Діючі речовини: анідулафунгін
ECALTA 100 мг порошок для концентрату для розчину для інфузій
Показання Для чого використовується Екалта? Для чого це?
ECALTA містить активну речовину анідулафунгін і використовується у дорослих для лікування типу грибкової інфекції крові або інших внутрішніх органів, званої інвазивним кандидозом. Інфекція викликана клітинами типу грибка (дріжджів) під назвою Candida.
ЕКАЛТА належить до групи ліків під назвою ехінокандини. Ці ліки використовуються для лікування важких грибкових інфекцій.
ECALTA запобігає нормальному розвитку клітинних стінок грибів. У присутності ECALTA клітини грибів мають неповні або дефектні клітинні стінки, що робить їх крихкими або нездатними до росту.
Протипоказання Коли Екальта не слід застосовувати
Не використовуйте ECALTA:
- якщо у вас алергія на анідулафунгін, інші ехінокандини (наприклад, канцидас) або будь -який інший інгредієнт цього препарату.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Екалту
Перед застосуванням препарату ЕКАЛТА поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою
- ретельніше функціонування печінки, якщо під час лікування у вас виникнуть проблеми з печінкою.
- якщо ви отримуєте анестетики під час лікування препаратом ЕКАЛТА.
Діти
ECALTA не слід призначати пацієнтам віком до 18 років.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Екальти
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки.
Не починайте приймати інші ліки та не припиняйте їх використання без дозволу лікаря або фармацевта.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Вплив препарату ЕКАЛТА на вагітних невідомий, тому застосування препарату ЕКАЛТА під час вагітності не рекомендується. Жінки дітородного віку повинні використовувати адекватний метод контрацепції. Негайно зверніться до лікаря, якщо ви завагітніли під час лікування препаратом ЕКАЛТА.
Вплив препарату ЕКАЛТА на жінок, що годують груддю, невідомий. Перед застосуванням зверніться за порадою до лікаря або фармацевта.
ECALTA під час годування груддю. Перш ніж приймати будь -які ліки, зверніться за порадою до лікаря або фармацевта.
ECALTA містить фруктозу
Цей препарат містить фруктозу (тип цукру). Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря перед використанням цього препарату.
Доза, спосіб та час введення Як використовувати Екальта: Дозування
ECALTA завжди готуватиме та вводитиме лікар або медичний працівник (докладнішу інформацію про спосіб приготування цього препарату ви знайдете в кінці інструкції з експлуатації у розділі, присвяченому лікарям та медичним працівникам).
Лікування починається з 200 мг у перший день (навантажувальна доза). Після цього буде щоденна доза 100 мг (підтримуюча доза).
ECALTA вводиться вам раз на день повільною (крапельною) інфузією у вену. Це триватиме щонайменше 1,5 години для підтримуючої дози та 3 години для навантажувальної дози.
Ваш лікар визначить тривалість лікування та кількість ECALTA, яку ви будете отримувати щодня, і перевірить вашу реакцію на лікування та ваш стан.
Загалом, лікування повинно тривати щонайменше 14 днів з останнього дня виявлення кандидозу в крові.
Якщо ви забули використовувати ЕКАЛТА
Оскільки цей лікарський засіб буде вводитися вам під пильним наглядом лікаря, малоймовірно, що буде пропущена доза. Однак повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо вважаєте, що пропущено дозу.
Лікар не повинен вводити подвійну дозу.
Якщо Ви припините прийом препарату ЕКАЛТА
Якщо ваш лікар припинить прийом препарату ЕКАЛТА, ефекту не повинно бути.
Ваш лікар може призначити інші ліки після лікування препаратом ECALTA, щоб продовжити лікування грибкової інфекції або запобігти її поверненню.
Якщо початкові симптоми інфекції повторюються, негайно повідомте про це лікаря або іншого медичного працівника.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Відновлення
Кожен флакон необхідно розчинити в асептичних умовах з 30 мл води для ін’єкцій, щоб отримати концентрацію 3,33 мг / мл. Час відновлення може тривати до 5 хвилин. Після подальшого розведення розчин необхідно викинути, якщо буде виявлено наявність частинок або зміна кольору.
Відновлений розчин можна зберігати при температурі 25 ° С протягом 24 годин до наступного розведення.
Розведення та вливання
Для отримання концентрація анідулафунгіну дорівнює 0,77 мг / мл. У таблиці нижче наведені обсяги, необхідні для кожної дози.
Вимоги до розведення для введення ECALTA
В: хлорид натрію для інфузій 9 мг / мл (0,9%) або глюкоза для інфузій 50 мг / мл (5%)
В: Концентрація розчину для інфузій становить 0,77 мг / мл. Швидкість інфузії не повинна перевищувати 1,1 мг / хв (еквівалентно 1,4 мл / хв при розведенні та розведенні відповідно до вказівок).
Якщо розчин та контейнер дозволяють, перед введенням парентеральні лікарські засоби слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору.
Тільки для одноразового використання. Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Екальти
Якщо ви стурбовані тим, що вам може бути призначено більше ECALTA, ніж слід, негайно повідомте про це свого лікаря або іншого медичного працівника.
Побічні ефекти Які є побічні ефекти Екальти
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх. Деякі з цих побічних ефектів будуть спостерігатися вашим лікарем, коли він контролюватиме вашу реакцію та стан.
