Діючі речовини: Лефлуномід
Арава таблетки, вкриті оболонкою, 10 мг
Пакетні вставки Arava доступні для розмірів упаковки:- Арава таблетки, вкриті оболонкою, 10 мг
- Арава 20 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Арава таблетки, вкриті оболонкою, 100 мг
Чому використовується Arava? Для чого це?
Арава належить до групи ліків, які називаються протиревматичними препаратами. Містить діючу речовину лефлуномід.
Арава використовується для лікування дорослих пацієнтів з активним ревматоїдним артритом або активним псоріатичним артритом.
Симптоми ревматоїдного артриту включають запалення суглобів, набряк, утруднення руху та біль. Інші симптоми, які можуть вплинути на все тіло, включають відсутність апетиту, лихоманку, втрату сил та анемію (зменшення кількості еритроцитів).
Симптоми активного псоріатичного артриту включають запалення суглобів, набряк, утруднення руху, біль та плями червоної лускоподібної шкіри (ураження шкіри).
Протипоказання Коли Арава не слід застосовувати
Не приймайте Араву:
- якщо у вас коли-небудь була алергічна реакція на лефлуномід (особливо важка шкірна реакція, що часто супроводжується лихоманкою, болем у суглобах, червоними плямами шкіри або пухирями, такими як синдром Стівенса-Джонсона) або на будь-який інший інгредієнт цього лікарського засобу
- якщо у вас є проблеми з печінкою,
- якщо у вас важкі або помірні проблеми з нирками,
- якщо у вас надзвичайно низький вміст білка в крові (гіпопротеїнемія),
- якщо ви страждаєте від проблем, що впливають на вашу імунну систему (наприклад, СНІД),
- якщо у вас є проблеми з кістковим мозком або якщо кількість еритроцитів або білих кров’яних тілець низька або якщо кількість тромбоцитів у крові низька,
- якщо у вас важка інфекція,
- якщо ви вагітні, хочете завагітніти або годуєте грудьми.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Араву
Перед тим, як приймати Араву, поговоріть зі своїм лікарем, фармацевтом або медсестрою
- якщо ви коли -небудь страждали на інтерстиціальну хворобу легенів.
- якщо ви коли -небудь хворіли на туберкульоз або якщо ви тісно контактували з кимось, хто хворів на туберкульоз. Ваш лікар може зробити аналізи на наявність туберкульозу.
- якщо ви чоловік і маєте намір стати батьком дитини. Оскільки не можна виключити, що Arava p переходить у сперму, під час лікування Arava слід використовувати надійний метод контрацепції. ,
Чоловікам, які бажають народити дитину, слід звернутися до свого лікаря, який порадить їм припинити прийом Арави та прийняти певні ліки для швидкого та достатнього виведення Арави з організму. Після цього вони пройдуть аналіз крові, щоб переконатися, що Арава достатньо видаляється з організму, і зрештою доведеться почекати ще щонайменше 3 місяці, перш ніж продовжувати розмноження.
Арава рідко може викликати проблеми з кров’ю, печінкою, легенями або нервами в руках або ногах. Арава також може викликати деякі серйозні алергічні реакції (включаючи лікарську реакцію з еозинофілією та системними симптомами [DRESS]) або збільшити частоту серйозних інфекцій. Для отримання додаткової інформації, будь ласка, прочитайте розділ 4 (Можливі побічні ефекти).
Синдром DRESS починається з грипоподібних симптомів та висипу на обличчі, потім з обширною висипкою з лихоманкою, підвищенням рівня печінкових ферментів та типом лейкоцитів (еозинофілія) у аналізах крові та збільшенням лімфатичних вузлів.
Перед тим як почати прийом Арави та під час лікування, ваш лікар призначить аналізи крові для моніторингу клітин крові та печінки через регулярні проміжки часу. Ваш лікар також буде регулярно перевіряти артеріальний тиск, оскільки Арава може спричинити підвищення артеріального тиску.
Діти та підлітки
Арава не рекомендується застосовувати дітям та підліткам віком до 18 років.
Взаємодії Які ліки або продукти харчування можуть змінити дію Арави
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки. Це включає ліки, куплені без рецепта.
