Діючі речовини: Летрозол
Фемара 2,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
Чому використовується Фемара? Для чого це?
Що таке Femara і як він працює
Фемара містить активну речовину під назвою летрозол. Він належить до групи ліків, які називаються інгібіторами ароматази. Це гормональне (або «ендокринне») лікування раку молочної залози. Зростання раку молочної залози часто стимулюється естрогеном, який є жіночим статевим гормоном. Фемара зменшує кількість естрогену, блокуючи фермент ("ароматазу"), який бере участь у виробленні естрогену і, отже, може блокувати ріст пухлин молочної залози, яким для росту необхідний естроген. В результаті зростання ракових клітин та / або їх поширення на інші частини тіла сповільнюється або припиняється.
Для чого використовується Femara
Фемара використовується для лікування раку молочної залози у жінок у постменопаузі, у яких більше немає менструації.
Він використовується для запобігання поверненню раку молочної залози. Його можна використовувати як перше лікування перед операцією на молочній залозі, якщо негайне хірургічне втручання неможливо, або як перше лікування після операції на молочній залозі або після п’яти років лікування таміксофеном. Фемара також використовується для запобігання поширенню раку молочної залози на інші частини тіла у пацієнтів із запущеним раком молочної залози.
Якщо у вас виникли запитання щодо того, як діє Фемара або чому вам призначили цей препарат, зверніться до лікаря.
Протипоказання Коли Фемара не слід застосовувати
Уважно виконуйте вказівки лікаря. Вони можуть відрізнятися від загальної інформації, наведеної у цій брошурі.
Не приймайте Фемара
- якщо у вас алергія на летрозол або будь -який інший інгредієнт цього препарату
- якщо у вас все ще менструація, тобто якщо у вас ще немає менопаузи,
- якщо ви вагітні,
- якщо ви годуєте грудьми.
Якщо щось із зазначеного стосується вас, не приймайте цей препарат і повідомте про це свого лікаря.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Фемару
Перед тим, як приймати Фемару, поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом
- якщо у вас важке захворювання нирок,
- якщо у вас важке захворювання печінки,
- якщо у вас в анамнезі є остеопороз або переломи кісток (див. також розділ «Моніторинг лікування препаратом Фемара»).
Якщо що -небудь із зазначеного стосується вас, повідомте про це лікаря. Це буде враховано вашим лікарем під час лікування препаратом Фемара.
Діти та підлітки (до 18 років)
Діти та підлітки не повинні використовувати цей препарат.
Літні люди (65 років і старше)
Жінки у віці 65 років і старше можуть використовувати цей препарат у тій же дозі, що і для дорослих жінок.
Взаємодії Які ліки або продукти можуть змінити дію препарату Фемара
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ліки, відпущені без рецепта.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність, грудне вигодовування та фертильність
- Вона повинна приймати Фемару тільки тоді, коли вона вступила в менопаузу. Однак ваш лікар обговорить з вами необхідність використання ефективної системи контрацепції, оскільки ви потенційно можете завагітніти під час лікування препаратом Фемара.
- Не слід приймати Фемару під час вагітності або годування груддю, оскільки це може завдати шкоди дитині.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Якщо ви відчуваєте запаморочення, втому, сонливість або взагалі погане самопочуття, не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами, поки знову не відчуєте себе нормально.
Фемара містить лактозу
Фемара містить лактозу (молочний цукор). Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.
Для тих, хто займається спортом: застосування препарату без терапевтичної необхідності становить допінг і в будь-якому випадку може визначити позитивні антидопінгові проби.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Фемару: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Звичайна доза - одна таблетка Фемара, яку слід приймати один раз на день. Щоденний прийом Фемари в один і той же час допоможе вам запам’ятати, коли приймати таблетку.
Таблетку слід приймати разом з їжею або без їжі та ковтати цілою, запиваючи склянкою води чи іншого напою.
Скільки приймати Фемару
Продовжуйте приймати Фемару щодня так довго, як вам сказав лікар. Йому, можливо, доведеться приймати його місяцями або навіть роками. Якщо у вас виникли запитання щодо того, як довго приймати Фемару, поговоріть зі своїм лікарем.
Моніторинг під час лікування препаратом Фемара
Ви повинні приймати ці ліки під суворим контролем лікаря. Ваш лікар буде регулярно перевіряти ваше здоров'я, щоб переконатися, що лікування має належний ефект.
Фемара може спричинити ламкість або втрату кісткової маси (остеопороз) через зниження естрогену в організмі. Ваш лікар може прийняти рішення про вимірювання щільності кісткової тканини (спосіб перевірки на остеопороз) до, під час та після лікування.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Femara
Якщо ви прийняли більше Фемари, ніж слід
Якщо ви прийняли занадто багато препарату Фемара або якщо хтось інший випадково взяв ваші таблетки, негайно зверніться за порадою до лікаря або лікарні. Покажіть їм упаковку таблеток. Вам може знадобитися медикаментозне лікування.
Якщо ви забули прийняти Фемара
- Якщо наблизився час для наступної дози (наприклад, протягом 2 або 3 годин), пропустіть пропущену дозу і прийміть наступну дозу, коли це необхідно.
- В іншому випадку прийміть пропущену дозу, як тільки ви пам’ятаєте, а потім прийміть наступну таблетку, як зазвичай.
- Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо Ви припините прийом Фемари
Не припиняйте прийом препарату Фемара, якщо вам не скаже ваш лікар. Див. Також вище у розділі "Як довго приймати Фемару".
Побічні ефекти Які побічні ефекти Фемара
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Більшість побічних ефектів мають легкий або помірний характер і зазвичай зникають після періоду лікування від кількох днів до кількох тижнів.
Деякі з цих побічних ефектів, таких як припливи, випадання волосся або вагінальна кровотеча, можуть бути викликані нестачею естрогену в організмі.
Не переживайте за цей список можливих побічних ефектів. Він може не підлягати цьому.
Деякі побічні ефекти можуть бути серйозними:
Рідкісні або нечасті ефекти (тобто можуть вплинути від 1 до 100 пацієнтів на 10000):
- Слабкість, параліч або втрата чутливості в будь -якій іншій частині тіла (особливо в руці або нозі), втрата координації, нудота або утруднення мови або дихання (симптом порушення мозку, такого як інсульт).
- Раптовий стягуючий біль у грудях (симптом серцевого захворювання).
- Утруднене дихання, біль у грудях, непритомність, прискорене серцебиття, зміна кольору шкіри на синій колір або раптовий біль у руці, нозі або стопі (симптоми можливого утворення тромбів).