Під час застосування препарату ЕКАЛТА рідко повідомлялося про небезпечні для життя алергічні реакції, включаючи утруднення дихання з хрипами або погіршення наявних висипань.
Серйозні побічні ефекти - негайно повідомте свого лікаря або іншого медичного працівника, якщо ви відчуваєте що -небудь з наступного:
- Судоми (напади)
- Почервоніння
- Шкірні висипання, свербіж
- Припливи
- Кропив’янка
- Раптове скорочення м’язів дихальних шляхів, що може викликати хрипи або кашель
- Утруднене дихання
Інші побічні ефекти
Дуже поширені побічні ефекти (можуть виникнути у більш ніж 1 з 10 осіб):
- Низький рівень калію в крові (гіпокаліємія)
- Діарея
- Нудота
Поширеними побічними ефектами (можуть проявитися до 1 з 10 осіб) є:
- Судоми (напади)
- Головний біль
- Він смикався
- Зміни функціональних тестів печінки
- Шкірні висипання, свербіж
- Зміни в функціональних тестах нирок
- Зміна потоку жовчі з жовчного міхура в кишечник (холестаз)
- Високий рівень цукру в крові
- Гіпертонія
- Низький кров'яний тиск
- Раптове скорочення м’язів дихальних шляхів, що може викликати хрипи або кашель
- Утруднене дихання
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 із 100 осіб):
- Порушення згортання крові
- Почервоніння
- Припливи
- Біль у животі
- Кропив’янка
- Біль у місці ін’єкції
Побічні ефекти невідомої частоти (частоту неможливо оцінити за наявними даними):
- Алергічні реакції, що загрожують життю
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря, фармацевта чи медсестри.Це включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій брошурі. Ви також можете повідомити про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти. щоб надати більше інформації про безпеку цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця. Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на етикетці. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Відновлений розчин можна зберігати при температурі до 25 ° С протягом 24 годин. Розчин для інфузій можна зберігати при температурі 25 ° C (кімнатна температура) протягом 48 годин або зберігати замороженим щонайменше 72 години, і його слід вводити при температурі 25 ° C (кімнатна температура) протягом 48 годин.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи.
Інша інформація
Що містить ECALTA
Діюча речовина - анідулафунгін. Кожен флакон з порошком містить 100 мг анідулафунгіну
Допоміжні інгредієнти: фруктоза, маніт, полісорбат 80, винна кислота, гідроксид натрію (для регулювання рН), соляна кислота (для регулювання рН).
Як виглядає ECALTA та вміст упаковки
ECALTA випускається у вигляді упаковки, що містить 1 флакон із 100 мг порошку концентрату для розчину для інфузій.
Порошок від білого до майже білого.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Порошок ECALTA 100 мг для концентрату для розчину для інфузій
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожен флакон містить 100 мг анідулафунгіну.
Відновлений розчин містить 3,33 мг / мл анідулафунгіну, а розведений розчин - 0,77 мг / мл анідулафунгіну.
Допоміжна речовина з відомими ефектами: фруктоза 102,5 мг у флаконі.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Порошок для концентрату для розчину для інфузій.
Білий або брудно-білий твердий ліофілізат.
Відновлений розчин має рН від 3,5 до 5,5.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Лікування інвазивного кандидозу у дорослих пацієнтів (див. Розділи 4.4 та 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування препаратом ECALTA повинен розпочинати лікар, який має досвід лікування інвазивних грибкових інфекцій. Зразки грибкових культур слід збирати до початку терапії.Терапію можна розпочинати до того, як будуть відомі результати тестування на культуру, і відповідно їх адаптувати, коли ці результати стануть доступними.
Дозування
На 1 -й день лікування слід ввести разову навантажувальну дозу 200 мг, потім - 100 мг на добу. Тривалість лікування повинна ґрунтуватися на клінічній відповіді пацієнта. Загалом, протигрибкова терапія повинна тривати щонайменше 14 днів після останньої позитивної культури.
Тривалість лікування
Недостатньо даних для підтвердження застосування дози 100 мг протягом періоду лікування, що перевищує 35 днів.
Пацієнти з нирковою та печінковою недостатністю
У пацієнтів з легкою, помірною або тяжкою печінковою недостатністю коригування дози не потрібне. Не потрібно коригувати дозування пацієнтам з будь -яким ступенем ниркової недостатності, включаючи пацієнтів, які проходять діаліз. ECALTA можна вводити незалежно від того, коли проводиться діаліз (див. Розділ 5.2).
Інші спеціальні групи пацієнтів
Дорослі пацієнти не потребують корекції залежно від статі, ваги, етнічної приналежності, позитивності ВІЛ -інфекції або літніх пацієнтів (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність застосування препарату ЕКАЛТА у дітей віком до 18 років не встановлені. Наразі наявні дані описані у розділі 5.2, але неможливо визначити рекомендований режим.
Спосіб введення
Тільки для внутрішньовенного введення.
ECALTA слід розчинити з водою для ін’єкцій у концентрації 3,33 мг / мл, а потім розвести до концентрації 0,77 мг / мл. Інструкції щодо відновлення лікарського засобу перед введенням див. У розділі 6.6.
