Xeloda - листівка

Показання Протипоказання Застереження щодо застосування Взаємодії Попередження Дозування та спосіб застосування Передозування Небажані ефекти Термін придатності та зберігання Склад та лікарська форма

Діючі речовини: капецитабін

Кселода таблетки, вкриті оболонкою, 150 мг

Пакети Xeloda доступні для розмірів упаковки:

• Кселода таблетки, вкриті оболонкою, 150 мг
• Кселода таблетки, вкриті оболонкою, 500 мг

Чому використовується Xeloda? Для чого це?

Xeloda належить до групи ліків, званих «цитостатичними препаратами», які зупиняють ріст ракових клітин. Кселода містить 150 мг капецитабіну, який сам по собі не є цитостатичним препаратом. Лише після поглинання організмом він перетворюється в активний протипухлинний препарат (у більшій мірі в тканинах пухлини, ніж у нормальних тканинах).

Лікарі призначають Кселоду для лікування раку товстої кишки, прямої кишки, шлунка або молочної залози. Також Кселоду призначають для запобігання появі нового раку товстої кишки після повного хірургічного видалення пухлини.

Кселоду можна застосовувати окремо або в комбінації з іншими лікарськими засобами.

Протипоказання Коли Xeloda не слід застосовувати

Не приймайте Кселоду:

• якщо у вас алергія на капецитабін або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6). Ви повинні повідомити свого лікаря, якщо знаєте, що у вас алергія або у вас надмірна реакція на цей препарат,
• якщо у вас раніше була серйозна реакція на терапію фторпіримідином (група протипухлинних препаратів, таких як фторурацил),
• якщо ви вагітні або годуєте грудьми,
• якщо у вас надмірно низький рівень лейкоцитів та тромбоцитів у крові (лейкопенія, нейтропенія або тромбоцитопенія),
• якщо у вас серйозні проблеми з печінкою або нирками,
• якщо у вас є відомий дефіцит ферменту дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД), який бере участь у метаболізмі урацилу та тиміну або
• якщо Ви в даний час проходите лікування або протягом останніх 4 тижнів отримували лікування бривудином, соривудином або речовинами подібних класів у рамках терапії оперізувального герпесу (вітрянка або вогонь Святого Антонія).

Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Кселоду

Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Кселоду:

• якщо у вас захворювання нирок або печінки,
• якщо у вас були або є проблеми з серцем (наприклад, нерегулярний пульс або біль, що іррадіює від грудей до щелепи і навпаки, викликані фізичними навантаженнями та через проблеми з припливом крові до серця),
• якщо у вас захворювання мозку (наприклад, пухлина, яка поширилася на мозок) або пошкодження нервів (нейропатія),
• якщо у вас є дисбаланс у рівні кальцію (виявляється в аналізах крові),
• якщо у вас діабет,
• якщо ви не можете утримувати їжу або воду у своєму тілі через сильну нудоту та блювоту,
• якщо у вас діарея,
• якщо ви або можете зневоднитися,
• якщо у вас є дисбаланс іонів у крові (дисбаланс електролітів, який можна виявити в аналізах крові),
• якщо у вас були проблеми з очима, можливо, вам знадобиться додатковий моніторинг очей.
• якщо у вас важка шкірна реакція.

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД): Дефіцит ДПД - це рідкісне захворювання, яке виникає при народженні і, як правило, не пов’язане з проблемами зі здоров’ям, якщо не приймаються певні ліки. Якщо у вас є невідомий дефіцит DPD і ви приймаєте Xeloda, побічні ефекти, перелічені у розділі 4 "Можливі побічні ефекти", можуть виникнути у важкій формі. Повідомте свого лікаря, якщо будь -який з побічних ефектів Вас турбує або якщо Ви помітили будь -які побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі (див. Розділ 4 "Можливі побічні ефекти").

Діти та підлітки

Кселода не показаний для лікування дітей та підлітків. Не давайте Xeloda дітям та підліткам.

Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Xeloda

Інші ліки та Кселода

Перед початком лікування повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Це має принципове значення, оскільки одночасний прийом кількох ліків може посилити або зменшити їх дію. Особливу увагу слід звернути у разі одночасного прийому:

• ліки від подагри (алопуринол),
• ліки, що розріджують кров (кумарин, варфарин),
• деякі противірусні препарати (соривудин та бривудин),
• ліки для лікування судом або тремору (фенітоїн),
• інтерферон альфа,
• променева терапія та деякі ліки, що використовуються для лікування раку (фолінова кислота, оксаліплатин, бевацизумаб, цисплатин, іринотекан),
• ліки, що використовуються для лікування дефіциту фолієвої кислоти.

Xeloda з їжею та напоями

Ви повинні прийняти Кселоду протягом 30 хвилин після закінчення прийому їжі.

Попередження Важливо знати, що:

Вагітність та годування груддю

Перед початком лікування повідомте лікаря, якщо ви вагітні, підозрюєте або плануєте завагітніти. Не слід приймати Кселоду, якщо ви вагітні або підозрюєте вагітність. Ви не повинні годувати грудьми під час прийому Кселоди. Попросіть поради у свого лікаря або фармацевта, перш ніж приймати цей препарат.

Водіння автомобіля та роботу з машинами

Xeloda може викликати запаморочення, нудоту або втому. Тому можливо, що Xeloda може вплинути на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами.

Кселода містить безводну лактозу

Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей лікарський засіб.

Доза, спосіб та час введення Як використовувати Xeloda: дозування

Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт. Якщо ви не впевнені, зверніться до лікаря або фармацевта.

Кселоду повинен призначати тільки лікар, який спеціалізується на застосуванні протипухлинних препаратів.

Таблетки Xeloda слід ковтати цілими, запиваючи водою протягом 30 хвилин після закінчення прийому їжі.

Ваш лікар призначить дозування та схему лікування, яка підходить саме вам. Дозування Xeloda залежить від площі поверхні тіла. Це обчислюється з урахуванням зросту та ваги. Звичайна доза для дорослих становить 1250 мг / м2 площі поверхні тіла двічі на день (вранці та ввечері). Запропоновано два приклади: людина, вага якої становить 64 кг, а зріст 1,64 м має площею поверхні тіла 1,7 м2 і повинна приймати 4 таблетки по 500 мг і 1 таблетку по 150 мг двічі на день. Людина, вага якої становить 80 кг, а зріст 1,80 м, має площу поверхні тіла 2,00 м2 і повинна приймати по 5 таблеток по 500 мг двічі на день.

Таблетки Xeloda зазвичай приймають протягом 14 днів, після чого слід 7 -денний період відпочинку (протягом якого таблетки не приймаються). Ці 21 день відповідають циклу терапії.

У поєднанні з іншими лікарськими засобами звичайна доза для дорослих може становити менше 1250 мг / м2 площі поверхні тіла, і таблетки, можливо, доведеться приймати протягом різного періоду часу (наприклад, щодня, без періоду відпочинку).

Ваш лікар скаже вам, яку дозу потрібно приймати, коли її приймати і скільки часу потрібно приймати.

Ваш лікар може призначити комбінацію таблеток по 150 мг та 500 мг для кожної дози.

• Приймайте таблетки вранці та ввечері за призначенням лікаря.
• Приймати таблетки протягом 30 хвилин після закінчення прийому їжі (сніданок та вечеря).
• Важливо приймати всі ліки за призначенням лікаря.

Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Xeloda

Якщо ви прийняли більше Кселоди, ніж слід

Якщо ви прийняли більшу кількість препарату Кселода, ніж слід, негайно зверніться до лікаря, перш ніж приймати наступну дозу.

Якщо ви прийняли більшу кількість препарату Кселода, ніж слід, у вас можуть виникнути такі побічні ефекти: нудота або блювота, діарея, запалення або виразка кишечника або ротової порожнини, біль або кровотеча з кишечника або шлунка або депресія кісткового мозку (зниження тип клітин крові). При виявленні будь -якого з цих симптомів негайно зверніться до лікаря.

Якщо ви забули прийняти Кселоду:

Не приймайте пропущену дозу і не подвоюйте наступну. Замість цього продовжуйте приймати звичайну дозу і зверніться до лікаря.

Якщо Ви припините прийом Кселоди:

Припинення лікування капецитабіном не викликає побічних ефектів. Припинення застосування капецитабіну, якщо ви приймаєте кумаринові антикоагулянти (що містять, наприклад, фенпрокумон), може вимагати від лікаря зміни дози антикоагулянта.

Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього продукту, зверніться до лікаря або фармацевта.

Побічні ефекти Які побічні ефекти Xeloda

Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.

Негайно припиніть прийом препарату Кселода та зверніться до лікаря, якщо виникне будь -який із наступних симптомів:

• Діарея: якщо у вас збільшується випорожнення на 4 або більше разів на день у порівнянні зі звичайним випорожненням або нічним проносом.
• Блювота: якщо ви блювете більше одного разу протягом 24 годин.
• Нудота: якщо ви втрачаєте апетит і кількість споживаної їжі за день набагато менше, ніж зазвичай.
• Стоматит: якщо у вас біль, почервоніння, набряк або виразка в роті або горлі.
• Реакція шкіри рук-ніг: якщо у вас біль, набряк і почервоніння або поколювання в руках і / або ногах.
• Лихоманка: якщо у вас температура тіла 38 ° C або вище.
• Інфекція: якщо у вас є ознаки зараження бактеріями, вірусами або іншими організмами.
• Біль у грудях: якщо ви відчуваєте біль, локалізований у центрі грудей, особливо якщо він виникає під час фізичних навантажень.
• Синдром Стівена-Джонсона: якщо ви відчуваєте хворобливу червону або пурпурну висип, яка розтікається, і пухирі та / або інші ураження, які починають з’являтися на слизовій оболонці (наприклад, рот і губи), особливо якщо раніше у вас була чутливість до світла, інфекції дихальної системи (наприклад, бронхіту) та / або лихоманки.

Якщо вони виявляються рано, ці побічні ефекти зазвичай покращуються протягом 2-3 днів після припинення прийому ліків. Якщо симптоми не зникають, негайно зверніться до лікаря. Ваш лікар може порадити Вам відновити прийом ліків у менших дозах.

На додаток до перерахованих вище, іншими дуже поширеними побічними ефектами, про які повідомлялося при застосуванні окремо Xeloda, які можуть вплинути більш ніж на 1 з 10 осіб, є:

• біль у животі
• висип, сухість або свербіж шкіри
• втома
• втрата апетиту (анорексія).

Ці побічні ефекти можуть стати серйозними. Тому завжди звертайтесь до лікаря, якщо ви помітили побічний ефект. Ваш лікар скаже вам зменшити дозу та / або тимчасово припинити лікування Кселодою. Це допоможе зменшити ймовірність збереження побічного ефекту або перетворення його в серйозний побічний ефект.

Інші побічні ефекти:

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути у 1 з 10 осіб):

• зменшення кількості білих або червоних кров’яних тілець у крові (спостерігається у тестах),
• зневоднення, втрата ваги,
• недосипання (безсоння), депресія,
• головний біль, сонливість, запаморочення, ненормальні відчуття шкіри (оніміння або поколювання), зміна смаку,
• подразнення очей, підвищена сльозотеча, почервоніння очей (кон’юнктивіт),
• запалення вен (тромбофлебіт),
• задишка, кровотеча з носа, кашель, нежить,
• герпес або інші герпетичні інфекції,
• інфекції легенів або дихальної системи (наприклад, пневмонія або бронхіт),
• кишкова кровотеча, запор, біль у верхній частині живота, розлад травлення, надлишок повітря, сухість у роті,
• шкірні висипання, випадання волосся (алопеція), почервоніння шкіри, сухість шкіри, свербіж, зміна кольору шкіри, втрата шкіри, запалення шкіри, зміни нігтів,
• біль у суглобах або кінцівках (кінцівках), грудях або спині,
• лихоманка, набряк кінцівок, погане самопочуття,
• проблеми з функцією печінки (спостерігається при аналізі крові) та підвищення білірубіну в крові (виводиться печінкою).

Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути менш ніж у 1 з 100 осіб) включають:

• інфекція крові, інфекція сечовивідних шляхів, інфекція шкіри, інфекція носа та горла, грибкові інфекції (включаючи інфекції ротової порожнини), грип, гастроентерит, абсцес,
• м’які набряки під шкірою (ліпома),
• зниження клітин крові, включаючи тромбоцити, розрідження крові (спостерігається в аналізах),
• алергія,
• цукровий діабет, зниження рівня калію в крові, порушення харчування, підвищення рівня тригліцеридів у крові,
• стан сплутаності свідомості, панічні атаки, пригнічення настрою, зниження лібідо,
• утруднення мови, погіршення пам’яті, втрата координації рухів, порушення рівноваги, непритомність, пошкодження нервів (нейропатія) та проблеми з органами почуттів,
• розмитість або подвійне бачення,
• запаморочення, біль у вухах,
• нерегулярне серцебиття та серцебиття (аритмія), біль у грудях та інфаркт (інфаркт),
• тромби в глибоких венах, високий або низький кров'яний тиск, почервоніння, холод у кінцівках (кінцівках), фіолетові плями на шкірі,
• згустки крові у венах легенів (емболія легеневої артерії), колапс легенів, крововтрата з кашлем, астма, задишка при навантаженні,
• непрохідність кишечника, накопичення рідини в черевній порожнині, запалення тонкої або товстої кишки, шлунка або стравоходу, біль у нижній частині живота, дискомфорт у животі, печія (відтік їжі зі шлунка), кров у калі,
• жовтяниця (пожовтіння шкіри та очей),
• виразка шкіри та утворення пухирів, реакції шкіри на сонячне світло, почервоніння долонь, набряк або біль на обличчі,
• набряк або скутість суглобів, біль у кістках, м’язова слабкість або скутість,
• накопичення рідини в нирках, збільшення частоти сечовипускання вночі, нетримання сечі, кров у сечі, підвищення рівня креатиніну в крові (ознака порушення функції нирок),
• незвичайна кровотеча з піхви,
• набряк (набряк), озноб і скутість.

Деякі з цих побічних ефектів поширені, коли капецитабін використовується разом з іншими лікарськими засобами для лікування раку. У цьому контексті спостерігаються й інші побічні ефекти:

Поширені побічні ефекти (можуть виникнути у 1 з 10 осіб):

• зниження вмісту натрію, магнію та кальцію в крові, підвищення рівня цукру в крові,
• невралгія,
• дзвін у вухах (шум у вухах), зниження слуху,
• запалення вен,
• гикавка, зміна голосу,
• біль або змінене / ненормальне відчуття в роті, біль у щелепі,
• пітливість, нічна пітливість,
• м'язові спазми,
• утруднене сечовипускання, кров або білок у сечі,
• синці або реакції в місці ін’єкції (викликані одночасно ін’єкціями).

Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб):

• звуження або закупорка слізної протоки (стеноз слізної протоки),
• печінкова недостатність,
• запалення, що призводить до порушення функції або блокування жовчовиділення (холестатичний гепатит),
• специфічні зміни на електрокардіограмі (подовження інтервалу QT),
• певні види аритмій (включаючи фібриляцію шлуночків, підозрілі та брадикардії),
• запалення очей, що викликає біль та потенційні проблеми із зором,
• запалення шкіри, що призводить до появи червоних плям і лущення через захворювання імунної системи.

Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 осіб) включають:

• важкі шкірні реакції, такі як висип, виразки та утворення пухирів, які можуть включати виразки рота, носа, статевих органів, рук, ніг та очей (почервоніння та набряк очей).

Повідомлення про побічні ефекти

Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до свого лікаря, фармацевта або медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Побічні ефекти, яким ви можете допомогти надайте додаткову інформацію про безпеку цього ліки.

Термін придатності та утримання

Зберігати подалі від очей та недоступного для дітей місця.

Не зберігати при температурі вище 30 ° С.

Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на зовнішній коробці та етикетці після "EXP". Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.

Ліки не слід утилізувати через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як утилізувати ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.

Склад і лікарська форма

Що містить Кселода

Діюча речовина-капецитабін (150 мг на кожну таблетку, вкриту плівковою оболонкою).

Інші допоміжні речовини:

• Ядро таблетки: безводна лактоза, кроскармелоза натрію, гіпромелоза, целюлоза мікрокристалічна, магнію стеарат.
• Покриття таблеток: гіпромелоза, діоксид титану (E171), жовтий та червоний оксид заліза (E172), тальк.

Як виглядає Кселода та вміст упаковки

Світло-персикова, двоопукла таблетка, вкрита плівковою оболонкою, довгастої форми, з тисненням "150" на одній стороні та "Xeloda" на іншій стороні.

Упаковка Xeloda 150 мг, вкрита плівковою оболонкою, містить 60 таблеток, вкритих оболонкою (6 блістерів по 10 таблеток).

Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.

Більше інформації про Xeloda можна знайти на вкладці "Короткий опис характеристик". 01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ 02.0 ЯКІСНИЙ ТА КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД 03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА 04.0 КЛІНІЧНІ ДАНІ 04.1 Терапевтичні показання 04.2 Дозування та спосіб введення 04.3 Протипоказання 04.4 Особливі попередження та відповідні запобіжні заходи при застосуванні 04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми лактація 04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами 04.8 Побічні ефекти 04.9 Передозування 05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ 05.1 Фармакодинамічні властивості 05.2 Фармакокінетичні властивості 05.3 Доклінічні дані про безпеку 06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНІ ДАНІ 06.1 Допоміжні речовини 06.2 Несумісність 06.3 Спеціальний термін зберігання 06.4 Спеціальні терміни зберігання 06.4 вміст упаковки 06.6 Інструкція з використання та поводження 07.0 ВЛАСНИК РОЗВИТКУ РОБОТИ 08.0 O 09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛУ 10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯДУ ТЕКСТУ 11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОВНИХ ДАНИХ ДОЗИМЕТРІЇ ВНУТРІШНІХ РАДІАЦІЙ 12.0 ДОДАТКОВИХ ДОПОМОЖНИХ ІНСТРУКЦІЙ

01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ

XELODA 150 мг таблетки, покриті плівкою

02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД

Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 150 мг капецитабіну.

Допоміжні речовини (і) з відомим ефектом:

кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 15,6 мг безводної лактози.

Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.

03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА

Планшет, вкритий плівковою оболонкою.

Xeloda 150 мг, вкриті плівковою оболонкою,-світло-персикові, двоопуклі таблетки довгастої форми, з тисненням «150» на одній стороні та «Xeloda» на іншій стороні.

04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ

04.1 Терапевтичні показання

Кселода показана для ад'ювантної терапії у пацієнтів, які перенесли операцію з приводу раку товстої кишки III стадії (Герцоги С) (див. Розділ 5.1).

Xeloda призначений для лікування метастатичного колоректального раку (див. Розділ 5.1).

Кселода показана для лікування першої лінії запущеного раку шлунка в поєднанні з платиновою схемою (див. Розділ 5.1).

Кселода у комбінації з доцетакселом (див. Розділ 5.1) показаний для лікування пацієнтів з місцево -поширеним або метастатичним раком молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії. Попередня терапія повинна містити "антрациклін". Крім того, Кселода показана як монотерапія для лікування пацієнтів із місцево -поширеним або метастатичним раком молочної залози після відмови від застосування таксану та антрацикліну, що містить схему хіміотерапії, або для яких антрациклін не показаний. подальша терапія антрациклінами.

04.2 Дозування та спосіб введення

Кселоду повинен призначати тільки лікар, який спеціалізується на застосуванні протипухлинних препаратів. Усім пацієнтам під час першого курсу лікування рекомендується ретельне спостереження.

Лікування слід припинити, якщо настане сильна токсичність або прогресування захворювання. Розрахунки стандартної та зменшеної доз на основі площі поверхні тіла для початкових доз Xeloda 1250 мг / м2 та 1000 мг / м2 детально описані у таблицях 1 та 2 відповідно.

Дозування

Рекомендована доза (див. Розділ 5.1):

Монотерапія

Рак товстої кишки, товстої кишки та молочної залози

При монотерапії рекомендована початкова доза капецитабіну при ад’ювантному лікуванні раку товстої кишки, метастатичному колоректальному або місцево розповсюдженому або метастатичному раку молочної залози становить 1250 мг / м2, що вводиться двічі на день (вранці та ввечері; загальна доза щодня 2500 мг / м2) протягом 14 днів, після чого 7-денний період відпочинку. Ад'ювантна терапія пацієнтам з раком товстої кишки III стадії рекомендується загалом протягом 6 місяців.

Асоціативна терапія

Рак товстої кишки, товстого кишечника та шлунка

При комбінованому лікуванні рекомендовану початкову дозу капецитабіну слід зменшити до 800 - 1000 мг / м2 при введенні двічі на день протягом 14 днів з наступним 7 -денним періодом відпочинку або до 625 мг / м2 двічі на день при постійному застосуванні (див. 5.1). У поєднанні з іринотеканом рекомендована початкова доза становить 800 мг / м2 при введенні двічі на день протягом 14 днів з наступним 7-денним періодом відпочинку у поєднанні з іринотеканом 200 мг / м2 у перший день. не впливає на початкову дозу капецитабіну.У пацієнтів, які отримують комбінацію капецитабіну з цисплатином, перед введенням цисплатину слід розпочати премедикацію для підтримання адекватної гідратації та протиблювотну терапію відповідно до Резюме характеристик продукту цисплатину. Премедикація протиблювотними засобами. рекомендовано пацієнтам, які отримують комбінацію капецитабіну з оксаліплатином відповідно до Короткої характеристики препарату оксаліплатину. Пацієнтам з раком товстої кишки ІІІ стадії рекомендується тривалість адювантного лікування протягом 6 місяців.

Рак молочної залози

У поєднанні з доцетакселом рекомендована початкова доза капецитабіну для лікування метастатичного раку молочної залози становить 1250 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів, після чого слід 7-денний період відпочинку у поєднанні з доцетакселом 75 мг / м2 через 1 годину внутрішньовенно. настій кожні 3 тижні. У пацієнтів, які отримують комбінацію капецитабіну та доцетакселу, перед введенням доцетакселу слід розпочати премедикацію пероральними кортикостероїдами, такими як дексаметазон, відповідно до Короткої характеристики доцетакселу.

Розрахунок дози Кселоди

Таблиця 1 Розрахунки стандартної та зниженої доз капецитабіну на основі площі поверхні тіла, початкова доза 1250 мг / м2

Доза 1250 мг / м2 (двічі на день) Повна доза 1250 мг / м2 Кількість таблеток по 150 мг та / або 500 мг для кожного прийому (приймати вранці та ввечері) Знижена доза (75%) 950 мг / м2 Знижена доза (50%) 625 мг / м2 Поверхня кузова (м2) Разова доза (мг) 150 мг 500 мг Разова доза (мг) Разова доза (мг) ≤1,26 1500 - 3 1150 800 1,27 - 1,38 1650 1 3 1300 800 1,39 - 1,52 1800 2 3 1450 950 1,53 - 1,66 2000 - 4 1500 1000 1,67 - 1,78 2150 1 4 1650 1000 1,79 - 1,92 2300 2 4 1800 1150 1,93 - 2,06 2500 - 5 1950 1300 2,07 - 2,18 2650 1 5 2000 1300 ≥2,19 2800 2 5 2150 1450

Таблиця 2 Розрахунки стандартної та зниженої доз капецитабіну на основі площі поверхні тіла, початкова доза 1000 мг / м2

Дозування 1000 мг / м2 (двічі на день) Повна доза 1000 мг / м2 Кількість таблеток по 150 мг та / або 500 мг для кожного прийому (приймати вранці та ввечері) Знижена доза (75%) 750 мг / м2 Знижена доза (50%) 500 мг / м2 Поверхня кузова (м2) Разова доза (мг) 150 мг 500 мг Разова доза (мг) Разова доза (мг) ≤1,26 1150 1 2 800 600 1,27 - 1,38 1300 2 2 1000 600 1,39 - 1,52 1450 3 2 1100 750 1,53 - 1,66 1600 4 2 1200 800 1,67 - 1,78 1750 5 2 1300 800 1,79 - 1,92 1800 2 3 1400 900 1,93 - 2,06 2000 - 4 1500 1000 2,07 - 2,18 2150 1 4 1600 1050 ≥2,19 2300 2 4 1750 1100

Корекція дози під час лікування:

Загальні

Токсичність, спричинену введенням капецитабіну, можна контролювати за допомогою симптоматичного лікування та / або зміни дози (переривання лікування або зменшення дози). Після зменшення дози її не слід збільшувати. У разі токсичності, яка, на думку лікуючого лікаря, навряд чи стане серйозною або смертельною, наприклад, алопеція, зміна смаку, зміни нігтів, лікування можна продовжувати в тій же дозі без зменшення або переривання. Пацієнтів, які приймають капецитабін, слід попередити про необхідність негайного припинення лікування при виникненні помірної або тяжкої токсичності. Виключені через токсичність дози капецитабіну замінити неможливо. У разі токсичності рекомендується змінювати дозу:

Таблиця 3 Графік зниження дози капецитабіну (3-тижневий цикл або безперервне лікування)

Ступінь токсичності * Під час курсу терапії змінюється дозування Коригування дози для наступного циклу / дози (% від початкової дози) • 1 клас Підтримуйте рівень дози Підтримуйте рівень дози • 2 клас - Перша поява Припинити лікування до досягнення 0-1 ступеня 100% - Друга поява 75% - Третя поява 50% - Четверта поява Постійне припинення лікування Не застосовується • 3 клас - Перша поява Припинити лікування до досягнення 0-1 ступеня 75% - Друга поява 50% - Третя поява Постійне припинення лікування Не застосовується • 4 клас - Перша поява Постійне переривання або Якщо продовження лікування приносить реальну користь пацієнту, припиніть лікування до досягнення 0-1 ступеня 50% - Друга поява Постійне переривання Не застосовується

* Відповідно до Загальних критеріїв токсичності (версія 1) Національної групи клінічних випробувань Інституту раку Канади (NCIC CGT) або Загальних термінологічних критеріїв для несприятливих подій (CTCAE) Програми оцінки терапії раку, Національний інститут раку США, версія 4.0 . Щодо синдрому руки-ноги та гіпербілірубінемії див. Розділ 4.4.