Ця інформація особливо важлива, якщо ви приймаєте:
- інші ліки для лікування ревматоїдного артриту, такі як протималярійні засоби (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), солі золота, що вводяться внутрішньом’язово або перорально, дпеніциламін, азатіоприн та інші імуносупресивні препарати (наприклад, метотрексат), оскільки ці комбінації не рекомендуються,
- варфарин та інші пероральні ліки, що застосовуються для розрідження крові, оскільки необхідний моніторинг, щоб зменшити ризик побічних ефектів цього препарату
- теріфлуномід при розсіяному склерозі
- репаглінід, піоглітазон, натеглінід або розиглітазон для діабету
- даунорубіцин, доксорубіцин, паклітаксел або топотекан для раку
- дулоксетин при депресії, нетриманні сечі або захворюваннях нирок у діабетиків
- алосетрон для лікування важкої діареї
- теофілін для лікування астми
- тизанідин, для розслаблення м’язів
- оральні контрацептиви (містять етинілестрадіол та левоноргестрел)
- цефаклор, бензилпеніцилін (пеніцилін G), ципрофлоксацин при інфекціях
- індометацин, кетопрофен для болю або запалення
- фуросемід при серцевих захворюваннях (сечогінний засіб, таблетки для сечовипускання)
- зидовудин для ВІЛ -інфекції
- розувастатин, симвастатин, аторвастатин, правастатин для гіперхолестеринемії (високий рівень холестерину)
- сульфасалазин при запальних захворюваннях кишечника або ревматоїдному артриті
- препарат під назвою холестирамін (який використовується для зниження рівня холестерину) або активоване вугілля, оскільки ці ліки можуть зменшити кількість арави, що поглинається організмом,
Якщо ви вже приймаєте нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ) та / або кортикостероїди, ви можете продовжувати їх прийом після початку терапії Аравою.
Щеплення
Якщо вам потрібно зробити щеплення, зверніться за порадою до лікаря. Певні щеплення не слід робити під час прийому препарату Арава та протягом певного періоду часу після припинення лікування.
Арава з їжею, напоями та алкоголем
Араву можна приймати з їжею або без неї.
Під час прийому Арави рекомендується не вживати алкоголь. Вживання алкоголю під час прийому Арави може збільшити ймовірність ураження печінки.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не приймайте Arava, якщо ви вагітні або думаєте, що вагітні. Якщо ви вагітні або завагітніли під час лікування препаратом Арава, збільшується ризик народження дитини з важкими вродженими дефектами. Жінки не повинні приймати Араву без застосування надійних засобів контрацепції, коли вони дітородного віку.
Якщо ви плануєте завагітніти після припинення лікування Аравою, важливо заздалегідь повідомити про це свого лікаря, оскільки він повинен бути впевнений, що всі сліди Арави були видалені з вашого тіла перед спробою завагітніти. Усунення Арави. Може триває два роки, що може бути скорочено до кількох тижнів шляхом прийому певних ліків, які прискорюють виведення Арави з вашого організму.
В обох випадках, перш ніж завагітніти, аналізи крові повинні підтвердити, що Arava достатньо очистився від вашого організму, і після цього вам доведеться почекати принаймні ще місяць.
Для отримання додаткової інформації про лабораторні дослідження зверніться до лікаря.
Якщо ви підозрюєте, що ви вагітні під час лікування препаратом Арава або через два роки після припинення лікування, ви повинні негайно повідомити свого лікаря, який організує проведення тесту на вагітність. Якщо це підтверджує, що ви вагітні, ваш лікар порекомендує вам лікування деякими ліками для швидкого та достатнього виведення препарату Арава з організму, таким чином зменшуючи ризик для вашої дитини.
Не приймайте Араву під час годування груддю, оскільки лефлуномід проникає у грудне молоко.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Арава може змусити вас відчувати нестабільність, і це відчуття може погіршити вашу здатність концентруватися і реагувати. У цьому випадку не керуйте автомобілем та не користуйтесь механізмами.
Арава містить лактозу.
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря, перш ніж приймати цей препарат.
Доза, спосіб та час введення Як вживати Arava: Дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар або фармацевт.
Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта. Початкова доза Арави зазвичай становить одну таблетку по 100 мг один раз на день протягом перших трьох днів. Згодом більшість пацієнтів потребують:
- для ревматоїдного артриту: добова доза 10–20 мг арави залежно від тяжкості захворювання.
- для псоріатичного артриту: добова доза 20 мг Arava.
Візьміть таблетку цілою і запийте великою кількістю води.
Перш ніж ви почнете відчувати поліпшення свого стану, може пройти близько 4 тижнів або більше. Деякі пацієнти можуть відчути подальше поліпшення навіть через 4-6 місяців лікування.
Як правило, Араву приймають протягом тривалого періоду часу.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Арави
Якщо ви використовуєте більше Арави, ніж слід
Якщо ви прийняли більше Арави, ніж потрібно, зверніться до лікаря або спробуйте отримати іншу медичну пораду. Якщо можливо, візьміть із собою таблетки або упаковку, щоб показати лікаря.
Якщо ви забули взяти Араву
Якщо ви забули прийняти дозу, прийміть її, як тільки ви пам’ятаєте, якщо майже не настав час для наступної дози. Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Якщо у Вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря, фармацевта або медсестри.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Arava
Як і всі ліки, цей препарат може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Припиніть прийом Арави та негайно зверніться до лікаря:
- якщо ви відчули слабкість, запаморочення або запаморочення або у вас виникли труднощі з диханням, оскільки ці ознаки можуть свідчити про важку алергічну реакцію,
- якщо у вас виникла почервоніння шкіри або рота, оскільки ці ознаки можуть свідчити про важкі алергічні реакції, іноді навіть смертельні (наприклад, синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема, реакція на ліки з еозинофілією та системні симптоми [DRESS]), див. параграф 2.