Рекомендується вводити ECALTA зі швидкістю інфузії, яка не перевищує 1,1 мг / хв (еквівалентно 1,4 мл / хв, коли порошок розчинено та розведено відповідно до інструкцій). Реакції, пов’язані з інфузією, виникають нечасто, якщо швидкість інфузії анідулафунгіну не перевищує 1,1 мг / хв (див. Розділ 4.4).
ECALTA не можна вводити болюсно.
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Підвищена чутливість до інших лікарських засобів класу ехінокандинів.
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
ECALTA не вивчався у пацієнтів з ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом Кандида.
Ефективність препарату ECALTA оцінювали лише у обмеженої кількості нейтропенічних пацієнтів (див. Розділ 5.1).
Печінкові ефекти
Підвищення рівня ферментів печінки спостерігалося у здорових осіб та у пацієнтів, які отримували анідулафунгін. У деяких пацієнтів з серйозними захворюваннями, які лежать в основі декількох супутніх лікарських засобів разом з анідулафунгіном, відбулися клінічно значущі зміни печінки. Епізоди значних порушень функції печінки, гепатиту та печінкової недостатності були рідкісними у клінічних дослідженнях. Пацієнтів з підвищенням ферментів печінки під час лікування анідулафунгіном слід контролювати на предмет можливого погіршення функції печінки та оцінювати співвідношення ризик-користь продовження терапії анідулафунгіном.
Анафілактичні реакції
Під час застосування анідулафунгіну були зареєстровані анафілактичні реакції, включаючи шок.
Реакції, пов’язані з інфузією
Під час лікування анідулафунгіном повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з інфузією, включаючи висип, кропив’янку, почервоніння, свербіж, задишку, бронхоспазм та гіпотензію.
У неклінічному дослідженні (на щурах) (див. Розділ 5.3) спостерігалося погіршення реакцій, пов’язаних з інфузією, (у щурів) (див. Розділ 5.3). анестезуючі засоби.
Вміст фруктози
Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості фруктози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450 (1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 3A). Важливо зазначити, що дослідження в vitro вони не виключають повністю можливості взаємодії в природних умовах.
Були проведені дослідження взаємодії з анідулафунгіном та іншими лікарськими засобами, для яких можливе одночасне застосування. Не рекомендується коригувати дозування цих лікарських засобів або анідулафунгіну, якщо останні вводяться разом з циклоспорином, вориконазолом та такролімусом, і не рекомендується коригувати дозу анідулафунгіну при одночасному застосуванні з амфотерицином В або рифампіцином.
Педіатричне населення
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Немає належних даних про застосування анідулафунгіну вагітним жінкам.
У кроликів, які отримували анідулафунгін під час вагітності за наявності токсичності для матері, спостерігався помірний вплив на розвиток (див. Розділ 5.3). Потенційний ризик для людини невідомий. Тому застосування анідулафунгіну під час вагітності не рекомендується.
Час годування
Дослідження на тваринах показали, що анідулафунгін виділяється з грудним молоком. Невідомо, чи проникає анідулафунгін у грудне молоко людини. Рішення щодо продовження / припинення грудного вигодовування або терапії анідулафунгіном має прийматись з урахуванням користі грудного вигодовування для дитини та користі від лікування анідулафунгіном для матері.
Родючість
У дослідженнях, проведених на самцях та самках щурів, анідулафунгін не спостерігав впливу на фертильність (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Досліджень щодо здатності керувати автомобілем та працювати з механізмами не проводилося.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
П'ятнадцять сорок шістдесят п'ять суб'єктів лікувалися одноразовими або багаторазовими дозами внутрішньовенного введення анідулафунгіну у клінічних випробуваннях: 1308 пацієнтів у клінічних дослідженнях Фази 2/3 (923 пацієнта з інвазивним кандидозом / кандидозом, 355 пацієнтів з кандидозом ротової порожнини / стравоходу, 30 пацієнтів з інвазивний аспергільоз) та 257 пацієнтів у дослідженнях Фази 1.
Профіль безпеки анідулафунгіну базується на 840 пацієнтах з інвазивною кандидемією / кандидозом, які отримували рекомендовану добову дозу 100 мг у 9 дослідженнях. Спочатку в 3 дослідженнях (одне порівняльне проти флуконазол, два не порівняльних) обстежено 204 пацієнта; середня тривалість внутрішньовенного лікування у цих пацієнтів становила 13,5 днів (діапазон від 1 до 38 днів), а 119 пацієнтів лікувалися анідулафунгіном протягом ≥ 14 днів. У 6 інших дослідженнях (два порівняльних проти каспофунгін та чотири непорівнянні), обстежено 636 пацієнтів, у тому числі 53 нейтропенічних та 131 з глибокою тканинною інфекцією; середня тривалість внутрішньовенного лікування у пацієнтів з нейтропенією та у пацієнтів з глибокими тканинними інфекціями у цих дослідженнях становила 10,0 (діапазон від 1 до 42) та 14,0 (від 1 до 42) днів відповідно. Побічні реакції, як правило, мали легкий або помірний ступінь тяжкості і рідко призводили до припинення лікування.
Під час лікування анідулафунгіном у клінічних дослідженнях повідомлялося про побічні реакції, пов’язані з інфузією, як це узагальнено у Таблиці 1, такі як: почервоніння, почервоніння, свербіж, висип та кропив’янка.