Гематологія

Пацієнти з вихідним показником нейтрофілів

Зміни дози щодо токсичності при застосуванні капецитабіну у вигляді 3-тижневого циклу в поєднанні з іншими лікарськими засобами

Коли капецитабін використовується протягом 3-тижневих циклів у поєднанні з іншими лікарськими засобами, слід змінити дозу токсичності відповідно до таблиці 3 вище для капецитабіну та відповідно до резюме характеристик препарату для інших лікарських засобів. / .

На початку курсу лікування, якщо для капецитабіну або іншого лікарського засобу (препаратів) показано відкладення лікування, введення всіх лікарських засобів слід відкласти доти, доки не вимагатимуться відновлення прийому всіх ліків.

Протягом курсу лікування, з огляду на те, що лікуючий лікар не має відношення до капецитабіну, лікування капецитабіном слід продовжити, а дозу іншого лікарського засобу відкоригувати відповідно до відповідної інформації про призначення.

Якщо інший лікарський засіб (и) слід припинити назавжди, лікування капецитабіном можна відновити, як тільки будуть виконані вимоги щодо повторного введення капецитабіну.

Цей підхід застосовується до всіх показань і до всіх спеціальних груп пацієнтів.

Зміни дози щодо токсичності при застосуванні капецитабіну як безперервного лікування в поєднанні з іншими лікарськими засобами

Зміни дози щодо токсичності при застосуванні капецитабіну в якості безперервного лікування в поєднанні з іншими лікарськими засобами слід проводити відповідно до таблиці 3 вище для капецитабіну та відповідно до резюме характеристик препарату для інших лікарських засобів.

Корекція дози в окремих групах пацієнтів:

Порушення функції печінки

Даних про безпеку та ефективність недостатньо, щоб дати вказівки щодо коригування дози для пацієнтів з порушенням функції печінки. Немає даних про печінкову недостатність через цироз або гепатит.

Порушення функції нирок

Капецитабін протипоказаний пацієнтам з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл / хв [Коккрофт та Голт] на початку). Частота побічних реакцій 3 або 4 ступеня у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл / хв на вихідному рівні) вища, ніж у загальній популяції. Рекомендується зниження на 75% для початкової дози 1250 мг / м2 у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю на початковому етапі. Зниження дози для початкової дози 1000 мг / м2 у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю на початковому етапі не потрібно. Якщо у пацієнта під час лікування виникають побічні реакції 2, 3 або 4 ступеня, слід ретельно контролювати та «Негайне припинення лікування, а наступну дозу слід скоригувати, як зазначено у таблиці 3 вище. Якщо під час лікування розрахований кліренс креатиніну падає При концентрації нижче 30 мл / хв застосування препарату Кселода слід припинити. Ці рекомендації щодо коригування дози при нирковій недостатності стосуються як монотерапії, так і комбінованого застосування (див. Також розділ «Пацієнти похилого віку» нижче).

Літні громадяни

При одночасному застосуванні капецитабіну не потрібно коригувати початкову дозу. Однак пацієнти віком ≥ 60 років порівняно з молодшими суб’єктами частіше повідомляли про побічні реакції 3 або 4 ступеня, пов’язані з лікуванням.

При застосуванні капецитабіну в комбінації з іншими препаратами у пацієнтів літнього віку (≥ 65 років) спостерігалося більше побічних реакцій препарату 3 та 4 ступеня, у тому числі тих, що призвели до припинення лікування, ніж у молодих пацієнтів. Рекомендується ретельний моніторинг пацієнтів віком ≥ 60 років.

- У комбінації з доцетакселом: У пацієнтів віком від 60 років і старше спостерігалася підвищена частота побічних реакцій 3 або 4 ступеня тяжкості та серйозних побічних реакцій, пов'язаних з лікуванням (див. Розділ 5.1). Початкова доза капецитабіну знизилася до 75% (950 мг / м2 двічі на день) у пацієнтів віком від 60 років і старше. Якщо токсичність не спостерігається у пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримують зменшену початкову дозу капецитабіну в поєднанні з доцетакселом, дозу капецитабіну можна обережно збільшити до 1250 мг / м2 двічі щоденно.

Педіатричне населення

Немає відповідного застосування капецитабіну у педіатричній популяції для показань до раку товстої кишки, колоректального раку, шлунка та молочної залози.

Спосіб введення

Таблетки Xeloda слід ковтати з водою протягом 30 хвилин після закінчення прийому їжі.

04.3 Протипоказання

• важкі або несподівані реакції на терапію фторпіримідином в анамнезі.

• Підвищена чутливість до капецитабіну або до будь -якої з допоміжних речовин, перелічених у розділі 6.1, або до фторурацилу.

• У пацієнтів з відомою повною відсутністю активності дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД) (див. Розділ 4.4).

• Під час вагітності та годування груддю.

• У пацієнтів з важкими формами лейкопенії, нейтропенії або тромбоцитопенії.

• У пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю.

• У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну менше 30 мл / хв).

• Під час лікування соривудином або його хімічно подібними аналогами, такими як бривудин (див. Розділ 4.5).

• Якщо у комбінованому режимі є протипоказання до будь -якого з ліків, цей препарат застосовувати не слід.

04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання

The токсичність, що обмежує дозу включають діарею, біль у животі, нудоту, стоматит та синдром руки-ноги (шкірна реакція рук-ніг, долонно-підошовна еритродизестезія). Більшість побічних реакцій є оборотними і не потребують постійного припинення терапії, хоча може знадобитися перерва або зменшення дози.

Діарея. Пацієнти з важкою діареєю повинні перебувати під ретельним наглядом, а у разі зневоднення - давати рідину та електроліт. Можуть бути призначені стандартні протидіарейні засоби (наприклад, лоперамід). Діарея 2 ступеня відповідно до Загальних критеріїв токсичності NCIC означає збільшення з 4 до 6 виділень на день або нічні виділення, для діареї 3 ступеня збільшення на 7-9 виділень на день або нетримання і мальабсорбцію, а для діареї 4 ступеня збільшення ≥10 виділень на день або сильна кровоточива діарея або потреба в парентеральній підтримці. При необхідності слід зменшити дозу (див. Розділ 4.2).

Зневоднення. Коли це відбувається, потрібно запобігти або виправити зневоднення. Пацієнти з анорексією, астенією, нудотою, блювотою або діареєю можуть швидко зневоднитися. Зневоднення може спричинити гостру ниркову недостатність, особливо у пацієнтів з наявною нирковою недостатністю або при застосуванні капецитабіну в комбінації з відомими нефротоксичними препаратами. Гостра ниркова недостатність, спричинена зневодненням, може бути потенційно смертельною. Якщо настане зневоднення 2 -го ступеня (або вище), лікування капецитабіном слід негайно припинити та виправити зневоднення. Лікування не слід відновлювати до тих пір, поки пацієнт не стане гідратованим і не усунеться та не усунеться будь -яка причина, що сприяє розвитку. За необхідності слід змінити дозу для спричиняючої побічної дії (див. Розділ 4.2).

Синдром руки-ноги (також відома як шкірна реакція рук-ніг або долонно-підошовна еритродизестезія або еритема кінцівок, спричинена хіміотерапією). Синдром руки-ноги 1 ступеня визначається як оніміння, дизестезія / парестезія, поколювання, безболісний набряк або еритема кистей та / або ніг та / або дискомфорт, що не перешкоджає нормальній діяльності пацієнта.

Синдром руки-ноги 2 ступеня визначається як хвороблива еритема та набряк у руках та / або ногах та / або дискомфорт, що впливає на повсякденну діяльність пацієнта.

Синдром руки-ноги 3 ступеня визначається як вологе лущення, виразка, утворення пухирів та сильний біль у руках та / або ногах та / або сильний дискомфорт, що унеможливлює роботу пацієнта або виконання повсякденної діяльності. Якщо рука 2 або 3 ступеня -виникає синдром стопи, припинити введення капецитабіну до усунення інтенсивності симптомів або зниження до 1 ступеня. При одночасному застосуванні капецитабіну та цисплатину застосування вітаміну В6 (піридоксину) для симптоматичної або вторинної профілактики синдрому руки-ноги не рекомендується, оскільки опубліковані випадки показали, що це може знизити ефективність цисплатину. Існують певні докази того, що декспантенол ефективний для профілактики синдрому рук і ніг у пацієнтів, які отримують Кселоду.

Кардіотоксичність. Терапія фторпіримідином асоціюється з кардіотоксичністю, включаючи інфаркт міокарда, стенокардію, аритмію, кардіогенний шок, раптову смерть та електрокардіографічні зміни (включаючи дуже рідкісні випадки подовження інтервалу QT). Ці побічні реакції можуть виникати частіше у пацієнтів з анамнезом коронарної артерії в анамнезі. У пацієнтів, які приймали капецитабін, повідомлялося про серцеву аритмію (включаючи фібриляцію шлуночків, поворотні деформації та брадикардію), стенокардію, інфаркт міокарда, серцеву недостатність та кардіоміопатію.

Гіпо- або гіперкальціємія. Під час лікування капецитабіном повідомлялося про випадки гіпо- або гіперкальціємії. Особливу обережність слід проявляти пацієнтам з наявною в анамнезі гіпо- або гіперкальціємією (див. Розділ 4.8).

Захворювання центральної або периферичної нервової системи. Пацієнтів із захворюваннями центральної або периферичної нервової системи, наприклад метастазами в мозок або нейропатією, слід оглядати обережно (див. Розділ 4.8).

Цукровий діабет або електролітні порушення. Пацієнтів з цукровим діабетом або порушеннями електролітів, враховуючи можливість загострення під час лікування капецитабіном, слід розглядати з обережністю.

Антикоагулянти, що походять від кумарину. У дослідженні взаємодії при введенні одноразової дози варфарину спостерігалося значне збільшення середньої AUC (+ 57%) S-варфарину. Ці дані свідчать про "взаємодію, ймовірно, через" інгібування капецитабіну ізоферменту цитохрому Р450 2С9. Пацієнтів, які одночасно з капецитабіном приймають пероральні антикоагулянти, отримані з кумарину, слід регулярно контролювати на наявність можливих змін параметрів коагуляції (МНВ або протромбіну). час) і дозу антикоагулянтів слід відповідно скорегувати (див. розділ 4.5).

Порушення функції печінки. За відсутності даних про безпеку та ефективність у пацієнтів з порушенням функції печінки застосування капецитабіну слід ретельно контролювати у пацієнтів з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня, незалежно від наявності або відсутності метастазів у печінці. Прийом капецитабіну слід припинити, якщо пов'язані з лікуванням підвищення білірубіну більше ніж 3,0 х ГМН або підвищення рівня печінкових амінотрансфераз (АЛТ, АСТ) більше ніж 2,5 х ГМН. x ULN.

Порушення функції нирок. Частота побічних реакцій 3 або 4 ступеня у пацієнтів з помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-50 мл / хв) вища, ніж у загальній популяції (див. Розділи 4.2 та 4.3).

Дефіцит дигідропіримідиндегідрогенази (ДПД): Рідкісна, несподівана та сильна токсичність (наприклад, стоматит, діарея, мукозит, нейтропенія та нейротоксичність), пов’язана з 5-ФУ, була пов’язана з дефіцитом активності DPD.

Пацієнти з низькою або відсутністю активності ДПД, ферменту, що бере участь у розщепленні фторурацилу, мають підвищений ризик серйозних, небезпечних для життя або смертельних побічних реакцій, спричинених фторурацилом. Хоча дефіцит ДПД неможливо точно визначити, відомо, що пацієнти з певними гомозиготними або складними гетерозиготними мутаціями локусу гена DPYD, які спричиняють повну або майже повну відсутність ферментативної активності ДПД (як визначено лабораторним аналізом), мають найбільший ризик небезпечної для життя або смертельної токсичності, і їх не слід лікувати препаратом Кселода (див. розділ 4.3). Жодна доза не була безпечною для пацієнтів з повною відсутністю активності DPD.