- Набряк та почервоніння у відповідності з веною, надзвичайно чутливою та болючою на дотик.
- Висока температура, озноб або виразка в роті, викликані інфекціями (відсутність лейкоцитів).
- Сильне і стійке помутніння зору.
Якщо щось з цього трапляється, негайно повідомте лікаря.
Ви повинні негайно повідомити свого лікаря, якщо під час лікування препаратом Фемара ви відчули будь -який з наступних симптомів:
- Набряки переважно обличчя та горла (ознаки алергічної реакції).
- Пожовтіння шкіри та очей, нудота, втрата апетиту, темна сеча (ознаки гепатиту).
- Висип, почервоніння шкіри, утворення пухирів на губах, очах або губах, лущення шкіри, лихоманка (ознаки шкірного захворювання).
Деякі побічні ефекти дуже поширені. Ці побічні ефекти можуть вплинути більш ніж на 10 на кожних 100 пацієнтів.
- Припливи
- Підвищений рівень холестерину (гіперхолестеринемія)
- Втома
- Підвищена пітливість
- Біль у кістках та суглобах (артралгія)
Якщо будь -який з перерахованих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.
Деякі побічні ефекти поширені. Ці побічні ефекти можуть вплинути від 1 до 10 на кожні 100 пацієнтів.
- Висип
- Головний біль
- Запаморочення
- Нездужання (зазвичай погане самопочуття)
- Шлунково -кишкові розлади, такі як нудота, блювота, порушення травлення, запор, діарея
- Збільшення або зниження апетиту
- М’язовий біль
- Крихкість або втрата кісткової маси (остеопороз), що в деяких випадках призводить до переломів кісток (див. Також "Моніторинг під час лікування препаратом Фемара" у розділі)
- Набряк рук, кистей, стоп, щиколоток (набряк)
- Депресія
- Збільшення ваги
- Втрата волосся
- Підвищення артеріального тиску (гіпертонія)
- Біль у животі
- Сухість шкіри
- Вагінальна кровотеча
- Якщо будь -який з перерахованих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.
Інші побічні ефекти нечасті. Ці побічні ефекти можуть вплинути від 1 до 10 на кожну 1000 пацієнтів.
- Розлади нервової системи, такі як тривога, нервозність, дратівливість, сонливість, проблеми з пам'яттю, сонливість, безсоння
- Біль або печіння в руках або зап’ясті (синдром зап’ястного каналу)
- Порушення чутливості, особливо на дотик
- Очні розлади, такі як помутніння зору, подразнення очей
- Серцебиття, прискорене серцебиття
- Шкірні захворювання, такі як свербіж (кропив’янка)
- Вагінальні виділення або сухість
- Жорсткість суглобів (артрит)
- Біль у грудях
- Лихоманка
- Спрага, порушення смаку, сухість у роті
- Сухість слизових оболонок
- Втрата ваги
- Інфекції сечовивідних шляхів, збільшення частоти сечовипускань
- Кашель
- Підвищення рівня ферментів у печінці
Побічні ефекти з частотою невідомі
Ударний палець - стан, при якому один з пальців руки застряє у зігнутому положенні.
Якщо будь -який з цих факторів сильно впливає на вас, повідомте про це лікаря.
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції.Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему звітності за адресою https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти отримати більше інформації про безпеку застосування цього препарату.
Термін придатності та утримання
- Зберігати в недоступному для дітей місці.
- Не використовуйте Femara після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці після закінчення терміну придатності. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
- Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
- Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
- Не використовуйте упаковку, яка пошкоджена або має ознаки фальсифікації.
Що містить Фемара
- Діюча речовина - летрозол. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг летрозолу.
- Допоміжні інгредієнти: моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилкрохмаль натрію, стеарат магнію та безводний колоїдний кремнезем. Покриття складається з гіпромелози, тальку, макроголу 8000, діоксиду титану (Е 171) та жовтого оксиду заліза (Е 172).
Як виглядає Фемара та вміст пачки
- Фемара поставляється у формі таблеток, вкритих оболонкою. Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, темно-жовтого кольору і округлої форми. Вони позначені з одного боку "FV" та "CG" з іншого боку.
- Кожен блістер містить 10, 14, 28, 30 або 100 таблеток. Не всі розміри упаковок можуть бути доступні у вашій країні.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
ФЕМАРА таблетки 2,5 мг, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Діюча речовина: летрозол.
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг летрозолу.
Кожна таблетка містить 61,5 мг лактози. Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Темно-жовта, кругла, трохи двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, зі скошеними краями. На одній частині є напис "FV", на іншій "CG".
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Ад'ювантне лікування раннього інвазивного раку молочної залози у жінок у постменопаузі з позитивним статусом гормональних рецепторів.
Ад'ювантне лікування інвазивного гормоночутливого раку молочної залози у жінок у постменопаузі після стандартного ад’ювантного лікування тамоксифеном тривалістю 5 років.
Лікування першої лінії гормоночутливого раку молочної залози у жінок у постменопаузі.
Лікування запущеного раку молочної залози у жінок в постменопаузі, викликаних природним або штучним шляхом, після рецидиву або прогресування захворювання, які раніше проходили лікування антиестрогенами.
Неоад’ювантне лікування у жінок у постменопаузі з позитивним гормональним рецептором, HER-2 негативним раком молочної залози, де хіміотерапія неможлива і негайне хірургічне втручання не показано.
Ефективність не була продемонстрована у пацієнтів з негативним статусом гормональних рецепторів.
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Дорослі та літні пацієнти
Рекомендована доза Фемари становить 2,5 мг 1 раз на добу. Пацієнтам літнього віку не потрібно змінювати дозу.
У пацієнтів з прогресуючим або метастатичним раком молочної залози лікування препаратом Фемара слід продовжувати до тих пір, поки пухлина не стане очевидною.
При ад’ювантному та ад’ювантному лікуванні після стандартної терапії тамоксифеном лікування препаратом Фемара слід продовжувати 5 років або до настання рецидиву пухлини, залежно від того, що настане раніше.
Послідовну схему лікування (летрозол протягом 2 років з подальшим застосуванням тамоксифену протягом 3 років) також можна розглянути при ад'ювантному лікуванні (див. Розділи 4.4 та 5.1).
При неоад’ювантному лікуванні лікування Фемарою слід продовжувати від 4 до 8 місяців для встановлення оптимального зменшення пухлини. Якщо відповідь недостатня, лікування препаратом Фемара слід припинити
а також слід запланувати операцію та / або обговорити з пацієнтом додаткові терапевтичні альтернативи.