Табличні побічні реакції
У таблиці нижче наведені побічні реакції всіх причин (терміни MedDRA), які спостерігалися у 840 пацієнтів, які отримували 100 мг анідулафунгіну з відповідною частотою, дуже часто (≥ 1/10), часто (≥ 1/100 до
Таблиця 1. Таблиця побічних реакцій
* Див. Розділ 4.4.
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції через національну систему повідомлень. У "Додатку V .
04.9 Передозування
Як і при будь -якому передозуванні, слід застосовувати необхідні загальні підтримуючі заходи.
У разі передозування можуть виникнути побічні реакції, перелічені у розділі 4.8.
У клінічних випробуваннях разову дозу анідулафунгіну у дозі 400 мг було ненавмисно застосовано як навантажувальну дозу. Побічних реакцій не повідомлялося. У дослідженні за участю 10 здорових добровольців не було виявлено обмежувальної дози токсичності. мг на добу; 3 з 10 пацієнтів повідомляли про тимчасове і безсимптомне збільшення трансаміназ (≤ 3 х верхня межа норми (ВГН)).
ECALTA не піддається діалізу.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: протигрибкові засоби для системного застосування, інші протигрибкові засоби для системного застосування.
Код ATC: JO2AX06.
Механізм дії
Анідулафунгін-"напівсинтетичний ехінокандин, ліпопептид, синтезований із продукту бродіння"Aspergillus nidulans.
Анідулафунгін вибірково пригнічує фермент бета-D-глюкан-синтазу, фермент, що міститься у клітинах грибів, але не в клітинах ссавців. Це передбачає "пригнічення утворення бета-D-глюкану, важливого компонента клітинної стінки гриба. Анідулафунгін продемонстрував" фунгіцидну активність проти Кандида spp. і "активність проти областей активного росту клітин гіф Aspergillus fumigatus.
Діяльність в пробірці
Анідулафунгін виявляв "активність" в пробірці назустріч C. albicans, C. glabrata, C. парапсилоз, C. krusei І C. tropicalis. Про клінічну значимість цих даних див. "Клінічна ефективність та безпека" Aspergillus fumigatus.
Ізоляти з мутаціями в областях гарячих точок гена -мішені були пов'язані з клінічними невдачами або новим початком грибкових інфекцій (прорив). Лікування каспофунгіном бере участь у більшості клінічних випадків. Однак, в експериментах на тваринах ці мутації надають перехресну стійкість до всіх трьох ехінокандинів, тому до накопичення подальшого клінічного досвіду застосування анідулафунгіну ці ізоляти класифікуються як стійкі до ехінокандинів.
Діяльність в пробірці анідулафунгіну проти виду Кандида він не однорідний. Зокрема, для C. парапсилоз MIC (мінімальні інгібуючі концентрації) анідулафунгіну вищі, ніж у інших видів Кандида. "Європейський комітет з тестування сприйнятливості до протимікробних препаратів (EUCAST) визначив стандартизовану методику тесту чутливості до анідулафунгіну Кандида а також відповідні точки інтерпретації.
Таблиця 2. Точки зупинки EUCAST
1 C. парапсилоз має "внутрішню зміну в гені -мішені, що є ймовірним механізмом, що відповідає за вищі МІК, ніж інші види Кандида. У клінічних дослідженнях результат анідулафунгіну з C. парапсилоз однак використання ехінокандинів при кандидемії статистично не відрізнялося від інших видів C. парапсилоз його не можна вважати терапією першого вибору
2 EUCAST не визначив граничних точок перелому для анідулафунгіну
Діяльність в природних умовах
Панірально введений анідулафунгін був ефективним проти видів Кандида в імунокомпетентних та імунодефіцитних моделях мишей та кроликів. Лікування анідулафунгіном продовжило виживаність, а також зменшило навантаження на Кандида spp. у відповідному органі, при визначенні з інтервалом між 24 та 96 годинами від останньої обробки.
Інфекції, досліджені на лабораторних тваринах, включали дисеміновану інфекцію C. albicans у нейтропенічних кроликів, стравохідна / ротоглоткова інфекція у нейтропенічних кроликів з C. albicans стійкі до флуконазолу та дисемінованої інфекції нейтропенічні миші з інфекціями C. glabrata стійкий до флуконазолу.
Клінічна ефективність та безпека
Кандидемія та інші форми інвазивного кандидозу
Безпеку та ефективність анідулафунгіну оцінювали у ключовому, рандомізованому, подвійному сліпому, багатоцентровому клінічному дослідженні фази 3, проведеному в декількох країнах у переважно пацієнтів з нейтропенією, з кандидемією та у обмеженої кількості пацієнтів з глибоко закладеними інфекціями. Кандида локалізовані в тканинах або пов'язані з утворенням абсцесів. Пацієнти з ендокардитом, остеомієлітом або менінгітом від Кандида, або ті, хто має інфекції від C. krusei, були спеціально виключені з дослідження. Пацієнти були рандомізовані для одержання анідулафунгіну (200 мг внутрішньовенної навантажувальної дози, потім 100 мг на добу внутрішньовенно) або флуконазолу (800 мг внутрішньовенної навантажувальної дози, а потім 400 мг на день) та були стратифіковані за шкалою APACHE II (≤ 20 і> 20) і на основі наявності або відсутності нейтропенії. Лікування проводилося щонайменше 14 днів і не довше 42 днів. Пацієнтам в обох групах лікування було дозволено переходити на пероральний прийом флуконазолу щонайменше через 10 днів внутрішньовенної терапії за умови, що вони переносять пероральне лікування і були афебрильними протягом щонайменше 24 годин, а останні культури крові були негативними Кандида spp.