Пацієнти з частковим дефіцитом ДПД (наприклад, з гетерозиготними мутаціями в DPYD) і для яких користь від Xeloda переважає його ризики (з урахуванням доцільності альтернативної схеми хіміотерапії без флуоропіримідину) слід лікуватись з особливою обережністю і часто контролювати з коригуванням дози відповідно до токсичності. рекомендувати конкретну дозу пацієнтам з частковою активністю DPD, що вимірюється за допомогою специфічного тесту.

Загрозливі для життя токсичні речовини, такі як епізоди гострого передозування, можуть виникати у пацієнтів з невстановленим дефіцитом ДПД, які отримують лікування капецитабіном (див. Розділ 4.9). У разі гострої токсичності 2-4 ступеня лікування слід негайно припинити. Слід розглянути можливість остаточного припинення лікування на підставі клінічної оцінки початку, тривалості та тяжкості виявленої токсичності.

Офтальмологічні ускладнення: Пацієнти повинні перебувати під ретельним спостереженням на предмет офтальмологічних ускладнень, таких як кератит та розлади рогівки, особливо якщо у них в анамнезі є захворювання очей. Лікування очних розладів слід розпочинати клінічно відповідним чином.

Важкі шкірні реакції: Xeloda може викликати важкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз. Пацієнтам, у яких під час лікування препаратом Кселода виникає важка шкірна реакція, застосування цього препарату слід назавжди припинити.

Оскільки цей лікарський засіб містить безводну лактозу як допоміжну речовину, пацієнтам з рідкісними спадковими формами непереносимості галактози, дефіцитом ферменту лактази Лаппа та мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.

04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії

Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.

Взаємодія з іншими лікарськими засобами:

Субстрати цитохрому Р-450 2С9: Окрім досліджень варфарину, офіційних досліджень взаємодії лікарських засобів між капецитабіном та іншими субстратами CYP2C9 не проводилося. Слід бути обережним при введенні капецитабіну разом із субстратами 2С9 (наприклад, фенітоїном). Див. Також взаємодію з іншими антикоагулянтами, що походять від кумарину, та розділ 4.4.

Антикоагулянти, що походять від кумаринуПовідомлялося про зміни параметрів згортання крові та / або кровотеч у пацієнтів, які одночасно отримували капецитабін та антикоагулянти, отримані з кумарину, такі як варфарин та фенпрокумон. Ці реакції виникали протягом кількох днів до кількох місяців після початку лікування капецитабіном, а в деяких випадках - протягом одного місяця після припинення терапії капецитабіном. У клінічному дослідженні фармакокінетичної взаємодії після введення разової дози 20 мг варфарину лікування капецитабіном збільшило AUC S-варфарину на 57% із збільшенням МНН на 91%. Оскільки метаболізм R-варфарину не змінився, ці дані свідчать про те, що капецитабін знижує ізофермент 2С9, але не впливає на ізоферменти 1А2 і 3А4. параметри коагуляції (РТ або МНВ) та дозування антикоагулянтів необхідно відповідно скорегувати.

ФенітоїнПід час одночасного застосування капецитабіну та фенітоїну було зареєстровано підвищення концентрації фенітоїну у плазмі крові, що в окремих випадках спричиняло симптоми інтоксикації фенітоїном.

Фолінова кислота / фолієва кислота: Дослідження, що включало поєднання капецитабіну та фолінової кислоти, показало, що фолінова кислота не має значного впливу на фармакокінетику капецитабіну та його метаболітів. Однак фолінова кислота впливає на фармакодинаміку капецитабіну, токсичність якого може бути збільшена фоліновою кислотою: максимальна допустима доза (МДД) монотерапії капецитабіном у періодичних схемах становить 3000 мг / м2 на добу, тоді як коли капецитабін асоціювався з фолінієвою кислотою ( 30 мг перорально двічі на день) максимальна допустима доза знизилася лише до 2000 мг / м2 на добу. Підвищення токсичності може бути актуальним при переході від 5-FU / LV на режим на основі капецитабіну. Через подібність між фоліновою кислотою та фолієвою кислотою підвищена токсичність також може бути актуальною при застосуванні фолієвої кислоти при лікуванні дефіциту фолатів .

Соривудин та його аналоги: Повідомлялося про клінічно значущу взаємодію між лікарськими засобами між соривудином та 5-ФУ внаслідок інгібування соривудину дигідропіримідиндегідрогенази. Ця взаємодія, що призводить до підвищення токсичності фторпіримідину, потенційно є смертельною. З цієї причини капецитабін не слід вводити одночасно з соривудином або його хімічно подібними аналогами, такими як бривудин (див. Розділ 4.3). Між закінченням лікування соривудином або його хімічно подібними аналогами, такими як бривудин, та початком терапії капецитабіном слід дотримуватися періоду відпочинку не менше 4 тижнів.

Антациди: Було досліджено вплив антацидів, що містять гідроксид алюмінію та гідроксид магнію, на фармакокінетику капецитабіну. Відбулося незначне збільшення плазмових концентрацій капецитабіну та метаболіту (5 "-DFCR); не було впливу на 3 основні метаболіти (5 "-DFUR, 5-FU та FBAL).

Алопуринол: Спостерігалися взаємодії 5-ФУ з алопуринолом з можливим зниженням ефективності 5-ФУ. Слід уникати одночасного застосування алопуринолу та капецитабіну.

Інтерферон альфа: максимальна допустима доза (МПД) капецитабіну становила 2000 мг / м2 на добу при одночасному застосуванні з інтерфероном альфа-2а (3 МІО / м2 на добу) порівняно з 3000 мг / м2 на добу, коли капецитабін призначався окремо.

Променева терапія: Максимальна допустима доза (МДД) монотерапії капецитабіном з переривчастим режимом становить 3000 мг / м2 на добу, тоді як у поєднанні з променевою терапією раку прямої кишки максимальна допустима доза (МПД) капецитабіну становить 2000 мг / м2 на добу, використовуючи або безперервне дозування, або щоденне дозування з понеділка по п’ятницю разом із 6-тижневим циклом променевої терапії.

Оксаліплатин: Не було клінічно значущої різниці в експозиції капецитабіну або його метаболітів, вільної платини або загальної платини при введенні капецитабіну в комбінації з оксаліплатином або в комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом.

Бевацизумаб: Не було клінічно значущого впливу бевацизумабу на фармакокінетичні параметри капецитабіну або його метаболітів у присутності оксаліплатину.

Взаємодія з їжею

У всіх клінічних дослідженнях пацієнтам рекомендували приймати капецитабін протягом 30 хвилин після їжі. Оскільки поточні дані про безпеку та ефективність ґрунтуються на введенні лікарського засобу з їжею, рекомендується вводити капецитабін разом з їжею. Введення з їжею зменшує швидкість всмоктування капецитабіну (див. Розділ 5.2).

04.6 Вагітність та період лактації

Жінки дітородного віку / Контрацепція у чоловіків і жінок

Жінкам репродуктивного віку слід порадити уникати ризику вагітності під час лікування капецитабіном. Якщо під час лікування капецитабіном настає вагітність, пацієнта слід поінформувати про потенційний ризик для плода. Під час лікування слід застосовувати ефективний метод контрацепції.

Вагітність

Дослідження з застосуванням капецитабіну у вагітних жінок не проводилися; проте можна припустити, що капецитабін при введенні вагітним жінкам може завдати шкоди плоду. У дослідженнях репродуктивної токсичності на тваринах введення капецитабіну призвело до ембріональної летальності та тератогенності. Ці результати є очікуваними ефектами похідних фторпіримідину. Капецитабін протипоказаний при вагітності.

Час годування

Невідомо, чи виділяється капецитабін у жіноче молоко. Значна кількість капецитабіну та його метаболітів було виявлено у молоці, що годує мишей. Грудне вигодовування слід припинити у період лікування капецитабіном.

Родючість

Немає даних про Кселоду та її вплив на фертильність. Основні дослідження Xeloda включали жінок репродуктивного віку та чоловіків, лише якщо вони були готові використовувати адекватну контрацепцію, щоб уникнути вагітності протягом усього дослідження та протягом розумного періоду після цього.

Вплив на фертильність спостерігали у дослідженнях на тваринах (див. Розділ 5.3).

04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами

Капецитабін має легкий або помірний вплив на здатність керувати автомобілем або працювати з механізмами. Капецитабін може викликати запаморочення, втому та нудоту.

04.8 Побічні ефекти

Короткий опис профілю безпеки

Загальний профіль безпеки капецитабіну ґрунтується на даних більш ніж 3000 пацієнтів, які отримували тільки капецитабін або капецитабін у поєднанні з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Профілі безпеки монотерапії капецитабіном у пацієнтів із метастатичним раком молочної залози, метастатичним колоректальним раком та ад’ювантним раком товстої кишки подібні. Див. Розділ 5.1 для детальної інформації про основні дослідження, включаючи схеми досліджень та ключові результати ефективності.

Найбільш часто повідомляються та / або клінічно значущі побічні реакції на лікарські засоби (НЛР), пов'язані з лікуванням, були розлади шлунково-кишкового тракту (особливо діарея, нудота, блювота, біль у животі, стоматит), синдром руки-ноги (долонно-підошовна еритродизестезія), втома, астенія, анорексія, кардіотоксичність, погіршення функції нирок, де функція вже була порушена, і тромбоз / емболія.

Резюме побічних реакцій у вигляді таблиці

Побічні реакції, які дослідник вважає можливо, ймовірно або віддалено пов’язаними з введенням капецитабіну, перераховані у Таблиці 4 для прийому капецитабіну окремо та у Таблиці 5 для прийому капецитабіну у поєднанні з різними схемами хіміотерапії за різними показаннями. Наступні терміни використовуються для класифікації НЛР відповідно до їх частоти: дуже поширені (≥ 1/10), поширені (≥ 1/100,

Монотерапія капецитабіном:

У таблиці 4 перераховані небажані реакції, пов'язані з використанням монотерапії капецитабіном, на основі об’єднаного аналізу даних безпеки трьох основних досліджень, включаючи понад 1900 пацієнтів (дослідження M66001, SO14695 та SO14796). ADR були включені до конкретної групи частот відповідно до "загальної захворюваності, що випливає із сукупного аналізу".

Таблиця 4 Резюме пов'язаних з цим небажаних реакцій, повідомлених у пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном.

