ниркову тубулопатію (середня експозиція тенофовіру дизопроксилу фумарату: 104 тижні).

Хронічний гепатит В.: У дослідженні GS-US-174-0115, 106 пацієнтів з HBeAg негативним та HBeAg позитивним у віці 12 років та інтерфероном (> 6 місяців до скринінгу) або будь-якою іншою пероральною терапією нуклеозидами / нуклеотидами перорального гепатиту В, що не містять тенофовіру дизопроксилу фумарату (> 16 тижнів) перед скринінгом). На 72 тижні загалом 88% (46/52) пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату та 0% (0/54) пацієнтів у групі плацебо мали 1,5-кратне значення ДНК ВГВ у порівнянні з «ULN) у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату та 0% (0/32) пацієнтів у групі плацебо мали значення ДНК HBV

Жоден пацієнт не досяг первинної кінцевої точки безпеки -зниження МЩКТ поперекового відділу хребта на 6%. У пацієнтів, які отримували терапію тенофовіру дизопроксилу фумаратом або плацебо, середня Z -оцінка МЩКТ поперекового відділу поперекового відділу хребта становила -0,43 та -0,28 відповідно. загальний показник МЩКТ Z -показник становив -0,20 і -0,26 відповідно на вихідному рівні. Від вихідного рівня до 72 тижня становив -0,05 у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, і 0,07 у пацієнтів, які отримували плацебо. -0,15 у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат, та 0,06 у пацієнтів, які отримували плацебо. Середній відсоток збільшення загальної МЩКТ та поперекового відділу хребта від вихідного рівня до 72 тижня становив відповідно 2,84% та 4,95% у пацієнтів, які отримували тенофовіру дизопроксилу фумарат. відповідно, у порівнянні з пацієнтами, які отримували плацебо. У трьох пацієнтів у групі тенофовіру дизопроксилу фумарату та у 2 пацієнтів у групі плацебо спостерігалося зниження МЩКТ хребта на> 4%.

Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання надсилати результати досліджень з Viread в одній або кількох підгрупах педіатричної популяції з ВІЛ та хронічним гепатитом В (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).

05.2 Фармакокінетичні властивості

Тенофовір дизопроксил фумарат-це водорозчинний ефірний пролік, який швидко перетворюється в природних умовах у тенофовірі та формальдегіді.

У клітині тенофовір перетворюється в монофосфат тенофовіру та активний компонент - тенофовір дифосфат.

Поглинання

Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату пацієнтам, інфікованим ВІЛ, ця сполука швидко всмоктується і перетворюється на тенофовір. Введення багаторазових доз тенофовіру дизопроксилу фумарату разом з їжею ВІЛ-інфікованим пацієнтам призвело до середнього (% CV) Cmax, AUC та Cmin тенофовіру 326 (36,6%) нг / мл відповідно, 3 324 (41), 2. %) нг • год / мл та 64,4 (39,4%) нг / мл. Максимальні концентрації тенофовіру спостерігалися у сироватці крові протягом 1 години після голодування та протягом 2 годин після прийому з їжею. Біодоступність тенофовіру з тенофовіру дизопроксилу фумарату у пацієнтів натще становила приблизно 25%. біодоступність, що призводить до збільшення AUC тенофовіру приблизно на 40% та Cmax приблизно на 14%. Після першого введення пацієнтам після їжі тенофовіру дизопроксилу фумарату середня Cmax у сироватці крові становила від 213 до 375 нг / мл. Однак введення тенофовіру дизопроксилу фумарату з легкою їжею не спричинило значного впливу на фармакокінетику тенофовіру.

Розповсюдження

Після внутрішньовенного введення рівноважний об'єм тенофовіру оцінювався приблизно у 800 мл / кг. Після перорального введення тенофовіру дизопроксилу фумарату тенофовір поширюється у більшість тканин із збільшенням концентрацій у нирках, печінці та вмісті кишечника (доклінічні дослідження). У діапазоні концентрацій тенофовіру від 0,01 до 25 мкг / мл зв'язування в пробірці тенофовіру в плазмі крові або білка сироватки крові становив менше 0,7 та 7,2%відповідно.

Біотрансформація

Навчання в пробірці визначено, що ні тенофовіру дизопроксил фумарат, ні тенофовір не є субстратами для ферментів CYP450. Крім того, у значно вищих концентраціях (приблизно в 300 разів), ніж у спостережуваних в природних умовах, тенофовір не інгібує в пробірці метаболізм лікарських засобів, опосередкований однією з основних ізоформ CYP450 людини, що бере участь у біотрансформації препарату (CYP3A4, CYP2D6, CYP2C9, CYP2E1 або CYP1A1 / 2). У концентраціях 100 мкмоль / л тенофовіру дизопроксилу фумарат не впливав на ізоформи CYP450, за винятком CYP1A1 / 2, де було відзначено незначне (6%), але статистично значуще зниження метаболізму CYP1A1 / субстрату.2. На підставі цих даних клінічно значуща взаємодія між тенофовіру дизопроксилу фумаратом та лікарськими засобами, що метаболізуються за допомогою CYP450, малоймовірна.