Пацієнти, які отримували принаймні одну дозу досліджуваного препарату та мали позитивну культуру Кандида spp. з нормально стерильного сайту до початку дослідження були включені до популяції модифікованого наміру лікуватись (MITT). У первинному аналізі ефективності (загальна відповідь на кінець внутрішньовенної терапії у популяціях MITT) анідулафунгін порівнювали з флуконазолом у попередньому визначене двоетапне статистичне порівняння (неповноцінність з наступною перевагою). Успішна загальна відповідь вимагала клінічного поліпшення та мікробіологічного викорінення.
Двісті п’ятдесят шість пацієнтів у віці від 16 до 91 року були рандомізовані для лікування та отримали принаймні одну дозу досліджуваного препарату. Найчастіше під час базового відвідування були виділені види C. albicans (63,8% анідулафунгіну, 59,3% флуконазолу), потім C. glabrata (15,7 %, 25,4 %), C. парапсилоз (10,2%, 13,6%) е C. tropicalis (11,8%, 9,3%) - відповідно з 20, 13 та 15 штамами останніх 3 видів у групі анідулафунгінів. Більшість пацієнтів мали оцінку APACHE II ≤ 20, і дуже невелика кількість пацієнтів були нейтропенічними.
Дані про ефективність, як глобальні, так і пов'язані з різними підгрупами, наведені нижче в Таблиці 3.
a Обчислюється як анідулафунгін мінус флуконазол
b З супутньою кандидемією або без неї
c Внутрішньочеревно
d Дані, представлені для пацієнтів з одним збудником на початковому етапі
та 98,3% довірчих інтервалів для багаторазових порівнянь, зроблених у наступні періоди шляхом пост-хок-аналізу.
Рівень смертності в групах лікування анідулафунгіном та флуконазолом наведено нижче у таблиці 4:
Додаткові дані у пацієнтів з нейтропенією
Ефективність анідулафунгіну (200 мг внутрішньовенної навантажувальної дози з подальшим застосуванням 100 мг на добу внутрішньовенно) у дорослих пацієнтів з нейтропенією (визначається з абсолютною кількістю нейтрофілів ≤ 500 клітин / мм3, лейкоцитів ≤ 500 клітин / мм3 або дослідника, класифікованого як нейтропенічний на початку) мікробіологічно підтверджений інвазивний кандидоз оцінювали в "об'єднаному аналізі 5 проспективних досліджень (1 порівняльне) проти каспофунгін і 4 відкриті, не порівняльні). Пацієнти лікувалися не менше 14 днів. У клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну терапію азолами дозволявся щонайменше через 5-10 днів лікування анідулафунгіном. Всього до аналізу було включено 46 пацієнтів. Більшість пацієнтів мали лише кандидоз (84,8%; 39/46). C. tropicalis (34,8%; 16/46), C. krusei (19,6%; 9/46), C. парапсилоз (17,4%; 8/46), C. albicans (15,2%; 7/46) та C. glabrata (15,2%; 7/46). Загальний рівень успішності відповіді на кінець внутрішньовенного лікування (первинна кінцева точка) становив 26/46 (56,5%), а в кінці всіх процедур - 24/46 (52,2%). Смертність від усіх причин до кінця дослідження (6-тижневий контрольний візит) становила 21/46 (45,7%).
Ефективність анідулафунгіну у дорослих пацієнтів з нейтропенією (визначена з абсолютним числом нейтрофілів ≤ 500 клітин / мм3 на початку) з інвазивним кандидозом оцінювали у проспективному, контрольованому, подвійному сліпому рандомізованому дослідженні.Відповідні пацієнти отримували лікування анідулафунгіном (200 мг внутрішньовенної навантажувальної дози, потім 100 мг на добу внутрішньовенно) або каспофунгіном (70 мг внутрішньовенної навантажувальної дози, а потім 50 мг на добу внутрішньовенно.) (Рандомізація 2: 1). Пацієнти лікувалися не менше 14 днів.
У клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну терапію азолом був дозволений щонайменше через 10 днів досліджуваного лікування. Всього до дослідження було включено 14 нейтропенічних пацієнтів з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (популяція MITT) (11 анідулафунгін, каспофунгін). Більшість пацієнтів мали тільки кандидоз. Найбільш часто на початку були виділені збудники C. tropicalis (4 анідулафунгін, 0 каспофунгін), C.. парапсилоз (2 анідулафунгін, 1 каспофунгін), C. krusei (2 анідулафунгіну, 1 каспофунгін) C. ciferrii (2 анідулафунгіну, 0 каспофунгіну). Загальна успішна відповідь на кінець внутрішньовенного лікування (первинна кінцева точка) становила 8/11 (72,7%) для анідулафунгіну та 3/3 (100%) для каспофунгіну (різниця -27,3, 95%ДІ: -80,9, 40,3); загальний коефіцієнт успіху в кінці всіх процедур становив 8/11 (72,7%) для анідулафунгіну та 3/100%) для каспофунгіну (різниця -27,3, 95%ДІ: -80, 9, 40,3). До 6-тижневого контрольного візиту до анідулафунгіну (популяція MITT) усі причини смертності становили 4/11 (36,4%) та 2/3 (66,7%) щодо каспофунгіну.