Педіатричне населення
Препарат Фемара не рекомендується застосовувати дітям та підліткам. Безпека та ефективність застосування препарату Фемара у дітей та підлітків старше 17 років ще не встановлені. Дані обмежені, і рекомендації щодо дозування не можуть бути надані.
Порушення функції нирок
Пацієнтам з нирковою недостатністю з кліренсом креатиніну ≥ 10 мл / хв не потрібно змінювати дозу препарату Фемара. Недостатньо даних щодо випадків ниркової недостатності з кліренсом креатиніну нижче 10 мл / хв (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Порушення функції печінки
Для пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня (А або В за Чайлдом-П’ю) модифікація дози препарату Фемара не потрібна. Недостатньо даних про пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю. Пацієнти з тяжкою печінковою недостатністю (C за Чайлдом-П’ю) потребують ретельного спостереження (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Спосіб введення
Фемару слід приймати перорально і можна приймати з їжею або без неї.
Пропущену дозу слід прийняти, як тільки пацієнт пам’ятає. Однак, якщо настав час для наступної дози (протягом 2–3 годин), пропущену дозу приймати не слід, а пацієнту слід повернутися до свого звичайного режиму прийому. Дози не слід подвоювати, оскільки при добових дозах, що перевищують рекомендовану дозу 2,5 мг, спостерігалася надпропорційна системна експозиція (див. Розділ 5.2).
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1
Гормональний статус перед менопаузою
Вагітність (див. Розділ 4.6)
Грудне вигодовування (див. Розділ 4.6)
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Менопаузальний стан
У пацієнтів, у яких статус менопаузи неясний, перед початком лікування препаратом Фемара слід виміряти лютеїнізуючий гормон (ЛГ), фолікулостимулюючий гормон (ФСГ) та / або естрадіол.
Порушення функції нирок
Фемара не вивчалася у достатньої кількості пацієнтів з кліренсом креатиніну менше 10 мл / хв. У таких пацієнтів перед введенням Фемари слід ретельно розглянути потенційне співвідношення користь / ризик.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю (C за Чайлдом-П’ю) системна експозиція та кінцевий період напіввиведення приблизно вдвічі перевищують показники здорових добровольців. Тому за цими пацієнтами слід ретельно спостерігати (див. Розділ 5.2).
Вплив на кістку
Фемара - потужний відновник естрогену. Пацієнти з анамнезом остеопорозу та / або переломів або з підвищеним ризиком остеопорозу повинні пройти оцінку мінеральної щільності кісткової тканини перед початком ад’ювантної та ад’ювантної терапії після стандартної терапії тамоксифеном, а також слід контролювати під час та після лікування летрозолом Лікування або профілактика
остеопороз слід належним чином розпочати та ретельно контролювати. Послідовну схему лікування (летрозол протягом 2 років з подальшим застосуванням тамоксифену протягом 3 років) також можна розглядати при ад'ювантному лікуванні на основі профілю безпеки пацієнта (див. розділи 4.2, 4.8 та 5.1).
Інші попередження
Слід уникати одночасного застосування препарату Фемара з тамоксифеном, іншими антиестрогенами або естрогенвмісними препаратами, оскільки ці речовини можуть зменшити фармакологічну дію летрозолу (див. Розділ 4.5).
Оскільки таблетки містять лактозу, Фемара не рекомендується пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, важким дефіцитом лактази або мальабсорбцією глюкози-галактози.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Метаболізм летрозолу частково опосередковується CYP2A6 та CYP3A4. Циметидин, слабкий неспецифічний інгібітор ферментів CYP450, не впливав на плазмові концентрації летрозолу. Дія потужних інгібіторів CYP450 невідома.
На сьогодні немає клінічного досвіду застосування препарату Фемара в комбінації з естрогенами або іншими протипухлинними засобами, окрім тамоксифену. Крім того, було показано, що одночасне застосування тамоксифену з летрозолом суттєво знижує плазмові концентрації летрозолу. Слід уникати одночасного застосування летрозолу з тамоксифеном, іншими антиестрогенними засобами або естрогенами.
В пробірці, летрозол інгібує ізоферменти цитохрому Р450 2А6 і помірно 2С19, але клінічна значимість невідома. Тому слід бути обережним, якщо необхідно одночасно вводити летрозол з лікарськими засобами, виведення яких залежить переважно від цих ізоферментів і чий терапевтичний показник вузький (наприклад, фенітоїн, клопідрогель).
04.6 Вагітність та лактація
Жінки в перименопаузі або дітородного віку
Фемара слід застосовувати лише жінкам з чітко визначеним постменопаузальним статусом (див. Розділ 4.4). Оскільки є повідомлення про жінок, які відновили функцію яєчників під час лікування препаратом Фемара, незважаючи на чіткий постменопаузальний статус на початку терапії, лікар повинен обговорити адекватну контрацепцію, якщо це необхідно.
Вагітність
На підставі даних про людей, в яких були поодинокі випадки вроджених вад (зрощення губ, неоднозначні статеві органи), Фемара може викликати вроджені вади розвитку при введенні під час вагітності. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3).
Фемара протипоказана під час вагітності (див. Розділи 4.3 та 5.3).
Час годування
Невідомо, чи виділяється летрозол / метаболіти у жіноче молоко. Не можна виключити ризик для новонароджених / немовлят.
Фемара протипоказана під час лактації (див. Розділ 4.3).
Родючість
Фармакологічна дія летрозолу полягає у зменшенні вироблення естрогену за рахунок інгібування ароматази.У жінок у пременопаузі пригнічення синтезу естрогенів призводить до підвищення рівня гонадотропінів (ЛГ, ФСГ). Підвищений рівень ФСГ у свою чергу стимулює ріст фолікулів і може викликати овуляцію.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Фемара має незначний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Слід бути обережним при керуванні автотранспортом або роботі з механізмами, оскільки при застосуванні препарату Фемара повідомлялося про втому та запаморочення та нечасто сонливість.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Частота виникнення побічних реакцій у Фемари в основному ґрунтується на даних, зібраних у ході клінічних досліджень.
Приблизно у однієї третини пацієнтів, які отримували Фемару у метастатичній фазі, та приблизно у 80% пацієнтів, які отримували ад’ювантне лікування, а також під час додаткового лікування після стандартної терапії тамоксифеном, спостерігалися побічні реакції. Більшість побічних реакцій проявлялися протягом перших тижнів лікування.