Ліквідація

Тенофовір виводиться переважно нирками шляхом фільтрації та активної канальцевої транспортної системи, приблизно 70-80% дози виводиться у незміненому вигляді з сечею після внутрішньовенного введення. Загальний кліренс оцінювався приблизно у 230 мл. / Год. Нирковий кліренс оцінювали приблизно в 160 мл / год / кг (приблизно 210 мл / хв), що перевищує швидкість клубочкової фільтрації. що активна канальцева секреція є важливим елементом у виведенні тенофовіру. Після перорального введення , кінцевий період напіввиведення тенофовіру становить приблизно 12-18 годин.

Дослідження ідентифікували шлях активної канальцевої секреції тенофовіру, який потрапляє у клітини проксимальних канальців через транспортери органічних аніонів людини 1 та 3 та надходить у сечу через багаторезистентні білки 4 (MRP 4).

Лінійність / Нелінійність

У діапазоні доз від 75 до 600 мг фармакокінетичні властивості тенофовіру не залежали від дози тенофовіру дизопроксилу фумарату, і будь -які повторні дози не впливали на них.

Вік

Фармакокінетичні дослідження у людей похилого віку (старше 65 років) ще не проводилися.

Секс

Обмежені дані щодо фармакокінетики тенофовіру у жінок не вказують на важливий вплив на стать.

Етнічна приналежність

Фармакокінетика у різних етнічних груп спеціально не вивчена.

Педіатричне населення

ВІЛ-1: Стаціонарну фармакокінетику тенофовіру аналізували у 8 пацієнтів-підлітків (віком від 12 до

Таблиця 9: Середні (± SD) фармакокінетичні параметри тенофовіру щодо вікової групи у педіатричних пацієнтів

Лікарська форма та лікарська форма 245 мг, вкриті плівковою оболонкою, 12 дюймів 6,5 мг / кг гранул від 2 до Cmax (мкг / мл) 0,38 ± 0,13 0,24 ± 0,13 AUCtau (мкг • год / мл) 3,39 ± 1,22 2,59 ± 1,06

Хронічний гепатит В.: Рівноважна експозиція тенофовіру досягнута у підлітків (віком від 12 до

Фармакокінетичні дослідження ще не проводилися у дітей віком до 2 років.

Порушення функції нирок

Фармакокінетичні параметри тенофовіру були визначені після введення одноразової дози тенофовіру дизопроксилу 245 мг 40 дорослим пацієнтам, не інфікованим ВІЛ та ВГВ, із різним ступенем ниркової недостатності, що визначається кліренсом креатиніну (CrCl) у дорослих (нормальна функція нирок, коли CrCl> 80 мл) / хв; в середньому з CrCl = 50-79 мл / хв; помірний з CrCl = 30-49 мл / хв і важкий з CrCl = 10-29 мл / хв). Порівняно з пацієнтами з нормальною функцією нирок, середня концентрація (%CV) збільшилася з 2185 (12%) нг • год / мл у пацієнтів з CrCl> 80 мл / хв до 3064 (30%) нг • год / мл, 6,009 ( 42%) нг • год / мл та 15 985 (45%) нг • год / мл відповідно у пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю.

Фармакокінетичні моделі, розроблені на основі фармакокінетичних даних одноразової дози у дорослих осіб, не інфікованих ВІЛ та ВГВ, з різним рівнем ниркової недостатності були використані для надання рекомендацій щодо дози та діапазонів доз для дорослих з різним рівнем ниркової недостатності (див. Розділ 4.2).

Для дорослих пацієнтів з розрахунковим кліренсом креатиніну (CrCl) 30-49 мл / хв, 20-29 мл / хв або 10-19 мл / хв рекомендуються дози 132 мг, 65 мг та 33 відповідно. Мг тенофовіру відповідно. гранули дизопроксилу (у вигляді фумарату) один раз на день. Хоча не очікується, що ці дози точно відображатимуть фармакокінетичний профіль тенофовіру у пацієнтів з нормальною функцією нирок, які отримують 245 мг таблеток, вкритих плівковою оболонкою, тенофовіру дизопроксилу (у вигляді фумарату), але вони вважають найкращим співвідношенням користь / ризик для пацієнтів з порушеннями функції ниркові.