Пацієнти з мікробіологічно підтвердженим інвазивним кандидозом (популяція MITT) та нейтропенією були виявлені в "об'єднаному аналізі 4 аналогічно розроблених, відкритих, непорівняльних проспективних досліджень. Ефективність анідулафунгіну (200 мг навантажувальної дози на внутрішньовенне введення, потім 100 мг на Внутрішньовенно) оцінювали у 35 дорослих пацієнтів з нейтропенією з абсолютною кількістю нейтрофілів ≤ 500 клітин / мм3 або у 22 пацієнтів з лейкоцитами ≤ 500 клітин / мм3 або у 13 пацієнтів, класифікованих дослідниками як нейтропенічні на початку. Пацієнти лікувалися не менше 14 днів. У клінічно стабільних пацієнтів перехід на пероральну терапію азолами дозволявся щонайменше через 5-10 днів лікування анідулафунгіном. Більшість пацієнтів мали тільки кандидемію (85,7%). Найчастіше збудниками, виділеними на початку, були C. tropicalis (12 пацієнтів), C. albicans (7 пацієнтів), C. glabrata (7 пацієнтів), C. krusei (7 пацієнтів) e C. парапсилоз (6 пацієнтів). Загальна успішна відповідь на кінець внутрішньовенного лікування (первинна кінцева точка) становила 18/35 (51,4%) та 16/35 (45,7%) наприкінці всіх процедур. Смертність від усіх причин на 28 день становила 10/35 (28,6%). Загальний рівень успішності відповіді в кінці внутрішньовенного лікування та в кінці всіх процедур становив 7/13 (53,8%) для обох з 13 пацієнтів, класифікованих дослідником як нейтропенічні на початковому етапі.
Додаткові дані про пацієнтів з глибокими тканинними інфекціями
Ефективність анідулафунгіну (200 мг внутрішньовенної навантажувальної дози з подальшим застосуванням 100 мг на добу внутрішньовенно) у дорослих пацієнтів з мікробіологічно підтвердженим глибокотканинним кандидозом оцінювали у зведеному аналізі 5 проспективних досліджень за подібною схемою (1 порівняльне та 4 відкриті). Пацієнти лікувалися не менше 14 днів. У 4 відкритих дослідженнях було дозволено переходити на пероральну терапію азолами після щонайменше 5-10 днів лікування анідулафунгіном. Всього до аналізу було включено 129 пацієнтів. Двадцять один пацієнт (16,3%) мав супутню кандидемію. Середній бал за APACHE II становив 14,9 (діапазон 2-44). Найчастішими місцями інфікування була порожнина очеревини 54,3%, 70/129), гепатобіліарний тракт (7,0%, 9/129), плевральна порожнина (5,4%, 7/129) та нирка (3,1%, 4/129). C. albicans (64,3%; 83/129), C. glabrata (31,0%; 40/129), C. tropicalis (11,6%; 15/129) е C. krusei (5,4%; 7/129). У таблиці 5 наведено загальний показник успіху в кінці внутрішньовенного лікування (первинна кінцева точка) та в кінці всіх процедур, а також смертність від усіх причин до 6-тижневого контрольного візиту.
a Загальний результат успіху визначався як клінічним, так і мікробіологічним успіхом
b EOIVT, Кінець внутрішньовенного лікування; EOT, кінець усього лікування
05.2 Фармакокінетичні властивості
Загальна характеристика фармакокінетики
Фармакокінетика анідулафунгіну була охарактеризована у здорових добровольців, у особливих популяціях та у пацієнтів. Низька варіабельність між суб’єктами спостерігалася у системній експозиції (коефіцієнт варіації? 25%) стаціонарний стан було досягнуто в перший день після навантажувальної дози (удвічі більшої підтримуючої дози).
Розповсюдження
Фармакокінетика анідулафунгіну характеризується швидким періодом напіввиведення (0,5-1 година) та об’ємом розподілу 30-50 л, що подібне до об’єму загальної рідини організму.
Анідулафунгін значною мірою (> 99%) зв’язується з білками плазми. Спеціальних досліджень щодо тканинного розподілу анідулафунгіну у людей не проводилося, тому немає інформації про проникнення анідулафунгіну в спинномозкову рідину (ліквор) та / або через гематоенцефалічний бар’єр.
Біотрансформація
Печінковий метаболізм анідулафунгіну не спостерігався. Анідулафунгін не є клінічно значущим субстратом, індуктором або інгібітором ізоферментів цитохрому Р450. Навряд чи анідулафунгін матиме клінічно значущий вплив на метаболізм препаратів, що метаболізуються ізоферментами цитохрому Р450.
Анідулафунгін перетворюється шляхом повільної хімічної деградації при фізіологічних температурах і рН до пептиду з відкритою петлею, позбавленого протигрибкової активності. Період напіврозпаду деградації в пробірці анідулафунгіну у фізіологічних умовах становить близько 24 годин. Продукт з відкритим циклом в природних умовахзгодом він перетворюється в агенти, що розщеплюють пептиди, і усувається переважно шляхом жовчовиділення.