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у клінічних дослідженнях: почервоніння, гіперхолестеринемія, артралгія, втома, підвищена пітливість та нудота.
Додатковими важливими побічними реакціями, які можуть виникнути при застосуванні препарату Фемара, є: скелетні події, такі як остеопороз та / або переломи кісток та серцево -судинні події (включаючи цереброваскулярні та тромбоемболічні події). Категорія частоти цих побічних реакцій описана в таблиці 1.
Табличний перелік побічних реакцій
Частота виникнення побічних реакцій у Фемари в основному ґрунтується на даних, зібраних у ході клінічних досліджень.
Такі клінічні дослідження та постмаркетинговий досвід застосування препарату Фемара повідомляли про такі побічні реакції, перелічені у таблиці 1:
Таблиця 1
Побічні реакції класифікуються у кожному класі частот у порядку зменшення частоти, використовуючи таку умову: дуже часто 10%, часто 1%до 10%, нечасто 0,1%до 1%, рідко 0,01%до 0,1%, дуже рідко 0,01% , невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).
Інфекції та інвазії
Нечасто: інфекція сечовивідних шляхів
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Нечасто: пухлинний біль 1
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Нечасто: лейкопенія
Порушення імунної системи
Невідомо: анафілактичні реакції
Порушення обміну речовин і харчування
Дуже часто: гіперхолестеринемія
Поширені: анорексія, підвищений апетит
Психічні розлади
Часто: депресія
Нечасто: тривога (включаючи нервозність), дратівливість
Розлади нервової системи
Часто: головний біль, запаморочення
Нечасто: сонливість, безсоння, погіршення пам’яті, дизестезія
(включаючи парестезії, гіпестезії), збочення смаку, нещасний випадок
цереброваскулярний, синдром зап'ястного каналу
Очні розлади
Нечасті: катаракта, подразнення очей, помутніння зору
Патології серця
Нечасто: серцебиття1, тахікардія, серцеві ішемічні події (у т.ч
нова стенокардія або загострення стенокардії, стенокардія че
вимагає хірургічного втручання, інфаркту міокарда та ішемії
міокард)
Судинні патології
Дуже часто: промивання
Часто: гіпертонія
Нечасто: тромбофлебіт (включаючи тромбофлебіт поверхневих вен та
глибоко)
Рідко: емболія легеневої артерії, тромбоз артерій, інфаркт мозкового кровообігу
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Нечасто: задишка, кашель
Шлунково -кишкові розлади
Часто: нудота, диспепсія1, запор, біль у животі, діарея,
Він смикався
Нечасто: сухість у роті, стоматит 1
Гепатобіліарні порушення
Нечасто: підвищення рівня печінкових ферментів
Невідомо: гепатит
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Дуже часто: підвищена пітливість
Часто: алопеція, висип (включаючи еритематозну висип,
макулопапульозні, подібні до псоріазу, та везикулярну еритему),
сухість шкіри
Нечасто: свербіж, кропив’янка
Невідомо: ангіоневротичний набряк, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Дуже часто: артралгія
Поширені:
Нечасто:
Міалгія, біль у кістках1, остеопороз, переломи кісток
Артрит
Невідомо: щільний палець
Ниркові та сечові розлади
Нечасто: збільшення частоти сечовипускання
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
Часто: вагінальна кровотеча
Нечасто: вагінальні виділення, сухість піхви, біль у грудях
Загальні розлади та стан на місці введення
Дуже часто: втома (включаючи астенію, нездужання)
Часто: Периферичний набряк
Нечасто: загальний набряк, сухість слизових оболонок, спрага, пірексія
Діагностичні тести
Поширені: збільшення ваги
Нечасто: втрата ваги
1 Побічні реакції на лікарські засоби повідомляються лише при лікуванні метастатичної фази
Повідомлялося про деякі побічні реакції зі значними відмінностями в частоті допоміжного лікування. Нижче наведені таблиці надають інформацію про значні відмінності між Фемарою та тамоксифеном окремо та між Фемара-тамоксифеном у послідовному лікуванні:
Таблиця 2 Ад'ювантна монотерапія Фемарою проти монотерапії тамоксифеном - побічні дії з
Істотні відмінності
Таблиця 3 Послідовне лікування порівняно з монотерапією Фемара - побічні явища з відмінностями
Значний
Опис окремих побічних реакцій
Побічні реакції з боку серця
При ад'ювантному лікуванні, крім даних, наведених у таблиці 2, повідомлялося про наступні побічні реакції на Фемару та тамоксифен відповідно (при середній тривалості лікування 60 місяців плюс 30 днів): стенокардія, що потребує операції (1,0 % проти 1,0 %); серцева недостатність (1,1% проти 0,6%); гіпертонія (5,6% проти 5,7%); цереброваскулярна аварія / транзиторна ішемічна атака (2,1% проти 1,9%).
При ад'ювантному лікуванні після стандартної терапії тамоксифеном повідомлялося про стенокардію, що потребує хірургічного втручання (0,8% проти 0 відповідно) для Фемари (середня тривалість лікування 5 років) та плацебо (середня тривалість лікування 3 роки) відповідно 6%); нова стенокардія або загострення стенокардії (1,4% проти 1,0%); інфаркт міокарда (1,0% проти 0,7%); тромбоемболічні події * (0,9% проти 0,3%); інсульт / транзиторна ішемічна атака * (1,5% проти 0,8%).
Події, позначені *, мали статистично значущі відмінності у двох групах лікування.
Побічні реакції скелета
Дані щодо безпеки щодо скелетних подій при ад’ювантному лікуванні див. У Таблиці 2.
При ад'ювантному лікуванні після стандартної терапії тамоксифеном значно більше пацієнтів, які отримували Фемару, повідомляли про переломи кісток або остеопороз (переломи кісток, 10,4% та остеопороз 12,2%), ніж пацієнти у групі (5,8% та 6, відповідно, 4%). Середня тривалість лікування препаратом Фемара становила 5 років порівняно з 3 роками для плацебо.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб-сайт: https://www.aifa.gov.it/content/segnalazioni-reazioni-avverse
04.9 Передозування
Були поодинокі повідомлення про передозування препаратом Фемара.
Специфічного лікування передозування невідомо; лікування має бути симптоматичним та підтримуючим.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Ендокринна терапія. Антагоніст гормонів та споріднені агенти: інгібітор ароматази, код АТС: L02BG04.