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви відчуваєте:
- блідість, втома або синці, оскільки вони можуть свідчити про порушення крові, викликані дисбалансом між різними типами клітин, що входять до складу крові,
- втома, біль у животі або жовтяниця (пожовтіння очей або шкіри), оскільки ці прояви можуть свідчити про серйозні стани, такі як печінкова недостатність, яка може бути смертельною,
- будь -які симптоми інфекції, такі як лихоманка, біль у горлі або кашель, оскільки цей препарат може збільшити частоту серйозних інфекцій, які можуть бути небезпечними для життя,
- кашель або проблеми з диханням, оскільки це може свідчити про запалення легенів (інтерстиціальне захворювання легенів),
- незвичайне поколювання, слабкість або біль у руках або ногах, оскільки це може свідчити про проблеми з нервами (периферична нейропатія).
Поширені побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 10 осіб)
- незначне зменшення кількості лейкоцитів (лейкопенія),
- помірні алергічні реакції,
- втрата апетиту, зниження маси тіла (зазвичай незначне),
- втома (астенія),
- головний біль, запаморочення,
- ненормальні шкірні відчуття, такі як поколювання (парестезія),
- помірне підвищення артеріального тиску,
- діарея,
- нудота, блювота,
- запалення рота або виразки рота,
- біль у животі,
- збільшення значень у деяких функціональних тестах печінки,
- посилене випадання волосся,
- екзема, сухість шкіри, почервоніння, свербіж, тендиніт (біль, викликаний запаленням оболонки, що покриває сухожилля, як правило, на стопах або руках),
- збільшення деяких ферментів крові (креатинфосфокінази),
- нервові проблеми в руках або ногах (периферична нейропатія).
Нечасті побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 100 осіб)
- зменшення кількості еритроцитів (анемія) та зменшення кількості тромбоцитів (тромбоцитопенія),
- зниження рівня калію в крові,
- тривога,
- порушення смаку,
- кропив’янка (свербіж почервоніння),
- розрив сухожилля,
- збільшення рівня жиру в крові (холестерину та тригліцеридів),
- зниження рівня фосфатів у крові.
Рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 з 1000 осіб)
- збільшення кількості клітин крові, званих еозинофілами (еозинофілія); незначне зменшення кількості лейкоцитів (лейкопенія); зменшення кількості всіх клітин крові (панцитопенія),
- підвищення артеріального тиску,
- запалення легенів (інтерстиціальна хвороба легенів)
- збільшення деяких показників функції печінки, що може призвести до серйозних клінічних станів, таких як гепатит та жовтяниця,
- важкі інфекції під назвою сепсис, які можуть бути смертельними,
- збільшення деяких ферментів у крові (лактатдегідрогенази).
Дуже рідкісні побічні ефекти (можуть виникнути до 1 на 10000 осіб)
- помітне зменшення кількості лейкоцитів (агранулоцитоз),
- важкі та потенційно важкі алергічні реакції,
- запалення дрібних судин (васкуліт, включаючи некротизуючий шкірний васкуліт),
- запалення підшлункової залози (панкреатит),
- важкі ураження печінки, такі як печінкова недостатність або некроз, які можуть бути смертельними,
- важкі, іноді летальні реакції (синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема).
Інші побічні ефекти, такі як ниркова недостатність, зниження рівня сечової кислоти в крові, чоловіче безпліддя (яке є оборотним після припинення лікування цим препаратом), шкірний вовчак (характеризується висипом / еритемою на світлих ділянках шкіри), псоріаз (початок або загострення) ) і DRESS можуть виникати з невідомою частотою.
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо через національну систему повідомлень, перелічену у Додатку V.
Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього ліки.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей препарат після закінчення терміну придатності, зазначеного на зовнішній коробці. Термін придатності відноситься до останнього дня місяця.
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці.
Пляшка: тримайте контейнер щільно закритим
Не викидайте будь -які ліки через стічні води або побутові відходи. Запитайте у фармацевта, як викидати ліки, якими ви більше не користуєтесь. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Що містить Арава
- Діюча речовина - лефлуномід. Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 10 мг лефлуноміду.
- Допоміжні інгредієнти: кукурудзяний крохмаль, повідон (E1201), кросповідон (E1202), безводний колоїдний кремнезем, магнію стеарат (E470b) та моногідрат лактози в ядрі таблетки, а також тальк (E553b), гіпромелоза (E464), діоксид титану (E171) і макрогол 8000 у покритті.