Ліквідація
Кліренс анідулафунгіну становить приблизно 1 л / год. Анідулафунгін має переважний період напіввиведення приблизно 24 години, що характеризує більшу частину профілю концентрації-час у плазмі та кінцевий період напіввиведення 40-50 годин, що характеризує кінцеву фазу елімінації профілю.
У клінічному дослідженні з одноразовою дозою здоровим добровольцям вводили радіоактивно мічений (14С) анідулафунгін (≥ 88 мг). Приблизно 30% введеної радіоактивної дози виводиться з фекаліями протягом 9 днів, і менше 10% дози виводиться у незміненому вигляді. Менше 1% введеної радіоактивної дози виводиться із сечею, що вказує на незначний нирковий кліренс . Концентрації анідулафунгіну впали нижче нижньої межі кількісної оцінки через 6 днів після введення. Через 8 тижнів після введення в крові, сечі та фекаліях виявлено незначну кількість радіоактивності, отриманої з лікарських засобів.
Лінійність
Анідулафунгін проявляє лінійну фармакокінетику в широкому діапазоні разових добових доз (15-130 мг).
Особливі групи пацієнтів
Пацієнти з грибковими інфекціями
Фармакокінетика анідулафунгіну у пацієнтів з грибковими інфекціями аналогічна фармакокінетиці анідулафунгіну, що спостерігається у здорових добровольців на основі популяційних фармакокінетичних аналізів. При добовому режимі дозування 200/100 мг при швидкості інфузії 1,1 мг / хв, Cmax при стаціонарний стан і найнижчі концентрації (Cmin) досягли відповідно 7 і 3 мг / л із середнім значенням AUC при стаціонарний стан приблизно 110 мг • год / л.
Вага
Хоча популяційний фармакокінетичний аналіз виявив вагу як джерело мінливості кліренсу, маса має мінімальне клінічне значення для фармакокінетики анідулафунгіну.
Стать належності
Концентрація анідулафунгіну у плазмі крові у добровольців чоловічої та жіночої статі була однаковою. У дослідженнях, проведених у пацієнтів з декількома дозами, кліренс препарату був дещо швидшим (приблизно 22%) у чоловіків.
Літні громадяни
Популяційний фармакокінетичний аналіз показав, що середній кліренс дещо відрізнявся між пацієнтами літнього віку (вік ≥ 65 років, середній показник CL = 1,07 л / год) та групою людей похилого віку (вік
Гонка
Фармакокінетика анідулафунгіну була однаковою у представників кавказької, чорної, азіатської та латиноамериканської національності.
ВІЛ -позитивний
Корекція дози не потрібна ВІЛ-позитивним пацієнтам, незалежно від супутньої антиретровірусної терапії.
Печінкова недостатність
Анідулафунгін не метаболізується печінкою. Фармакокінетику анідулафунгіну досліджували у пацієнтів із печінковою недостатністю класу А, В або С. за шкалою Чайлда-П’ю. Концентрації анідулафунгіну не підвищувалися у пацієнтів з будь-яким ступенем печінкової недостатності.
Хоча у пацієнтів з печінковою недостатністю класу С за шкалою Чайлда-П’ю спостерігалося незначне зниження AUC, це зниження було в межах діапазону оцінок популяції, що спостерігався для здорових добровольців.
Ниркова недостатність
Анідулафунгін має незначний нирковий кліренс (нормальна функція нирок. Анідулафунгін не піддається діалізу і його можна вводити незалежно від того, коли проводиться діаліз.
Педіатричні пацієнти
Фармакокінетику анідулафунгіну після щонайменше 5 добових доз вивчали у 24 пацієнтів з імунодефіцитом у дітей (віком 2-11 років) та підлітків (12-17 років) з нейтропенією. The стаціонарний було досягнуто в перший день після навантажувальної дози (удвічі більшої підтримуючої дози) та Cmax та AUCss при стаціонарний стан збільшується пропорційно дозі. Системна експозиція після введення підтримуючої дози 0,75 мг та 1,5 мг / кг / добу / добу у цій популяції була порівнянна з такою, що спостерігалася у дорослих після прийому 50 та 100 мг / добу відповідно. Обидва режими дозування добре переносилися цими пацієнтами.
05.3 Дані доклінічної безпеки
У 3-місячних дослідженнях докази печінкової токсичності, включаючи збільшення ферментів та морфологічні зміни, спостерігалися як у щурів, так і у мавп, які отримували дози в 4-6 разів від передбачуваної клінічної терапевтичної експозиції. Дослідження генотоксичності в пробірці І в природних умовах анідулафунгін не надав доказів генотоксичного потенціалу. Довгострокові дослідження на тваринах не проводилися для оцінки канцерогенного потенціалу анідулафунгіну.
Введення анідулафунгіну щурам не виявило впливу на репродукцію, включаючи фертильність у самців та самок.
Анідулафунгін перетинав плацентарний бар’єр у щурів і був виявлений у плазмі плоду.
Дослідження ембріонально-плодового розвитку проводили з дозами від 0,2 до 2 разів (щури) та від 1 до 4 разів (кролики) від запропонованої терапевтичної підтримуючої дози 100 мг / добу. Анідулафунгін не викликав жодного типу токсичності розвитку, пов'язаної з наркотиками, у щурів, випробуваних у максимальній дозі. Ефекти на розвиток, які спостерігалися у кроликів (дещо зменшена маса тіла), мали місце лише при найвищій випробуваній дозі - дозі, яка також викликала токсичність для матері.