Фармакодинамічні ефекти
"Інгібування естроген-опосередкованої стимуляції росту клітин є передумовою реакції пухлини у випадках, коли ріст пухлини залежить від наявності естрогену і застосовується ендокринна терапія. У жінок у постменопаузі естроген насамперед випливає з" дії ферменту ароматази, який перетворює надниркові естрогени - переважно андростендіон та тестостерон - в естрон та естрадіол.Пригнічення біосинтезу естрогену у периферійних тканинах та у самій неопластичній тканині може бути досягнуто шляхом специфічного пригнічення ферменту ароматази.
Летрозол є нестероїдним інгібітором ароматази. Він інгібує фермент ароматазу, повністю зв’язуючись з гемом цитохрому Р450, що призводить до зменшення біосинтезу естрогену у всіх тканинах, де він присутній.
У здорових жінок у постменопаузі одноразові дози 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг летрозолу пригнічують рівень естрону та естрадіолу у сироватці крові на 75–78% та 78% відповідно у порівнянні з вихідними значеннями. Максимальне придушення досягається протягом 48-78 годин.
У пацієнтів у постменопаузі з прогресуючим раком молочної залози добові дози 0,1-5 мг пригнічують концентрації естрадіолу, естрону та естрону сульфату у плазмі крові на 75-95% від вихідного рівня у всіх пролікованих пацієнтів. При дозах 0,5 мг і вище багато значень естрону та естрону сульфату нижче порога чутливості аналізу; що означає, що при цих дозах досягається більше пригнічення вироблення естрогену. Це придушення зберігалося протягом усього періоду лікування у всіх пацієнтів.
Інгібування активності ароматази летрозолом є високоспецифічним. Порушень стероїдогенезу надниркових залоз не виявлено. Не виявлено клінічно значущих змін концентрації кортизолу, альдостерону, 11-дезоксикортизолу, 17-гідрокси у плазмі крові. Прогестерону та АКТГ, а також активності реніну плазми. у пацієнтів у постменопаузі, які отримували добову дозу 0,1-5 мг летрозолу. Стимуляційний тест на АКТГ, проведений після 6 та 12 тижнів лікування із щоденним введенням 0,1 мг, 0,25 мг, 0,5 мг, 1 мг, 2,5 мг та 5 мг, не вказував на зменшення вироблення альдостерону чи кортизолу. Отже, вводити не було необхідності
добавки на основі глюкокортикоїдів та мінералокортикоїдів.
Зміни концентрації андрогенів у плазмі крові (андростендіону та тестостерону) не спостерігалися серед здорових жінок у постменопаузі після одноразових доз 0,1 мг, 0,5 мг та 2,5 мг летрозолу або у плазмових концентраціях андростендіону у пацієнтів у постменопаузі, які отримували добові дози від
0,1 мг до 5 мг, що свідчить про те, що блокування біосинтезу естрогену не призводить до накопичення андрогенних попередників. Летрозол не впливає ні на рівень ЛГ і ФСГ у плазмі, ні на функцію щитовидної залози, що оцінюється за допомогою тесту на поглинання ТТГ, Т3 та Т4.
Ад'ювантне лікування
Вивчіть BIG 1-98
BIG 1-98-це багатоцентрове подвійне сліпе дослідження, в якому понад 8000 жінок у постменопаузі з позитивними гормонорецепторними раковими захворюваннями молочної залози ранньої стадії були рандомізовані до одного з таких методів лікування: А. тамоксифен протягом 5 років; Б. Фемара на 5 років; C. тамоксифен протягом 2 років, потім Femara протягом
3 роки; Д. Фемара протягом 2 років, потім 3 роки - тамоксифен.
Первинною кінцевою точкою було виживання без хвороб (DFS); вторинними кінцевими точками ефективності були час до віддалених метастазів (TDM), віддалена виживання без хвороб (DDFS), загальна виживаність (OS), системна виживання без захворювань (SDFS), швидкість інвазивного контралатерального раку молочної залози та час до рецидиву раку молочної залози.
Результати ефективності при середньому спостереженні 26 та 60 місяців
Дані в таблиці 4 відображають результати первинного основного аналізу (PCA) на основі даних груп монотерапії
(А і В), а також за даними двох груп, у яких очікується перехід (С і D) на лікування із середньою тривалістю 24 місяці та медіаною спостереження 26 місяців, та на лікування із середнім значенням тривалість 32 місяці та медіана спостереження 60 місяців.
Показники 5-річного ДФС склали 84% для Фемари та 81,4% для тамоксифену.
Таблиця 4 Первинний основний аналіз: загальна виживаність без захворювань із середнім спостереженням 26 місяців та медіаною спостереженням 60 місяців (популяція ITT)
HR = коефіцієнт небезпеки; CI = довірчий інтервал
1 Журнал рангового тесту, стратифікований шляхом рандомізації та використання хіміотерапії (так / ні)
2 Події DFS: локорегіональний рецидив, віддалені метастази, інвазивний контралатеральний рак молочної залози, друга первинна (негрудна) злоякісна пухлина, смерть від будь-якої причини без попередньої пухлинної події.
Результати при середньому спостереженні 96 місяців (лише для груп монотерапії)
Аналіз груп монотерапії (МАА) з довгостроковим оновленням ефективності монотерапії Фемарою порівняно з монотерапією тамоксифеном (середня тривалість ад'ювантного лікування: 5 років) представлений у таблиці 5.
Таблиця 5 Аналіз груп монотерапії: виживання без захворювань та загальне виживання
із середнім періодом спостереження 96 місяців (популяція ITT)
1 Журнал рангового тесту, стратифікований шляхом рандомізації та використання хіміотерапії (так / ні)
2 Події DFS: локорегіональний рецидив, віддалені метастази, інвазивний рак молочної залози
контралатеральна, друга первинна злоякісна пухлина, що не є молочною залозою, смерть від будь-якої причини без попереднього раку.
3 Спостереження у групі лікування тамоксифеном під час селективного переходу на летрозол
Аналіз послідовного лікування (STA)
Аналіз послідовного лікування (STA) вирішує друге основне питання дослідження BIG 1-98, спрямоване на визначення того, чи послідовність летрозолу та тамоксифен перевершує монотерапію летрозолом. Значних відмінностей у DFS, OS, SDFS або DDFS між перемикачем та монотерапія (табл. 6).
Таблиця 6 Аналіз послідовного лікування виживання без хвороб з використанням летрозолу як початкового ендогенного агента (STA для населення, що змінилося)
1 Визначення протоколу, включаючи другу первинну злоякісну пухлину молочної залози після переходу / протягом двох років
2 З урахуванням хіміотерапії
Не було значних відмінностей у DFS, OS, SDFS або DDFS у жодному з STA від рандомізованих попарних порівнянь (табл. 7).