Система організму Дуже поширені Усі сорти поширені Усі сорти Нечасто Важка та / або небезпечна для життя (3-4 ступінь) або вважається клінічно значущою Рідкісні / Дуже рідкісні (Досвід постмаркетингу) Інфекції та інвазії - Герпетична вірусна інфекція, назофарингіт, інфекція нижніх дихальних шляхів Сепсис, інфекція сечовивідних шляхів, целюліт, тонзиліт, фарингіт, кандидоз порожнини рота, грип, гастроентерит, грибкова інфекція, інфекція, абсцес зуба Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені - - Ліпома Порушення з боку крові та лімфатичної системи - Нейтропенія, анемія Фебрильна нейтропенія, панцитопенія, гранулоцитопенія, тромбоцитопенія, лейкопенія, гемолітична анемія, збільшення міжнародного нормалізованого співвідношення (МНВ) / подовження протромбінового часу Порушення імунної системи - - Гіперчутливість Порушення обміну речовин і харчування Анорексія Зневоднення, схуднення Діабет, гіпокаліємія, порушення апетиту, неправильне харчування, гіпертригліцеридемія Психічні розлади - Безсоння, депресія Стан сплутаності свідомості, панічна атака, депресія настрою, зниження лібідо Розлади нервової системи - Головний біль, млявість, запаморочення, парестезія Дисгевзія Афазія, Порушення пам’яті, Атаксія, Синкопа, Порушення балансу, Порушення чутливості, Периферична нейропатія Токсична лейкоенцефалопатія (дуже рідко) Очні розлади - Підвищена сльозотеча, кон’юнктивіт, подразнення очей Знижена гострота зору, диплопія Стеноз слізних проток (рідко), розлади рогівки (рідко), кератит (рідко), точковий кератит (рідко) Порушення у вусі та лабіринті - - Запаморочення, біль у вусі Патології серця - - Нестабільна стенокардія, стенокардія, ішемія міокарда, фібриляція передсердь, аритмія, тахікардія, синусова тахікардія, серцебиття Фібриляція шлуночків (рідко), подовження інтервалу QT (рідко), Torsades de pointes (рідко), брадикардія (рідко), спазм судин (рідко) Судинні патології - Тромбофлебіт Тромбоз глибоких вен, гіпертонія, петехії, гіпотонія, промивання, застуда в кінцівках Порушення дихання, грудної клітки та середостіння - Задишка, епістаксис, кашель, ринорея Легенева емболія, пневмоторакс, кровохаркання, астма, задишка при навантаженні Шлунково -кишкові розлади Діарея, блювота, нудота, стоматит, біль у животі Шлунково -кишкова кровотеча, запор, біль у верхній частині живота, диспепсія, метеоризм, сухість у роті Кишкова непрохідність, асцит, ентерит, гастрит, дисфагія, біль внизу живота, езофагіт, дискомфорт у животі, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, коліт, кров у калі Гепатобіліарні порушення - Гіпербілірубінемія, порушення функції печінки Жовтяниця Печінкова недостатність (рідко), холестатичний гепатит (рідко) Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Синдром долонно-підошовної еритродизестезії Висип, алопеція, еритема, суха шкіра, свербіж, гіперпігментація шкіри, висип на плямі, лущення шкіри, дерматит, порушення пігментації, розлади нігтів Пухирчатка, виразка шкіри, висип, кропив’янка, реакція світлочутливості, пальмарна еритема, набряк обличчя, пурпура, синдром радіаційного відкликання Шкірний червоний вовчак (рідко), Важкі шкірні реакції, такі як синдром Стівенса-Джонсона та токсичний епідермальний некроліз (дуже рідко) (див. Розділ 4.4) Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини - Біль у кінцівках, біль у спині, артралгія Набряк суглобів, біль у кістках, біль у обличчі, скутість опорно -рухового апарату, м’язова слабкість Ниркові та сечові розлади - - Гідронефроз, нетримання сечі, гематурія, ніктурія, збільшення креатинінемії Захворювання репродуктивної системи та молочної залози - - Вагінальна кровотеча Загальні розлади та стан на місці введення Втома, астенія Пірексія, периферичні набряки, нездужання, біль у грудях Набряки, озноб, грипоподібна хвороба, скутість, підвищення температури тіла

Капецитабін у комбінованій терапії:

У таблиці 5 перераховані небажані реакції, пов'язані із застосуванням капецитабіну у поєднанні з різними схемами хіміотерапії, за багатьма показаннями на основі даних про безпеку від понад 3000 пацієнтів. спостерігаються в основних клінічних дослідженнях і лише у тому випадку, якщо вони додаються до тих, що спостерігаються при монотерапії капецитабіном, або якщо належать до групи з більш високою частотою, ніж монотерапія капецитабіном (див. таблицю 4). Нечасті побічні реакції, повідомлені про капецитабін у комбінованій терапії, узгоджуються з побічними реакціями, повідомлені про монотерапію капецитабіном або монотерапію комбінованими лікарськими засобами (у літературі та / або їх відповідний опис характеристик препарату).

Деякі з побічних реакцій є реакціями, які часто спостерігаються при застосуванні комбінованого лікарського засобу (наприклад, периферична сенсорна нейропатія з доцетакселом або оксаліплатином, гіпертензія з бевацизумабом); проте не можна виключити погіршення, спричинене терапією капецитабіном.

Таблиця 5 Резюме побічних реакцій, про які повідомлялося у пацієнтів, які отримували капецитабін у комбінованій терапії, на додаток до тих, що спостерігалися лише з капецитабіном або спостерігалися у групі з більш високою частотою, ніж у капецитабіну окремо.

Система організму Дуже поширені Усі сорти поширені Усі сорти Рідкісні / Дуже рідкісні (Досвід постмаркетингу) Інфекції та інвазії - Оперізуючий герпес, інфекція сечовивідних шляхів, кандидоз ротової порожнини, інфекція верхніх дихальних шляхів, риніт, грип, + інфекція, герпес ротової порожнини Порушення з боку крові та лімфатичної системи + Нейтропенія, + лейкопенія, + анемія, + нейтропенічна лихоманка, тромбоцитопенія Депресія кісткового мозку + фебрильна нейтропенія Порушення імунної системи - Гіперчутливість Порушення обміну речовин і харчування Зниження апетиту Гіпокаліємія, гіпонатріємія, гіпомагніємія, гіпокальціємія, гіперглікемія Психічні розлади - Порушення сну, тривога Розлади нервової системи Парестезія, дизестезія, периферична нейропатія, периферична сенсорна нейропатія, дисгевзія, головний біль Нейротоксичність, тремор, невралгія, реакція гіперчутливості, гіпестезія Очні розлади Підвищена сльозотеча Порушення зору, сухість очей, біль в очах, погіршення зору, розмиття зору Порушення у вусі та лабіринті - Шум у вухах, гіпоакузіс Патології серця - Фібриляція передсердь, ішемія / інфаркт серця Судинні патології Набряки нижніх кінцівок, гіпертонія, + емболія та тромбоз Почервоніння, гіпотонія, гіпертонічний криз, припливи, флебіт Порушення дихання, грудної клітки та середостіння Ангіна, дизестезія глотки Гикавка, біль у глотці, дисфонія Шлунково -кишкові розлади Запор, диспепсія Кровотеча з верхніх відділів шлунково -кишкового тракту, виразка у роті, гастрит, здуття живота, гастроезофагеальна рефлюксна хвороба, біль у роті, дисфагія, ректальна кровотеча, біль унизу живота, дизестезія ротової порожнини, оральна парестезія, гіпестезія ротової порожнини, біль у животі Гепатобіліарні порушення - Порушення функції печінки Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини Алопеція, розлади нігтів Гіпергідроз, еритематозна висипка, кропив’янка, нічна пітливість Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини Міалгія, артралгія, біль у кінцівках Біль у щелепі, м’язові спазми, тризм, м’язова слабкість Ниркові та сечові розлади - Гематурія, протеїнурія, зниження ниркового кліренсу креатиніну, дизурія Гостра ниркова недостатність внаслідок зневоднення (рідко) Загальні розлади та стан на місці введення Пірексія, слабкість, + млявість, непереносимість температури Запалення слизової оболонки Біль у кінцівках, біль, озноб, біль у грудях, грипоподібний синдром, + лихоманка, реакції, пов’язані з інфузією, реакції у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції, біль у місці ін’єкції Травми, отруєння та процедурні ускладнення - Синяк

+ Для кожного терміну частота обчислювалася на основі АДР усіх класів. Для термінів, позначених знаком "+", частоту розраховували на основі АДР 3-4 ступеня. Побічні реакції були включені на основі найвищої частоти, що спостерігалася у ключових клінічних випробуваннях комбінованої терапії.

Опис підбірки побічних реакцій

Синдром руки-ноги (див. Розділ 4.4):

У дослідженнях монотерапії капецитабіном (включаючи дослідження ад’ювантної терапії при раку товстої кишки, лікування метастатичного колоректального раку та лікування раку молочної залози), у дозі 1250 мг / м2 капецитабіну двічі на день протягом 1–14 днів кожні три тижні, синдром руки-ноги будь-якого ступеня спостерігався з частотою від 53% до 60%; у групі капецитабіну / доцетакселу для лікування метастатичного раку молочної залози частота становила 63%. При комбінованій терапії з капецитабіном, з капецитабіном у дозі 1000 мг / м2 двічі на день, з 1 по 14 день кожні три тижні, спостерігався будь-який ступінь синдрому руки-ноги з частотою від 22% до 30%.

В рамках мета-аналізу 14 клінічних випробувань з даними більш ніж 4700 пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном або капецитабіном у поєднанні з різними схемами хіміотерапії за багатьма показаннями (рак товстої кишки, колоректальний, шлунка та молочної залози), синдром кисті-стопи будь -який ступінь виник у 2066 пацієнтів (43%) після медіани 239 днів (95% ДІ: 201, 288) від початку лікування капецитабіном. У всіх дослідженнях разом узято "статистично значущу зв'язок між наступними коваріатами та підвищеним ризиком розвитку синдрому руки-ноги: збільшення початкової дози капецитабіну (грам), зменшення кумулятивної дози капецитабіну (0,1 * кг), збільшення відносного інтенсивність дози протягом перших 6 тижнів, збільшення тривалості досліджуваного лікування (тижні), похилий вік (10-річні кроки), жіноча стать та хороший вихідний стан показників ECOG (0 проти ≥1).

Діарея (див. Розділ 4.4):

Капецитабін може викликати початок діареї, що спостерігалося приблизно у 50% пацієнтів.

Результати метааналізу 14 клінічних досліджень з даними більш ніж 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали, що у всіх дослідженнях разом узято "статистично значущу зв'язок між наступними коваріатами та підвищеним ризиком розвитку діареї: збільшення початкової дози капецитабін (грам), збільшення тривалості досліджуваного лікування (тижні), похилий вік (10-річний крок) та жіноча стать. Статистично значуща зв'язок спостерігалася між наступними коваріатами та зниженням ризику розвитку діареї: збільшенням сукупної дози капецитабіну (0,1 * кг) та збільшенням відносної інтенсивності дози протягом перших 6 тижнів.

Кардіотоксичність (див. Розділ 4.4):

На додаток до небажаних реакцій, описаних у Таблицях 4 та 5, на основі "об'єднаного аналізу даних клінічної безпеки з 7 клінічних досліджень, у тому числі 949 пацієнтів (2 дослідження фази III та 5 фази II при метастатичному колоректальному раку) та при метастатичному раку молочної залози), у зв'язку із застосуванням тільки капецитабіну спостерігалися такі небажані реакції з частотою менше 0,1%: кардіоміопатія, серцева недостатність, раптова смерть та шлуночкова екстрасистолія.

Енцефалопатія:

На додаток до побічних реакцій, описаних у таблицях 4 та 5, на основі вищезгаданого об’єднаного аналізу даних клінічної безпеки з 7 клінічних досліджень, застосування одного лише капецитабіну також було пов’язане з енцефалопатією з частотою менше 0,1%.

Особливі популяції

Пацієнти літнього віку (див. Розділ 4.2):

"Аналіз даних безпеки у пацієнтів віком ≥ 60 років, які отримували монотерапію капецитабіном", та "аналіз пацієнтів, які отримували терапевтичну комбінацію капецитабіну та доцетакселу, показали підвищену частоту побічних реакцій 3 та 4 ступеня, пов'язаних з лікуванням та лікуванням" серйозні побічні реакції порівняно з пацієнтами віком до 60 років. Крім того, пацієнти віком ≥ 60 років, які отримували лікування капецитабіном та доцетакселом, передчасно припинили лікування через більш часті побічні реакції, ніж пацієнти віком до 60 років.

Результати метааналізу 14 клінічних досліджень з даними від більш ніж 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали, що у всіх дослідженнях разом узято "статистично значущу зв'язок між" просуванням у віці (10-річний приріст) та підвищеним ризиком. розвитку синдрому руки-ноги та діареї та зменшення ризику розвитку нейтропенії.

Секс

Результати метааналізу 14 клінічних випробувань з даними від більш ніж 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін, показали, що у всіх дослідженнях разом узято "статистично значущу зв'язок між жіночою статтю та підвищеним ризиком розвитку синдрому. діарея та знижений ризик розвитку нейтропенії.

Пацієнти з нирковою недостатністю (див. Розділи 4.2, 4.4 та 5.2):

Аналіз даних безпеки у пацієнтів, які отримували монотерапію капецитабіном (колоректальний рак) з нирковою недостатністю на початковому етапі, показав підвищену частоту побічних реакцій 3 та 4 ступеня, пов’язаних з лікуванням, порівняно з пацієнтами з нормальною нирковою недостатністю (36% у пацієнтів без ниркової недостатності n = 268 проти 41% при легких порушеннях n = 257 та 54% при помірному n = 59 відповідно) (див. Розділ 5.2). Збільшення швидкості зменшення дози (44%) спостерігалося у пацієнтів з помірним порушенням функції нирок порівняно з 33% та 32% у пацієнтів з помірною або відсутністю ниркової недостатності та збільшенням передчасного припинення лікування (21% перерв протягом перших двох циклів) порівняно з 5% та 8% у пацієнтів з незначними порушеннями або без них.

Повідомлення про підозрювані побічні реакції

Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень www .agenziafarmaco.gov .it / it / відповідальний.

04.9 Передозування

Прояви гострого передозування включають нудоту, блювоту, діарею, мукозит, подразнення шлунково -кишкового тракту та кровотечу, а також пригнічення кісткового мозку. Клінічне лікування передозування має відбуватися за допомогою традиційної терапії та підтримуючого медичного втручання, щоб виправити наявні клінічні прояви та запобігти будь -яким можливим ускладненням.