Концентрація анідулафунгіну в мозку була низькою (співвідношення мозку / плазми приблизно 0,2) у неінфікованих дорослих та новонароджених щурів після одноразової дози. Однак концентрація мозку зросла у неінфікованих новонароджених щурів після 5 щоденних доз (співвідношення мозок / плазма приблизно 0,7). У дослідженнях багаторазових доз у кроликів з дисемінованим кандидозом та у мишей з інфекцією ЦНС, спричиненою Кандида, анідулафунгін зменшив грибне навантаження в мозку.
Щурів лікували трьома дозами анідулафунгіну та знеболювали протягом однієї години, використовуючи комбінацію кетаміну та ксилазину. тільки після введення анестезії.
Побічних реакцій у тварин, які отримували меншу дозу за наявності або відсутності анестезії, та у групі проміжних доз за відсутності анестезії, не повідомлялося, реакцій, пов’язаних з інфузією, не виникало.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Фруктоза
Маніт
Полісорбат 80
Винна кислота
Гідроксид натрію (для регулювання рН)
Соляна кислота (для регулювання рН)
06.2 Несумісність
Цей лікарський засіб не можна змішувати з іншими продуктами, крім тих, що зазначені у розділі 6.6.
06.3 Строк дії
3 роки.
Допускаються температурні екскурсії протягом 96 годин до 25 ° C, а порошок можна повернути до умов зберігання в холодильнику.
Відновлений розчин:
Відновлений розчин можна зберігати при температурі до 25 ° С протягом 24 годин.
Хімічно-фізична стабільність відновленого розчину, що використовується, була продемонстрована протягом 24 годин при 25 ° С.
З мікробіологічної точки зору, дотримуючись оптимальних асептичних умов, відновлений розчин можна використовувати до 24 годин пізніше, якщо зберігати його при 25 ° С.
Розчин для інфузій:
Розчин для інфузій можна зберігати при 25 ° С протягом 48 годин або зберігати замороженим щонайменше 72 години.
Хімічно-фізична стабільність інфузійного розчину, що використовується, була продемонстрована протягом 48 годин при 25 ° С.
З мікробіологічної точки зору, дотримуючись оптимальних асептичних умов, інфузійний розчин можна використовувати протягом 48 годин після приготування, якщо зберігати його при 25 ° С.
06.4 Особливі умови зберігання
Зберігати в холодильнику (2 ° C - 8 ° C).
Щодо умов зберігання після розведення та розведення лікарського засобу, див. Розділ 6.3.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
30 мл скляний флакон типу I з еластомерною пробкою (бутилкаучук з покриттям з інертного полімеру на поверхні, що контактує з продуктом, і мастилом на верхній поверхні для полегшення виробництва) та алюмінієвою ущільнювачем із відкидною кришкою.
Упаковка з 1 флакона.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
ECALTA слід розчинити з водою для ін’єкцій, а потім розвести ТОЛЬКО для ін’єкцій розчином для ін’єкцій 9 мг / мл (0,9%) хлориду натрію з глюкозою 50 мг / мл (5%). Сумісність відновленої ECALTA з внутрішньовенними речовинами, добавками або лікарськими засобами, крім хлориду натрію 9 мг / мл (0,9%) або глюкози 50 мг / мл (5%), не встановлена.
Відновлення
Кожен флакон необхідно розчинити в асептичних умовах з 30 мл води для ін’єкцій, щоб отримати концентрацію 3,33 мг / мл. Час відновлення може тривати до 5 хвилин. Після подальшого розведення розчин слід викинути, якщо буде виявлено наявність частинок або зміна кольору.
Розведення та вливання
Вміст відновленої ампули необхідно перенести в асептичних умовах у внутрішньовенний пакет (або пляшку), що містить хлорид натрію для інфузій 9 мг / мл (0,9%) або глюкозу для інфузій 50 мг / мл 5%, щоб отримати концентрацію анідулафунгіну дорівнює 0,77 мг / мл. У таблиці нижче наведені обсяги, необхідні для кожної дози.
Вимоги до розведення для введення ECALTA
Хлорид натрію для інфузій 9 мг / мл (0,9%) або глюкоза для інфузій 50 мг / мл (5%)
B Концентрація розчину для інфузій становить 0,77 мг / мл
Швидкість інфузії не повинна перевищувати 1,1 мг / хв (еквівалентно 1,4 мл / хв при розведенні та розведенні відповідно до інструкцій) (див. Розділи 4.2, 4.4 та 4.8).
Якщо розчин та контейнер дозволяють, перед введенням парентеральні лікарські засоби слід візуально перевірити на наявність частинок або зміни кольору.
Невикористані ліки та відходи, отримані з цього препарату, слід утилізувати відповідно до місцевих правил
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Pfizer Limited
Ramsgate Road, Сендвіч
Кент, CT13 9NJ, Велика Британія.
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС/1/07/416/002
038382026
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 20 вересня 2007 року
Дата останнього оновлення: 23 серпня 2012 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
26 серпня 2014 року
-propriet-nutrizionali.jpg)