У пацієнтів з термінальною стадією ниркової недостатності (термінальна стадія ниркової недостатності, ESRD) (CrCl

Фармакокінетика тенофовіру у пацієнтів без гемодіалізу з кліренсом креатиніну на перитонеальному діалізі або іншими формами діалізу не вивчалася.

Фармакокінетику тенофовіру у педіатричних пацієнтів з нирковою недостатністю не вивчали. Немає даних для рекомендації щодо дозування (див. Розділи 4.2 та 4.4).

Одноразову дозу 245 мг динопроксилу тенофовіру вводили дорослим пацієнтам, не інфікованим ВІЛ та ВГВ, із різним ступенем печінкової недостатності, як це визначено класифікацією Чайлда-П’ю-Туркота (КПТ). Фармакокінетика тенофовіру не була суттєво змінена у пацієнтів з печінковою недостатністю, що свідчить про те, що коригування дози у цих пацієнтів не потрібне. Середнє значення (% CV) Cmax та AUC0-? тенофовіру становив 223 (34,8%) нг / мл та 2050 (50,8%) нг • год / мл у порівнянних нормальних добровольців відповідно 289 (46,0%) нг / мл і 2310 (43, 5%) нг / год. мл у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю та 305 (24,8%) нг / мл та 2740 (44,0%) нг • год / мл у пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

У людей у ​​нерозмножуючихся мононуклеарних клітинах периферичної крові (ПВМЦ) період напіввиведення тенофовіру дифосфату становив близько 50 годин, тоді як період напіввиведення стимульованих фітогемагглютиніном ПБМК-близько 10 годин.

05.3 Дані доклінічної безпеки

Неклінічні дослідження фармакологія безпеки Результати досліджень токсичності при повторних дозах, проведених на щурах, собаках та мавпах на рівнях, подібних або вище клінічної експозиції та з можливим клінічним значенням, включають ниркову та кісткову токсичність та зниження концентрації фосфату в сироватці крові. Токсичність кісток діагностували як остеомаляцію (у мавп) та зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) (у щурів та собак). У щурів та молодих дорослих собак токсичність для кісток виникала при експозиції ≥ 5 разів вищій від експозиції у дітей або дорослих пацієнтів; у інфікованих молодих мавп токсичність для кісток виникала при дуже високій експозиції після підшкірного введення (≥ 40 разів l „експозиція пацієнта). Результати досліджень на щурах та мавпах свідчать про зменшення абсорбції фосфатів у кишечнику, пов'язане з речовинами, з можливим вторинним зниженням МЩКТ.

Дослідження генотоксичності дали позитивні результати тесту в пробірці на лімфомі миші двозначні результати в одному із штамів, використаних у тесті Еймса, і слабко позитивні результати у тесті USD у первинних гепатоцитах щурів. Однак він був негативним у індукції мутацій у тесті на мікроядерний кістковий мозок миші. в природних умовах.

Порушення функції печінки

Внутрішньоклітинна фармакокінетика

Дослідження канцерогенності ротової порожнини на щурах та мишах показали низьку частоту пухлин дванадцятипалої кишки у надзвичайно високих дозах у мишей. Навряд чи ці пухлини мають значення для людини.

Дослідження репродуктивної токсичності, проведені на щурах та кроликах, не виявили впливу на спаровування, фертильність, вагітність або параметри плоду. Однак у дослідженнях пери та постнатальної токсичності тенофовіру дизопроксилу фумарат знижував життєздатність та масу цуценят у дозах токсичних для матері.

Діюча речовина тенофовіру дизопроксилу фумарату та основні продукти його перетворення зберігаються у навколишньому середовищі.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

06.1 Допоміжні речовини

Етилцелюлоза (E462)

Гідроксипропілцелюлоза (E463)

Маніт (E421)

Діоксид кремнію (E551)

06.2 Несумісність

Не актуально.

06.3 Строк дії

3 роки.

06.4 Особливі умови зберігання

Не зберігати при температурі вище 25 ° C.

06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки

Пляшка з поліетилену високої щільності (HDPE) із захищеною від дітей поліпропіленовою кришкою, що містить 60 г гранул та мірний стаканчик.

06.6 Інструкції з використання та поводження

Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.

07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА

Gilead Sciences International Limited

Кембридж

CB21 6GT

Великобританія

08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ

EU/1/01/200/003

035565035

09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ

Дата першого дозволу: 5 лютого 2002 року

Дата останнього оновлення: 14 грудня 2011 року

10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ

05/2015

11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОВНІ ДАНІ ПРО ВНУТРІШНЮ РАДІАЦІЮ

12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ВИКОРИСТОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