Таблиця 7 Аналіз послідовного лікування шляхом рандомізації (STA-R) виживання без хвороб (населення ITT STA-R)
1 З урахуванням хіміотерапії (так / ні)
2 626 (40%) пацієнтів вибірково перейшли на летрозол після відкриття групи лікування тамоксифеном у 2005 році
Дослідження D2407
Дослідження D2407-це відкрите, рандомізоване, багатоцентрове дослідження безпеки після затвердження, призначене для порівняння впливу ад'ювантного лікування летрозолом та тамоксифеном на мінеральну щільність кісткової тканини (МЩК) та ліпідні показники сироватки крові. В цілому 262 пацієнтам було призначено або летрозол протягом 5 років або до тамоксифену протягом 2 років з подальшим застосуванням летрозолу протягом 3 років.
Через 24 місяці була виявлена статистично значуща різниця в первинній кінцевій точці; мінеральна щільність кісткової тканини (МЩКТ) у поперековому відділі хребта (L2-L4) показала середнє зниження на 4,1% у групі лікування летрозолом порівняно з середнім збільшенням на 0,3% у групу лікування тамоксифеном.
Жоден пацієнт з нормальною вихідною МЩКТ не став остеопоротичним протягом 2 років лікування, і лише у 1 пацієнта з вихідною остеопенією (показник Т -1,9) протягом періоду лікування розвинувся остеопороз (централізована оцінка).
Результати загальної МЩКТ стегна були подібними до тих, що спостерігалися при поперековому відділі хребта, але менш вираженими. Не було значних відмінностей у частоті переломів - 15% у групі лікування летрозолом, 17% у групі лікування тамоксифеном.
Середній рівень загального холестерину в групі лікування тамоксифеном знизився на 16% через 6 місяців від вихідного рівня, і це зниження зберігалося при наступних відвідуваннях протягом 24 місяців. У групі лікування летрозолом рівні загального холестерину були відносно стабільними з плином часу, демонструючи статистично значущу різницю на користь тамоксифену в кожну точку часу.
Ад'ювантне лікування після стандартної терапії тамоксифеном (MA-17)
У багатоцентровому, подвійному сліпому, рандомізованому, плацебо-контрольованому дослідженні (MA-17), у якому брали участь понад 5100 жінок у постменопаузі з рецепторно-позитивним або невідомим первинним раком молочної залози, які закінчили ад’ювантне лікування тамоксифеном (від 4,5 до 6 років), було рандомізовано до групи або Фемара, або плацебо протягом 5 років.
Первинною кінцевою точкою було виживання без захворювань, що визначається як інтервал між рандомізацією та першою подією локально-регіонарного рецидиву, віддаленими метастазами або контралатеральним раком молочної залози.
Перший проміжний аналіз, запланований на середнє спостереження приблизно за 28 місяців (25% пацієнтів спостерігали протягом щонайменше 38 місяців), показало, що Фемара значно знизив ризик рецидиву раку молочної залози на 42% порівняно з плацебо (HR 0,58 ; 95% ДІ 0,45, 0,76; П.= 0,00003). Перевага на користь летрозолу спостерігалася незалежно від стану лімфатичних вузлів. Суттєвих відмінностей у загальній виживаності не було: смерть Фемари - 51; плацебо 62; HR 0,82; 95% ДІ 0,56, 1,19).
Отже, після першого проміжного аналізу дослідження продовжувалося відкрито, і пацієнтам у групі плацебо було дозволено перейти на Фемару протягом 5 років. Більше 60% пацієнтів, які мали право на лікування (вільні від захворювання на початку відкриття дослідження), вирішили перейти на Фемару. Остаточний аналіз включав 1551 жінку, яка перейшла з плацебо на Фемару в середньому через 31 місяць (діапазон 12 місяців) через 106 місяців) після завершення ад'ювантна терапія тамоксифеном. Середня тривалість лікування препаратом Фемара становила 40 місяців.
Остаточні аналізи, проведені з медіаною спостереження протягом 62 місяців, підтвердили значне зниження ризику рецидиву раку молочної залози при застосуванні препарату Фемара.
Таблиця 8 Період без хвороб та загальне виживання (змінене населення ITT)
HR = коефіцієнт небезпеки; CI = Інтервал довіри
1 Коли дослідження було відкрито у 2003 році, 1551 пацієнт у рандомізованій групі лікування плацебо (60% з них мали право на перехід, тобто вони були без захворювання) перейшли на лікування летрозолом із середнім часом 31 місяця після рандомізації. Наведені тут аналізи ігнорують вибірковий кросовер.
2 Стратифікований за статусом рецептора, статусом лімфатичних вузлів та попередньою ад’ювантною хіміотерапією.
3 Протокольне визначення випадків виживання без захворювання: локорегіональний рецидив,
віддалені метастази або контралатеральний рак молочної залози.
4 Дослідницький аналіз періодів спостереження на дату переходу (якщо такі є) у групі лікування плацебо.
5 Середнє спостереження за 62 місяцями.
6 Середнє спостереження до переходу (за наявності) 37 місяців.
У кістковому дослідженні MA-17, де одночасно вводився кальцій та вітамін D, спостерігалося більше зниження мінеральної щільності кісткової тканини (МЩКТ) порівняно з плацебо порівняно з вихідним показником. (середнє зниження при застосуванні летрозолу на 3,8% проти середнього зниження при застосуванні плацебо
2,0%).
У дослідженні ліпідів МА-17 не було статистично значущих відмінностей між летрозолом та плацебо у загальному холестерині або будь-якій ліпідній фракції.
В оновленому дослідженні якості життя не було значних відмінностей між видами лікування щодо сумарного балу фізичного чи психічного компонента або у будь-якій області оцінки за шкалою SF-36. За шкалою MENQOL значну більшість жінок у групі лікування Фемарою порівняно з тими, хто отримував плацебо, більше турбували (зазвичай у перший рік лікування) ті симптоми, що виникають внаслідок дефіциту естрогену - почервоніння та сухість піхви. Найбільш тривожним симптомом у більшості пацієнтів в обох групах лікування був біль у м’язах, зі статистично значущою різницею на користь плацебо.