05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ

05.1 Фармакодинамічні властивості

Фармакотерапевтична група: цитостатик (антиметаболіт).

Код ATC: L01BC06.

Капецитабін-це нецитотоксичний фторпіримідинкарбамат, який діє як пероральний попередник цитотоксичної форми 5-фторурацилу (5-ФУ). Капецитабін активується за допомогою кількох ферментативних етапів (див. Розділ 5.2). Фермент, що бере участь у кінцевому перетворенні в 5-FU, тимідинфосфорилазу (ThyPase), міститься в тканинах пухлини, але також і в нормальних тканинах, хоча, як правило, у меншій концентрації. синергетичний ефект у поєднанні з доцетакселом, що може бути пов’язано з гіперрегуляцією тимідинфосфорилази доцетакселом.

Помічено, що метаболізм 5-FU на анаболічному шляху блокує реакцію метилювання дезоксиуридилової кислоти до тимідилової кислоти, тим самим втручаючись у синтез дезоксирибонуклеїнової кислоти (ДНК). Включення 5-FU також призводить до інгібування синтезу РНК та білка. Оскільки ДНК та РНК необхідні для поділу та росту клітин, 5-FU може спричинити дефіцит тимідину, що спричиняє незбалансований ріст та загибель клітин. Наслідки депривації ДНК і РНК особливо помітні в клітинах, які ростуть швидше і швидше метаболізуються 5-FU.

Рак товстої кишки та колоректальної кишки:

Монотерапія капецитабіном як допоміжне лікування раку товстої кишки

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного випробування фази III у пацієнтів з раком товстої кишки III стадії (Дюка С) підтверджують застосування капецитабіну для ад’ювантної терапії у пацієнтів з раком товстої кишки (дослідження X-ACT, M66001). У цьому дослідженні 1987 р. пацієнти були рандомізовані для лікування капецитабіном (1250 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів, потім 1 тиждень перерви, як 3-тижневі цикли протягом 24 тижнів) або 5-ФО та лейковорин (графік клініки Мейо: 20 мг / м2 внутрішньовенно лейковорину) потім 425 мг / м2 внутрішньовенного болюсного введення 5-ФУ 5-ФУ, з 1 по 5 день, кожні 28 днів протягом 24 тижнів). 0,92; 95% ДІ: 0,80-1,06). Виживання без захворювання та загальна виживаність показали ЧСС 0,88 (95% ДІ: 0,77-1,01; p = 0,068) та 0,86 (95% ДІ: 0,74-1,01; p = 0,060) відповідно. Середня тривалість спостереження на момент аналізу становила 6,9 років. У раніше запланованому багатоваріантному аналізі Кокса було продемонстровано перевагу капецитабіну над болюсним введенням 5-ФУ / ЛШ. У статистичному аналізі для включення в модель були визначені наступні фактори: вік, час від операції до рандомізації, стать, вихідні рівні CEA, вихідні лімфатичні вузли та країна. У рандомізованій популяції було показано, що капецитабін перевершує 5-FU / LV як з точки зору виживання без захворювання (HR: 0,849; 95% CI: 0,739-0,976; p = 0,0212), так і з точки зору загальної виживаності (HR : 0,828; 95% ДІ: 0,705-0,971; р = 0,0203).

Комбінована терапія при ад'ювантному лікуванні раку товстої кишки

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного випробування ІІІ фази у пацієнтів з раком товстої кишки III стадії (Дюка С) підтверджують використання капецитабіну в комбінації з оксаліплатином (XELOX) для ад'ювантного лікування у пацієнтів з раком товстої кишки (дослідження NO16968).У цьому дослідженні 944 пацієнти були рандомізовані для лікування капецитабіном (1000 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів, потім 1 тиждень перерви, як 3-тижневі курси протягом 24 тижнів) у комбінації з оксаліплатином (130 мг / м2 шляхом внутрішньовенної інфузії) протягом 2 годин 1 дня кожні 3 тижні); 942 пацієнти були рандомізовані для болюсного введення 5-ФУ та лейковорину. У первинному аналізі DFS у популяції ITT було показано, що XELOX значно перевершує 5-FU / LV (HR = 0,80, 95% CI = [0,69; 0,93]; p = 0, 0045). Частота DFS становила 71% у групі XELOX порівняно з 67% у групі 5-FU / LV. Аналіз, проведений для вторинної кінцевої точки RFS, підтверджує ці результати з ЧСС 0,78 (95% ДІ = [0,67; 0,92]; p = 0,0024) у групі XELOX порівняно з групою 5-FU / LV. XELOX продемонстрував тенденцію переваги з точки зору ОС з ЧСС 0,87 (95% ДІ = [0,72; 1,05]; р = 0,1486), що означає зменшення ризику смерті на 13%. 5-річна ОС становила 78% для XELOX проти 74% для 5-FU / LV. Дані про ефективність базуються на середньому часі спостереження 59 місяців для ОС та 57 місяців для DFS. Частота припинення дослідження щодо побічних явищ була вищою у групі XELOX (21%), ніж у групі монотерапії 5-ФУ / ЛШ (9%) у популяції ІТТ.

Монотерапія капецитабіном при метастатичному колоректальному раку

Дані двох аналогічно розроблених, багатоцентрових, рандомізованих, контрольованих клінічних випробувань фази III (SO14695: SO14796) підтверджують застосування капецитабіну для лікування першої лінії метастатичного колоректального раку. У цих дослідженнях 603 пацієнти були рандомізовані для лікування капецитабіном (1250 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів, з подальшим 1-тижневим відпочинком і введенням у 3-тижневі цикли). 604 пацієнти були рандомізовані для лікування 5-ФУ та лейковорином (режим Мейо: 20 мг / м2 внутрішньовенно лейковорину, потім 425 мг / м2 внутрішньовенного болюсного введення 5-ФУ, на 1-5 день, кожні 28 днів). Дослідник) становив: 25,7% (капецитабін) проти 16,7% (режим Майо); стор

Комбінована терапія в першій лінії лікування метастатичного колоректального раку

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного випробування фази III (NO16966) підтверджують використання капецитабіну в комбінації з оксаліплатином або в комбінації з оксаліплатином та бевацизумабом для лікування першої лінії метастатичного колоректального раку. Дослідження включало дві частини: першу дві -частина руки, в якій 634 пацієнти були рандомізовані на дві різні схеми лікування, тобто XELOX або FOLFOX-4, та наступну факторну частину 2x2, у якій 1401 пацієнт був рандомізований на чотири різні схеми лікування. плюс плацебо, XELOX плюс бевацизумаб та FOLFOX-4 плюс бевацизумаб Схеми лікування див. у таблиці 6.

Таблиця 6 Схеми лікування у дослідженні NO16966 (mCRC)

Лікування Початкова доза Розклад FOLFOX-4 або FOLFOX-4 + Бевацизумаб Оксаліплатин 85 мг / м2 внутрішньовенно 2 години Оксаліплатин у 1 день, кожні 2 тижні Лейковорин у 1 та 2 день, кожні 2 тижні внутрішньовенно 5-фторурацил у вигляді болюсу / інфузії, 1 та 2 дні, кожні два тижні Лейковорин 200 мг / м2 внутрішньовенно 2 години 5-фторурацил 400 мг / м2 внутрішньовенно у вигляді болюсу, потім 600 мг / м2 внутрішньовенно. 22 години Плацебо або Бевацизумаб 5 мг / кг внутрішньовенно 30-90 хв День 1, до FOLFOX-4, кожні 2 тижні XELOX або XELOX + бевацизумаб Оксаліплатин 130 мг / м2 внутрішньовенно 2 години Оксаліплатин у перший день, кожні 3 тижні Оральний капецитабін 2 рази на день протягом 2 тижнів (потім - тиждень перерви) Капецитабін 1000 мг / м2 перорально двічі на день Плацебо або Бевацизумаб 7,5 мг / кг внутрішньовенно 30-90 хв День 1, до XELOX, кожні 3 тижні 5-фторурацил: болюсна ін’єкція внутрішньовенно одразу після лейковорину

У загальному порівнянні, демонструвалася неповноцінність груп, що містять XELOX, порівняно з тими, що містять FOLFOX-4, з точки зору виживання без прогресування у популяції пацієнтів, що відповідають вимогам, та популяції, яка має намір лікуватись (див. Таблицю 7). Результати показують, що XELOX еквівалентний FOLFOX-4 з точки зору загальної виживаності (див. Таблицю 7). Порівняння XELOX плюс бевацизумабу та FOLFOX-4 плюс бевацизумаб складалося з "заздалегідь запланованого дослідницького аналізу. При порівнянні цих підгруп лікування XELOX плюс бевацизумаб був подібний до FOLFOX-4 плюс бевацизумаб з точки зору виживання без прогресування (коефіцієнт небезпеки 1,01; 97,5% ДІ: 0,84-1,22). Середнє спостереження на момент первинного аналізу у популяції, яка мала намір лікуватись, становило 1,5 року; дані, отримані з результатів, проведених після наступного року спостереження, також включені до таблиці 7 Проте аналіз PFS під час лікування не підтвердив результати аналізу загальних PFS та OS: коефіцієнт небезпеки XELOX проти FOLFOX -4 становив 1,24 з 97,5% ДІ: 1,07 - 1,44. Хоча аналіз чутливості показує, що відмінності у плануванні режиму та оцінці пухлини час впливає на поточний аналіз лікування PFS, остаточного пояснення цьому не знайдено результат.

Таблиця 7 Ключові результати ефективності для аналізу неповноцінності дослідження №16966

ПЕРВИННИЙ АНАЛІЗ XELOX / XELOX + P / XELOX + BV (PPE *: N = 967; ITT **: N = 1017) FOLFOX-4 / FOLFOX-4 + P / FOLFOX-4 + BV (ЗІЗ *: N = 937; ITT **: N = 1017) Населення Середній час до події (дні) HR (97,5% ДІ) Параметр: Виживання без прогресування EPP 241 259 1,05 (0,94; 1,18) ITT 244 259 1,04 (0,93; 1,16) Параметр: Загальна виживаність EPP 577 549 0,97 (0,84; 1,14) ITT 581 553 0,96 (0,83; 1,12) ПОДАЛЬШИЙ РОК СЛІДУВАТИ Населення Середній час до події (дні) HR (97,5% ДІ) Параметр: Виживання без прогресування EPP 242 259 1,02 (0,92; 1,14) ITT 244 259 1,01 (0,91; 1,12) Параметр: Загальна виживаність EPP 600 594 1,00 (0,88; 1,13) ITT 602 596 0,99 (0,88; 1,12)

* ЗІЗ = популяція відповідних пацієнтів; ** ITT = популяція, яка має намір лікувати.

У рандомізованому контрольованому дослідженні фази III (CAIRO) досліджувався ефект застосування капецитабіну у початковій дозі 1000 мг / м2 протягом 2 тижнів кожні 3 тижні у поєднанні з іринотеканом для лікування першої лінії. Пацієнтів з метастатичним колоректальним рак. 820 пацієнтів були рандомізовані для отримання послідовного (n = 410) або комбінованого (n = 410) лікування. Послідовне лікування включало лікування першою лінією з капецитабіном (1250 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів), другу лінію з іринотеканом (350 мг / м2 на 1 -й день) та третю лінію з комбінацією капецитабіну (1000 мг / добу). м2 двічі на день протягом 14 днів) та оксаліплатину (130 мг / м2 на 1-й день). Комбіноване лікування включало лікування першою лінією капецитабіну (1000 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів) у поєднанні з іринотеканом (250 мг / м2 у перший день) ) (XELIRI) та другу лінію з капецитабіном (1000 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів) плюс оксаліплатином (130 мг / м2 на день 1). Давали з 3-тижневими інтервалами. -вільна виживаність у популяції, яка мала намір лікуватись, становила 5,8 місяця (95% ДІ; 5,1 -6,2 місяця) для монотерапії капецитабіном та 7,8 місяців (95% ДІ: 7,0 -8,3 місяця; p = 0,0002) для XELIRI. це було пов'язано зі збільшенням частоти шлунково-кишкової токсичності та нейтропенії під час лікування першою лінією XELIRI (26% та 11% для XELIRI та капецитабіну першої лінії відповідно).