Неоад’ювантне лікування
Подвійне сліпе дослідження (P024) було проведено у 337 пацієнтів з менопаузальним раком молочної залози, рандомізованих до кожного, хто отримував 2,5 мг Фемари протягом 4 місяців або Тамоксифен протягом 4 місяців. На початковому етапі всі пацієнти мали стадії T2-T4c, N0-2, M0, ER та / або PgR позитивні раки, і жодна з пацієнток не мала права на операцію, що зберігає груди. На підставі клінічної оцінки об’єктивні відповіді були зареєстровані у 55% пацієнтів у групі лікування Фемарою проти 36% у групі лікування тамоксифеном (П.УЗД Фемара 35% проти тамоксифену 25%, П.= 0,04) і за даними мамографії Фемара 34% проти тамоксифену 16%, П.P = 0,02) перенесли операцію по збереженню грудей. Протягом 4-місячного періоду передопераційного лікування у 12% пацієнтів, які отримували лікування препаратом Фемара, та у 17% пацієнтів, які отримували лікування тамоксифеном, під час клінічної оцінки спостерігалося прогресування захворювання.
Лікування першої лінії
Було проведено подвійне сліпе контрольоване дослідження для порівняння Фемари (летрозолу) 2,5 мг та тамоксифену 20 мг як терапії першої лінії у жінок у постменопаузі з прогресуючим раком молочної залози. У 907 жінок летрозол перевершував тамоксифен за часом до прогресування (первинна кінцева точка) та об’єктивною реакцією, часом до неефективності лікування та клінічною користю.
Отримані результати узагальнено у Таблиці 9:
Таблиця 9 Результати при середньому спостереженні за 32 місяці
Час до прогресування був значно більшим, а частота відповіді на летрозол була значно вищою, незалежно від того, застосовувалася ад'ювантна антиестрогенова терапія чи ні. Час до прогресування був значно довшим для летрозолу, незалежно від домінуючого місця захворювання. Середній час до прогресування становив 12,1 місяця для Фемари та 6,4 місяця для тамоксифену у пацієнтів із місцем захворювання лише в м’яких тканинах та середній показник 8,3 місяця для Фемари та 4,6 місяця для тамоксифену у пацієнтів з вісцеральними метастазами.
Конструкція дослідження дозволила пацієнтам перейти на альтернативну терапію або припинити дослідження після прогресування захворювання. Приблизно 50% пацієнтів перейшли до протилежної групи лікування, і перехід фактично був завершений протягом 36 місяців. Середній час до переходу становив 17 місяців ( Фемара до тамоксифену) та 13 місяців (тамоксифен до Фемари).
Лікування запущеного раку молочної залози в першій лінії призвело до середньої загальної виживаності для Фемари 34 місяці проти 30 місяців для тамоксифену (логарифмічний тест Р = 0,53, незначний). Відсутність переваги Фемари щодо загальної виживаності можна пояснити кросоверним дизайном дослідження.
Лікування другої лінії
У жінок у постменопаузі з прогресуючим раком молочної залози, які раніше отримували антиестрогени, було проведено два добре контрольованих клінічних випробування, які порівнювали дві дози летрозолу (0,5 мг та 2,5 мг) та мегестролу відповідно. Ацетат та аміноглютетимід.
Час до прогресування істотно не відрізнявся між 2,5 мг летрозолу та мегестролу ацетатом (П.= 0,07). Існували статистично значущі відмінності на користь 2,5 мг летрозолу проти мегестролу ацетату щодо загальної об’єктивної частоти відповіді на пухлину (24% проти 16%, П.= 0,04), і час до неефективності лікування (П.= 0,04). Загальна виживаність між двома групами істотно не відрізнялася (П.=0,2).
У другому дослідженні частота відповіді не суттєво відрізнялася між летрозолом 2,5 мг та аміноглютетимідом (П.= 0,06). Летрозол 2,5 мг статистично перевершував аміноглутетимід за часом до прогресування (П.= 0,008), час до неефективності лікування (П.= 0,003) і загальна виживаність (П.=0,002).
Чоловічий рак молочної залози
Застосування препарату Фемара у чоловіків з раком молочної залози не вивчалося.
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Летрозол швидко і повністю абсорбується з шлунково -кишкового тракту (середня абсолютна біодоступність: 99,9%). Їжа дещо зменшує швидкість всмоктування (середній Tmax 1 год натще проти 2 годин після їжі; і середній Cmax 129 ± 20,3 нмоль / л натще проти 98,7 ± 18,6 нмоль / л після їжі), але ступінь поглинання (AUC) не змінюються. Цей скромний вплив на швидкість всмоктування не має клінічного значення, тому летрозол можна приймати з їжею або без неї.
Розповсюдження
Зв’язування летрозолу з білками плазми крові становить приблизно 60%, з яких більшість (55%) зв’язується з альбумінами.Концентрація летрозолу в еритроцитах становить приблизно 80%рівня плазми. Після введення 2,5 мг летрозолу, міченого 14C, приблизно 82% радіоактивності плазми становить вихідна сполука. Системний вплив метаболітів низький. Летрозол швидко і широко поширюється в тканинах. Його видимий об'єм розподілу в стаціонарному стані становить приблизно 1,87 ± 0,47 л / кг.
Біотрансформація
Основним шляхом виведення летрозолу є метаболічний кліренс з утворенням фармакологічно неактивного метаболіту, карбінолу CLm = 2,1 л / год, але порівняно повільний порівняно з печінковим кровотоком (близько 90 л / год). Ізоферменти 3А4 та 2А6 цитохрому Р450 здатні перетворювати летрозол у цей метаболіт. Утворення цих неідентифікованих незначних метаболітів та пряме виведення нирками та фекаліями відіграють незначну роль у загальній елімінації летрозолу. Після введення 2,5 мг летрозолу, міченого 14С, здоровим добровольцям у постменопаузі 88,2 ± 7,6% радіоактивності було відновлено у сечі та 3,8 ± 0,9% у калі протягом 2 тижнів. Щонайменше 75% радіоактивності, виявленої у сечі протягом 216 годин (84,7 ± 7,8% дози), було віднесено до глюкуроніду метаболіту карбінолу, приблизно 9% - до двох невідомих метаболітів та 6% - до незміненого летрозолу.
Ліквідація
Очевидний кінцевий період напіввиведення становить приблизно 2-4 дні. Після щоденного введення 2,5 мг рівноважного стану було досягнуто протягом 2-6 тижнів. Концентрації у плазмі у рівноважному стані приблизно в 7 разів вищі, ніж концентрації, виявлені після одноразової дози 2,5 мг, хоча вони в 1,5-2 рази перевищують очікувані значення рівноважного стану на основі концентрацій, виявлених після одноразової дози, це говорить про те, що існує невелика відсутність лінійності фармакокінетики летрозолу після щоденного застосування введення 2,5 мг Оскільки стаціонарний рівень підтримується з плином часу, можна зробити висновок, що безперервного накопичення летрозолу немає.