У трьох рандомізованих дослідженнях у пацієнтів з метастатичним колоректальним раком схему XELIRI порівнювали з 5-FU + іринотеканом (FOLFIRI). Схеми XELIRI включали капецитабін у дозі 1000 мг / м2 двічі на день у 1-14 дні тритижневого циклу у поєднанні з іринотеканом 250 мг / м2 у перший день. лікування FOLFIRI (n = 144), болюсно 5-FU (mIFL) (n = 145) або XELIRI (n = 141) і далі рандомізоване до подвійного сліпого целекоксибу або плацебо. Середній показник PFS становив 7,6 місяців для FOLFIRI, 5,9 місяців для mIFL (p = 0,004 для порівняння з FOLFIRI) та 5,8 місяців для XELIRI (p = 0,015). Медіана OS становила 23,1 місяця для FOLFIRI, 17,6 місяця для mIFL (p = 0,09) та 18,9 місяця для XELIRI (p = 0,27). Пацієнти, які отримували XELIRI, відчували надмірну токсичність для шлунково -кишкового тракту порівняно з тими, що лікувалися FOLFIRI (48% та 14% діарея для XELIRI та FOLFIRI відповідно).

У дослідженні EORTC пацієнти були рандомізовані для відкритого лікування FOLFIRI (n = 41) або XELIRI (n = 44), а потім рандомізовані до подвійного сліпого целекоксибу або плацебо. Медіана PFS та загальна виживаність (OS) були нижчими для XELIRI порівняно з FOLFIRI (PFS 5,9 проти 9,6 місяців та OS 14,8 проти 19,9 місяців); крім того, повідомлялося про надмірну частоту діареї у пацієнтів, які отримували режим XELIRI (41% XELIRI; 5,1% FOLFIRI).

У дослідженні, опублікованому Скофом та ін., пацієнти були рандомізовані для отримання або FOLFIRI, або XELIRI. Загальний рівень відповіді становив 49% у групі XELIRI та 48% у групі FOLFIRI (p = 0,76). Наприкінці лікування 37% пацієнтів у групі XELIRI та 26% пацієнтів у групі FOLFIRI не мали ознак захворювання (p = 0,56). Токсичність була подібною між видами лікування, за винятком нейтропенії, про яку найчастіше повідомляли пацієнти, які отримували FOLFIRI.

Монтаньяні та ін. вони використали результати трьох вищезгаданих досліджень, щоб надати "глобальний аналіз рандомізованих досліджень, що порівнюють терапевтичні схеми FOLFIRI та XELIRI при лікуванні mCRC". Значне зниження ризику прогресування захворювання було пов'язане з лікуванням FOLFIRI (HR 0,76; 95% ДІ: 0,62-0,95; p

Дані рандомізованого клінічного випробування (Souglakos та ін., 2012) Порівняння між FOLFIRI + бевацизумабом та XELIRI + бевацизумабом не показало істотних відмінностей щодо ПФС та ОС між видами лікування. Пацієнти були рандомізовані для лікування FOLFIRI плюс бевацизумаб (Arm A, n = 167) або XELIRI плюс бевацизумаб (Arm B, n = 166). Для групи В у режимі XELIRI застосовували капецитабін у дозі 1000 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів + іринотекан 250 мг / м2 у перший день. PFS), загальна виживаність та показники відповіді були такими: 10,0 місяців і 8,9 місяців (p = 0,64); 25,7 місяців і 27,5 місяців (р = 0,55); 45,5% та 39,8% (р = 0,32). Пацієнти, які отримували XELIRI + бевацизумаб, повідомляли про значно більшу частоту діареї, фебрильної нейтропенії та шкірних реакцій на руках та ногах у порівнянні з пацієнтами, які отримували FOLFIRI + бевацизумаб із значно збільшеними затримками лікування, зменшенням дози та перервами у лікуванні.

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого дослідження фази II (AIO KRK 0604) підтверджують застосування капецитабіну у початковій дозі 800 мг / м2 протягом 2 тижнів кожні 3 тижні у поєднанні з іринотеканом та бевацизумабом для лікування. пацієнти з метастатичним колоректальним раком.

120 пацієнтів були рандомізовані на модифіковану схему лікування XELIRI з капецитабіном 800 мг / м2 двічі на день протягом двох тижнів з наступним 7-денним відпочинком), іринотеканом (200 мг / м2 у вигляді 30-хвилинної інфузії на 1-й день кожні 3 тижні) та бевацизумабом (7,5 мг / кг інфузії протягом 30-90 хвилин у перший день кожні 3 тижні); 127 пацієнтів були рандомізовані для лікування капецитабіном (1000 мг / м2 двічі на день протягом двох тижнів з наступним 7-денним відпочинком), оксаліплатином (130 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні) та бевацизумабом (7,5 мг) / кг напою протягом 30-90 хвилин у 1 -й день кожні 3 тижні). Після середньої тривалості спостереження за досліджуваною популяцією 26,2 місяця відповіді на лікування були такими:

Таблиця 8 Результати ефективності дослідження AIO KRK

XELOX + бевацизумаб (ITT: n = 127) Модифікований XELIRI + бевацизумаб (ITT: n = 120) Коефіцієнт небезпеки 95% ДІ P значення Виживання без прогресування через 6 місяців ITT 76% 84% - 95% ДІ 69 - 84% 77 - 90% Середнє виживання без прогресування ITT 10,4 місяців 12,1 місяця 0,93 95% ДІ 9,0 - 12,0 10,8 - 13,2 0,82 - 1,07 р = 0,30 Середня загальна виживаність ITT 24,4 місяці 25,5 місяців 0,90 95% ДІ 19,3 - 30,7 21,0 - 31,0 0,68 - 1,19 р = 0,45

Комбінована терапія у лікуванні другої лінії метастатичного колоректального раку

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного дослідження фази III (NO16967) підтверджують використання капецитабіну в комбінації з оксаліплатином для лікування другої лінії метастатичного колоректального раку. з іринотеканом у поєднанні з режимом на основі фторпіримідину як лікування першої лінії були рандомізовані для лікування XELOX або FOLFOX-4.До схеми дозування XELOX та FOLFOX-4 (без додавання плацебо чи бевацизумабу) див. таблицю 6. Було продемонстровано, що XELOX не поступається FOLFOX-4 з точки зору виживання без прогресування у протоколі та популяції, що має намір лікувати (див. Таблицю 9). Результати показують, що XELOX еквівалентний FOLFOX -4 з точки зору загальної виживаності (див. таблицю 9). Середнє спостереження під час первинного аналізу у популяції, що має намір лікувати, було у 2,1 року; дані аналізів, проведених після наступних 6 місяців спостереження, також включені до таблиці 9.

Таблиця 9 Ключові результати ефективності для аналізу не меншовартості дослідження NO16967

ПЕРВИННИЙ АНАЛІЗ XELOX (PPP *: N = 251; ITT **: N = 313) FOLFOX-4 (PPP *: N = 252; ITT **: N = 314) Населення Середній час до події (дні) HR (95% ДІ) Параметр: Виживання без прогресування ДПП 154 168 1,03 (0,87; 1,24) ITT 144 146 0,97 (0,83; 1,14) Параметр: Загальна виживаність ДПП 388 401 1,07 (0,88; 1,31) ITT 363 382 1,03 (0,87; 1,23) ДОДАТКОВІ 6 МІСЯЦІВ СЛІДУВАННЯ Населення Середній час до події (дні) HR (95% ДІ) Параметр: Виживання без прогресування ДПП 154 166 1,04 (0,87; 1,24) ITT 143 146 0,97 (0,83; 1,14) Параметр: Загальна виживаність ДПП 393 402 1,05 (0,88; 1,27) ITT 363 382 1,02 (0,86; 1,21)

* PPP = населення за протоколом; ** ITT = популяція, яка має намір лікувати.

Запущений рак шлунка:

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного випробування ІІІ фази у пацієнтів з прогресуючим раком шлунка підтверджують застосування капецитабіну в першій лінії лікування поширеного раку шлунка (ML17032). У цьому дослідженні 160 пацієнтів були рандомізовані. 1000 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів, потім 7 днів відпочинку) та цисплатин (80 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії кожні 3 тижні). Загалом 156 пацієнтів були рандомізовані для лікування 5-ФУ (800 мг / м2 на добу у вигляді безперервної інфузії з 1-го дня на 5-й раз на 3 тижні) та цисплатину (80 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні). до 5-ФУ у поєднанні з цисплатином з точки зору виживання без прогресування у аналізі за протоколом (HR 0,81; 95% ДІ: 0,63-1,04). Середня виживаність без прогресування захворювання становила 5,6 місяців (капецитабін + цисплатин) порівняно з 5,0 місяців (5-ФУ + цисплатин). Коефіцієнт небезпеки для тривалості виживання (загальна виживаність) був подібний до коефіцієнта небезпеки для виживання без прогресування (HR 0,85; 95% ДІ: 0,64 - 1,13). Середня тривалість виживання становила 10,5 місяців (капецитабін + цисплатин) проти 9,3 місяців (5-ФУ + цисплатин).

Дані з багатоцентрового, рандомізованого, рандомізованого клінічного випробування фази III, що порівнює капецитабін з 5-ФУ та оксаліплатином та цисплатином у пацієнтів із прогресуючим раком шлунка, підтверджують використання капецитабіну у першій лінії лікування поширеного раку шлунка (REAL-2). У дослідженні 1002 пацієнти були рандомізовані за факторною схемою 2х2 на одну з наступних 4 груп:

-ECF: епірубіцин (50 мг / м2 у вигляді болюсу 1-го дня кожні 3 тижні), цисплатин (60 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні) та 5-FU (200 мг / м2 щодня вводять оскільки інфузія триває через центральний катетер).

- ECX: епірубіцин (50 мг / м2 у вигляді болюсу 1-го дня кожні 3 тижні), цисплатин (60 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні) та капецитабін (625 мг / м2 двічі на день як лікування) безперервний).

-EOF: епірубіцин (50 мг / м2 у вигляді болюсу 1-го дня кожні 3 тижні), оксаліплатин (130 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні) та 5-ФУ (200 мг / м2 щодня, що вводяться) оскільки інфузія триває через центральний катетер).

- EOX: епірубіцин (50 мг / м2 у вигляді болюсу 1-го дня кожні 3 тижні), оксаліплатин (130 мг / м2 у вигляді 2-годинної інфузії 1-го дня кожні 3 тижні) та капецитабін (625 мг / м2 двічі на день як лікування) безперервний).

Первинний аналіз ефективності в популяції за протоколом продемонстрував неповноцінність загальної виживаності для схем, що містять капецитабін, порівняно з схемами на основі 5-ФУ (HR 0,86; 95% ДІ: 0,8-0,0, 99) та для порівняння схем, що містять оксаліплатин до схем на основі цисплатину (ЧСС 0,92; 95% ДІ: 0,80 - 1,1). Середня загальна виживаність становила 10,9 місяців у режимах на основі капецитабіну та 9,6 місяців у тих, що містять 5-FU. Середня загальна виживаність становила 10,0 місяців у режимах на основі цисплатину та 10,4 місяця у режимах на основі оксаліплатину.

Капецитабін також використовувався в комбінації з оксаліплатином для лікування запущеного раку шлунка. Дослідження з монотерапією капецитабіном показують, що капецитабін проявляє активність при запущеному раку шлунка.

Розширений рак шлунка, товстої кишки та колоректальної кишки: метааналіз

Мета-аналіз шести клінічних досліджень (дослідження SO14695, SO14796, M66001, NO16966, NO16967, M17032) підтверджує використання капецитабіну як заміни тільки 5-ФУ та у комбінованому лікуванні раку шлунково-кишкового тракту. Об'єднаний аналіз включає 3097 пацієнтів отримували схеми, що містять капецитабін, та 3074 пацієнти, які отримували схеми, що містять 5-ФУ. Середня загальна виживаність становила 703 дні (95% ДІ: 671; 745) у пацієнтів, які отримували схеми, що містять капецитабін, і 683 дні (95% ДІ: 646; 715) у пацієнтів, які отримували схеми, що містять 5-ФУ. Коефіцієнт небезпеки для загальної виживаності становив 0,94 (95% ДІ: 0,89; 1,00, р = 0,0489), що свідчить про те, що схеми, що містять капецитабін, не поступаються режимам, що містять 5- ФУ.

Рак молочної залози

Комбінована терапія з капецитабіном та доцетакселом при локально розповсюдженому або метастатичному раку молочної залози

Дані багатоцентрового, рандомізованого, контрольованого клінічного випробування фази III підтверджують використання капецитабіну в комбінації з доцетакселом для лікування пацієнтів з прогресуючим місцево -прогресуючим або метастатичним раком молочної залози після неефективності цитотоксичної хіміотерапії, яка включала "антрациклін". У цьому дослідженні 255 пацієнтів були рандомізовані для лікування капецитабіном (1250 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів з наступним тижневим періодом відпочинку та доцетакселом 75 мг / м2 у вигляді 1-годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). 256 пацієнтів були рандомізовані для лікування тільки доцетакселом (100 мг / м2 у вигляді 1 -годинної внутрішньовенної інфузії кожні 3 тижні). Виживаність була кращою у комбінації капецитабін + доцетаксел (р = 0,0126). Середня виживаність становила 442 дні (капецитабін + доцетаксел) порівняно з 352 днями (лише доцетаксел). Загальні об’єктивні показники відповіді у всій рандомізованій популяції (оцінка дослідника) становили: 41,6% (капецитабін + доцетаксел) проти 29,7% (лише доцетаксел); p = 0,0058. Час до прогресування захворювання був вищим у групі комбінованого лікування капецитабіном та доцетакселом ( стор

Монотерапія капецитабіном після неефективності таксану та хіміотерапії, що містить антрацикліни, і коли терапія антрациклінами не показана

Дані двох багатоцентрових клінічних випробувань Фази II підтверджують використання монотерапії капецитабіном для лікування пацієнтів, які прогресують після неефективності хіміотерапії, яка включала таксани та антрациклін, або для яких не вказана додаткова терапія. Антрацикліни. з 236 пацієнтів отримували лікування капецитабіном (1250 мг / м2 двічі на день протягом 2 тижнів з наступним тижневим періодом відпочинку). Загальний показник об’єктивної відповіді (оцінка дослідника) становив 20 % (перше дослідження) та 25 % (друге дослідження) Середній час до прогресування становило 93 та 98 днів. Середня виживаність становила 384 та 373 дні.

Усі ознаки:

Мета-аналіз 14 клінічних випробувань з даними про більш ніж 4700 пацієнтів, які отримували капецитабін окремо або в комбінації з різними схемами хіміотерапії за багатьма показаннями (рак товстої кишки, колоректальний, шлунка та молочної залози) показав, що загальна виживаність більш тривала у пацієнтів, які отримували капецитабін. розвинувся синдром руки-ноги, ніж у пацієнтів, які цього не робили: середня загальна виживаність 1100 днів (95% ДІ: 1007, 1200) проти 691 дня (95% ДІ: 638; 754) з коефіцієнтом ризику 0,61 (95% ДІ: 0,56 , 0,66).

Педіатричне населення:

Європейське агентство з лікарських засобів відмовилося від зобов’язання проводити дослідження з Xeloda у всіх підкласах педіатричної популяції при аденокарциномі товстої кишки та прямої кишки, аденокарциномі шлунка та раку молочної залози (див. Розділ 4.2 для інформації про «застосування у дітей»).

05.2 Фармакокінетичні властивості

Фармакокінетику капецитабіну оцінювали в діапазоні доз 502-3514 мг / м2 / добу. Параметри капецитабіну, 5 "-дезокси-5-фторцитидину (5" -DFCR) та 5 "-дезокси-5-фторуридину (5" DFUR), виміряні на 1 та 14 день, були подібними. AUC 5-FU на 14 день був на 30-35% вищим. Зниження дози капецитабіну зменшує системну експозицію 5-FU більш пропорційно дозі через нелінійну фармакокінетику активного метаболіту.

Поглинання

Після перорального застосування капецитабін повністю і швидко всмоктується; згодом він повністю перетворюється на метаболіти 5 "-DFCR та 5" -DFUR. Введення з їжею зменшує швидкість всмоктування капецитабіну, але лише спричиняє незначний вплив на AUC 5 "-DFUR та AUC наступного метаболіту 5-FU. У дозі 1250 мг / м2 на 14-й день після прийому їжі, максимальні концентрації в плазмі (Cmax в мкг / мл) капецитабіну, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU та FBAL становили відповідно 4,67 - 3,05 - 12,1 - 0,95 та 5,46. Час досягнення максимальних концентрацій у плазмі (Tmax у годинах) становила 1,50 - 2,00 - 2,00 - 2,00 та 3,34. Значення AUC0- ∞ у мкг • год / мл становили 7,75 - 7,24 - 24,6 - 2,03 та 36,3.

Розповсюдження

Проведено дослідження плазми людини в пробірці показали, що капецитабін, 5 "DFCR, 5" -DFUR та 5 -FU зв'язуються з білками, переважно альбуміном, у відсотках 54%, 10%, 62% та 10% відповідно.

Біотрансформація

Спочатку капецитабін метаболізується печінковою карбоксилестеразою до 5 "-DFCR, який згодом перетворюється на 5" -DFUR цитидиндезаміназою, переважно розташованою у тканинах печінки та пухлини. Тоді відбувається "подальша каталітична активація 5" -DFUR тимідинфосфорилазою (ThyPase). Ферменти, що беруть участь у каталітичній активації, присутні в пухлинних тканинах, але також і в здорових тканинах, хоча, як правило, в менших кількостях.Послідовна ферментативна біотрансформація капецитабіну в 5-ФУ призводить до більш високих концентрацій у пухлинних тканинах. При колоректальному раку генерація 5-FU, схоже, значною мірою локалізована в стромальних клітинах пухлини. Після перорального введення капецитабіну пацієнтам з колоректальним раком співвідношення концентрації 5-ФУ у колоректальному раку до прилеглих тканин становило 3,2 (від 0,9 до 8,0). Співвідношення концентрації 5-FU у пухлині до плазми становило 21,4 (у діапазоні від 3,9 до 59,9, n = 8), тоді як відношення у здоровій тканині до плазми становило 8,9 (зі зміною від 3,0 до 25,8, n = 8). Вимірювали активність тимідинфосфорилази при первинному колоректальному раку в 4 рази, ніж повідомляли у сусідніх нормальних тканинах.На основі імуногістохімічних досліджень тимідинфосфорилаза, схоже, значною мірою локалізована в стромальних клітинах пухлини.

Згодом 5-FU катаболізується ферментом дигідропіримідиндегідрогеназою (DPD) в дигідро-5-фторурацил (FUH2), який є набагато менш токсичним. -уреїдо-пропіоназа перетворює FUPA в a-фтор-b-аланін (FBAL), який виводиться з сечею.Активність дигідропіримідиндегідрогенази (DPD) є критичним обмежуючим фактором. Дефіцит DPD може спричинити «підвищену токсичність капецитабіну (див. Розділи 4.3 та 4.4).

Ліквідація

Період напіввиведення (t½ у годинах) капецитабіну, 5 "-DFCR, 5" -DFUR, 5 -FU та FBAL становив відповідно 0,85 -1,11 -0,66 -0,76 та 3 відповідно 23. Капецитабін та його метаболіти виводяться насамперед у сечі; 95,5% введеної дози капецитабіну було виділено із сечею. Екскреція з калом мінімальна (2,6%). Основним метаболітом, що виділяється із сечею, є FBLA, який становить 57% введеної дози. Приблизно 3% введеної дози виводиться із сечею у незміненому вигляді.

Асоціативна терапія

Фази I досліджень, що оцінювали вплив капецитабіну на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу і навпаки, показали, що капецитабін не впливає на фармакокінетику доцетакселу або паклітакселу (Cmax та AUC), а також не впливає доцетакселу чи паклітакселу на Фармакокінетика 5 "-DFUR.

Фармакокінетика, зокрема популяцій пацієнтів

Після лікування капецитабіном у дозі 1250 мг / м2 двічі на день було проведено популяційний фармакокінетичний аналіз у 505 пацієнтів з колоректальним раком. ASAT та ALAT не мали статистично значущого впливу на фармакокінетику 5 "-DFUR, 5-FU та FBAL.

Пацієнти з порушенням функції печінки внаслідок метастазів у печінку: Фармакокінетичне дослідження показало, що біодоступність капецитабіну та вплив 5-ФУ може бути збільшена у хворих на рак з печінковою недостатністю легкого та помірного ступеня через метастази в печінці порівняно з пацієнтами без печінкової недостатності. .

Пацієнти з порушенням функції нирокНа підставі результатів фармакокінетичного дослідження, проведеного у хворих на рак з легкою та тяжкою нирковою недостатністю, немає доказів того, що кліренс креатиніну впливає на фармакокінетику вихідного препарату та 5-ФУ. Виявлено, що кліренс креатиніну впливає на «системну експозицію до 5» -DFUR (збільшення AUC на 35%, коли кліренс креатиніну зменшується на 50%) та FBAL (збільшення AUC на 114%, коли кліренс креатиніну зменшується на 50%). 50%). FBAL є метаболітом без антипроліферативної активності.

Літні громадяни: На основі популяційних фармакокінетичних аналізів, проведених на пацієнтах різного віку (від 27 до 86 років), з яких 234 (46%) пацієнтів були віком 65 років і старше, вік не впливає на фармакокінетику 5 -дюймової та 5 -фторметанової кислоти . AUC FBAL збільшується з віком (збільшення віку на 20% призводить до збільшення AUC FBAL на 15%). Ймовірно, це збільшення пов'язане зі зміною функції нирок.

Етнічні чинникиПісля перорального введення капецитабіну 825 мг / м2 двічі на день протягом 14 днів японські пацієнти (n = 18) мали приблизно на 36% нижчий Cmax та 24% нижчий AUC для капецитабіну порівняно з пацієнтами з Європи (n = 22). Японські пацієнти також мали приблизно 25% нижчий Cmax і 34% нижчу AUC для FBAL, ніж кавказькі пацієнти. Клінічна значимість цих відмінностей невідома. Не було значних відмінностей у впливі на інші метаболіти (5 "DFCR, 5" DFUR та 5-FU).

05.3 Дані доклінічної безпеки

У дослідженнях токсичності при повторних дозах щоденне пероральне введення капецитабіну мавпам і мишам Cynomolgus викликало шлунково -кишкові, гемопоетичні та лімфатичні токсичні ефекти, характерні для фторпіримідинів. Ці токсичності були оборотними. Спостерігалася шкірна токсичність, що характеризується дегенеративними / регресивними змінами внаслідок застосування капецитабіну. Капецитабін не виявив ознак токсичності для печінки та ЦНС. Серцево -судинна токсичність (наприклад, подовження PR -інтервалу та інтервалу QT) була виявлена ​​у мавпи циномолгус після внутрішньовенного введення (100 мг / кг), але не після повторного прийому (1379 мг / м2 / добу) перорально.

Дворічне дослідження канцерогенності мишей не дало жодних доказів канцерогенності через капецитабін.

У стандартних дослідженнях фертильності самки мишей, які приймали капецитабін, виявляли порушення фертильності; однак цей ефект був оборотним після періоду суспензії препарату. Крім того, під час 13-тижневого дослідження у репродуктивних органах самців мишей були виявлені атрофічні та дегенеративні зміни; однак ці ефекти були оборотними після періоду відміни препарату (див. розділ 4.6).

Дослідження ембріотоксичності та тератогенності у мишей показали дозозалежне збільшення резорбції плода та тератогенності. У мавпи аборти та ембріональна летальність спостерігалися у високих дозах, але не було жодних доказів тератогенності.

Капецитабін не був мутагенним в пробірці для бактерій (тест Еймса) або для клітин ссавців (тест на мутацію генів китайського хом'яка V79 / HPRT). Однак, як і інші аналоги нуклеозидів (тобто 5-ФУ), капецитабін був кластогенним у лімфоцитах людини (в пробірці) і показав позитивну динаміку у тесті (в природних умовах) мікроядер в кістковому мозку миші.

06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ

06.1 Допоміжні речовини

Ядро планшета:

безводна лактоза,

кроскармелоза натрію,

гіпромелоза,

мікрокристалічна целюлоза,

стеарат магнію.

Покриття планшета:

гіпромелоза,

діоксид титану (E171),

жовтий і червоний оксид заліза (E172),

тальк.

06.2 Несумісність

Не актуально.

06.3 Строк дії

3 роки.

06.4 Особливі умови зберігання

Не зберігати при температурі вище 30 ° C.

06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки

Природа: блістер з ПВХ / PVDC.

Зміст: 60 таблеток, вкритих оболонкою (6 блістерів по 10 таблеток).

06.6 Інструкції з використання та поводження

Ніяких спеціальних вказівок.

07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА

Roche Registration Limited

6 Сокільний шлях

Парк Шир

Велвін -Гарден -Сіті

AL7 1TW

Великобританія

08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ

ЄС/1/00/163/001

035219017

09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ

Дата першого дозволу: 2 лютого 2001 року

Дата останнього оновлення: 2 лютого 2006 р

10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ

Вересень 2015 року

11.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ПОВНІ ДАНІ ПРО ВНУТРІШНЮ РАДІАЦІЮ

12.0 ДЛЯ РАДІОЛЕКЦІЙ, ДОДАТКОВИХ ДЕТАЛЬНИХ ІНСТРУКЦІЙ З ВИКОРИСТОЇ ПІДГОТОВКИ І КОНТРОЛЮ ЯКОСТІ