Лінійність / нелінійність
Фармакокінетика летрозолу була пропорційною дозі після разових пероральних доз до 10 мг (діапазон доз: 0,01-30 мг) та після добових доз до 1,0 мг (діапазон доз: 0,1 - 5 мг). Після одноразової пероральної дози 30 мг спостерігалося невелике пропорційне збільшенню значення AUC. Надмірна пропорційність, ймовірно, є результатом насичення метаболічних процесів елімінації. Стабільні рівні були досягнуті через 1-2 місяці у всіх перевірених режимах дозування (0,1-5,0 мг на добу).
Особливі популяції
Пацієнти літнього віку
Вік не впливає на фармакокінетику летрозолу.
Порушення функції нирок
У дослідженні, в якому взяли участь 19 добровольців з різним ступенем ниркової функції (24-годинний кліренс креатиніну 9-116 мл / хв), не було виявлено впливу на фармакокінетику летрозолу після одноразової дози 2,5 мг. На додаток до цього дослідження, що оцінює вплив ниркової недостатності на летрозол, було проведено коваріантний аналіз даних двох ключових досліджень (дослідження AR / BC2 та дослідження AR / BC3).
Розрахований кліренс креатиніну (CLcr) [Дослідження AR / BC2: діапазон: 19 - 187 мл / хв; Дослідження AR / BC3: діапазон: 10 -180 мл / хв] не продемонструвало статистично значущого зв’язку між рівноважними мінімальними рівнями летрозолу в плазмі крові (Cmin). Крім того, дані дослідження AR / BC2 та дослідження AR / BC3 щодо метастатичного раку молочної залози другої лінії не показали жодних ознак негативного впливу летрозолу на CLcr або порушення функції нирок.
Тому корекція дози не потрібна пацієнтам з нирковою недостатністю (CLcr ≥ 10 мл / хв). Мало відомостей про пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (CLcr
Порушення функції печінки
В аналогічному дослідженні у пацієнтів з різним ступенем печінкової функції середні значення AUC у добровольців з помірною печінковою недостатністю (клас В за Чайлдом-П’ю) були на 37% вищими, ніж у нормальних пацієнтів. порушення функції печінки. Фармакокінетику летрозолу оцінювали у порівняльному дослідженні, в якому після введення одноразової пероральної дози у восьми пацієнтів чоловічої статі з цирозом печінки та тяжкою печінковою недостатністю (клас С за Чайлдом-П’ю) та у здорових добровольців (N = 8) площа за кривою AUC та період напіввиведення t½ збільшився відповідно на 95 та 187%. Тому Фемару слід призначати цим пацієнтам з обережністю та після ретельного обміркування співвідношення потенційного ризику та користі.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У ряді доклінічних токсикологічних досліджень, проведених із стандартними видами тварин, не було даних про системну токсичність чи токсичність для органів -мішеней.
Гостра токсичність летрозолу була низькою у гризунів, які зазнали доз до 2000 мг / кг. У собак летрозол викликав ознаки помірної токсичності у дозах до 100 мг / кг.
У контексті токсикологічних досліджень при повторному введенні у щурів та собак тривалістю до 12 місяців основні результати, що спостерігаються, можна віднести до фармакологічної активності сполуки. Доза без побічних ефектів становила 0,3 мг / кг для обох видів.
Пероральний прийом летрозолу самкам щурів призвів до зменшення співвідношення шлюбної вагітності та збільшення втрат перед імплантацією.
Дослідження щодо мутагенного потенціалу летрозолу проводили обидва в пробірці що в природних умовах не підтвердив жодних доказів генотоксичності.
У 104-тижневому дослідженні канцерогенності у самців щурів не було виявлено пухлин, пов’язаних з лікуванням. У самок щурів при всіх дозах летрозолу було виявлено зниження частоти виникнення як доброякісних, так і злоякісних пухлин молочної залози.
У 104-тижневому дослідженні канцерогенності мишей не було виявлено пухлин, пов’язаних з лікуванням, у самців мишей. У самиць мишей загалом дозозалежне збільшення захворюваності доброякісними пухлинами клітин яєчників теки гранульозної спостерігалося при всіх дозах випробуваного летрозолу. Ці пухлини вважалися пов'язаними з фармакологічним пригніченням синтезу естрогену, і вони можуть бути викликані збільшення ЛГ внаслідок зниження циркулюючого естрогену.
У вагітних щурів та кроликів після перорального введення у клінічно значущих дозах летрозол був ембріотоксичним та фетотоксичним. У щурів, які народили живих плодів, спостерігалася підвищена частота вад розвитку плода, включаючи куполоподібну голівку та зрощення шийки / центрального хребця. У кроликів не спостерігалося збільшення вад розвитку плода. Невідомо, чи були ці вади розвитку непрямим наслідком фармакологічних властивостей (пригнічення біосинтезу естрогену) або прямої дії препарату (див. Розділи 4.3 та 4.6).
Спостереження, отримані в ході доклінічних досліджень, обмежуються спостереженнями, пов'язаними з відомою фармакологічною активністю, що є єдиною проблемою, що викликає занепокоєння з точки зору безпеки застосування у людей, що випливає з екстраполяції з досліджень, проведених на тваринах.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Вміст таблетки: моногідрат лактози, целюлоза мікрокристалічна, кукурудзяний крохмаль, карбоксиметилкрохмаль натрію, стеарат магнію та кремнію діоксид колоїдний безводний.
Покриття: гіпромелоза, тальк, макрогол 8000, діоксид титану (E171) та жовтий оксид заліза (E172).
06.2 Несумісність
Не актуально
06.3 Строк дії
5 років
06.4 Особливі умови зберігання
Не зберігати при температурі вище 30 ° C.
Зберігати в оригінальній упаковці для захисту ліків від вологи.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Пухирі з ПВХ / ПЕ / ПВДК / алюмінію.
Упаковки з 10 (1 x 10), 14 (1 x 14), 28 (2 x 14), 30 (3 x 10), 100 (10 x 10) таблеток
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Novartis Europharm Limited
Уімблхерст -роуд
Хоршем
Західний Сассекс, RH12 5AB Велика Британія
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
30 таблеток: 033242013
100 таблеток: 033242025
10 таблеток 033242037
14 таблеток 033242049
28 таблеток 033242052
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 21.03.1997
Дата поновлення: 24.07.2006