Опис того, як виглядає Арава, та вміст упаковки
Арава 10 мг таблетки, вкриті плівковою оболонкою, від білого до майже білого кольору та круглої форми. Відбиток з одного боку: ZBN.
Таблетки упаковані у блістери або флакони.
Доступні упаковки по 30 і 100 таблеток.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
АРАВА 10 МГ таблетки, покриті плівкою
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка містить 10 мг лефлуноміду.
Допоміжні речовини з відомими ефектами:
Кожна таблетка містить 78 мг лактози моногідрату.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Планшет, вкритий плівковою оболонкою.
Кругла таблетка, вкрита плівковою оболонкою від білого до майже білого кольору з тисненням ZBN на одній стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Лефлуномід призначений для лікування дорослих пацієнтів з:
• активний ревматоїдний артрит, як протиревматичний препарат, здатний змінювати перебіг захворювання (DMARD - протиревматичний препарат, що модифікує захворювання),
• активний псоріатичний артрит.
Недавнє або супутнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними DMARD (наприклад, метотрексатом) може призвести до збільшення ризику серйозних побічних реакцій; тому перед початком терапії лефлуномідом слід ретельно оцінити ризик / користь.
Крім того, перехід від лефлуноміду на інші DMARD без дотримання процедури вимивання (див. Розділ 4.4) також може збільшити ризик серйозних побічних реакцій навіть протягом тривалого часу після цього переходу.
04.2 Дозування та спосіб введення
Лікування повинні розпочинати та контролювати фахівці, які мають досвід лікування ревматоїдного артриту та псоріатичного артриту.
Аланінамінотрансферазу (АЛТ) або сироваткову глутамінову піровиноградову трансаміназу (SGPT) та повний аналіз крові, включаючи диференційовану формулу лейкоцитів та кількість тромбоцитів, слід перевіряти одночасно і з тією ж частотою:
• перед початком терапії лефлуномідом,
• кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців терапії, напр
• після цього кожні 8 тижнів (див. Розділ 4.4).
Дозування
• Ревматоїдний артрит: терапію лефлуномідом зазвичай починають з навантажувальної дози 100 мг один раз на день протягом 3 днів. Уникнення навантажувальної дози може зменшити ризик розвитку побічних реакцій (див. Розділ 5.1).
Рекомендована підтримуюча доза становить 10-20 мг лефлуноміду раз на день залежно від тяжкості (активності) захворювання.
• Псоріатичний артрит: терапія лефлуномідом починається з навантажувальної дози 100 мг один раз на день протягом 3 днів.
Рекомендована підтримуюча доза становить 20 мг лефлуноміду раз на день (див. Розділ 5.1).
Зазвичай терапевтичний ефект настає через 4-6 тижнів лікування і може далі посилюватися протягом 4-6 місяців.
Коригування дози не очікується у пацієнтів з легкою нирковою недостатністю.
Пацієнтам старше 65 років коригування дози не потрібне.
Педіатричне населення
Препарат Арава не рекомендується застосовувати пацієнтам віком до 18 років, оскільки ефективність та безпека лікування ювенільного ревматоїдного артриту (АРЖ) не встановлені (див. Розділи 5.1 та 5.2).
Спосіб введення
Таблетки Арава слід приймати цілими з достатньою кількістю рідини. Прийом їжі не впливає на ступінь всмоктування лефлуноміду.
04.3 Протипоказання
• Підвищена чутливість до активної речовини (особливо в анамнезі синдром Стівенса-Джонсона, токсичний епідермальний некроліз, мультиформна еритема) або до будь-якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
• Пацієнти з печінковою недостатністю.
• Пацієнти з важким імунодефіцитом (наприклад, СНІД).
• Пацієнти із значно погіршеною функцією кісткового мозку або з тяжкою анемією, лейкопенією, нейтропенією або тромбоцитопенією, етіології, відмінною від ревматоїдного артриту або псоріатичного артриту.
• Пацієнти з важкими інфекціями (див. Розділ 4.4).
• Пацієнти з помірною або тяжкою нирковою недостатністю, оскільки недостатньо клінічного досвіду в цій групі пацієнтів.
• П.пацієнти з важкою гіпопротеїнемією, наприклад при нефротичному синдромі.
• Вагітні жінки або жінки дітородного віку, які не користуються надійними методами контрацепції під час лікування лефлуномідом. Після припинення лікування лефлуномідом вагітність протипоказана, поки концентрація активного метаболіту в плазмі не перевищить 0,02 мг / л (див. Розділ 4.6). Перед початком лікування лефлуномідом рекомендується виключити вагітність.
• жінки, що годують грудьми (див. Розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Не рекомендується одночасне застосування DMARD, гепатотоксичних або гематотоксичних (наприклад, метотрексату).
Активний метаболіт лефлуноміду, A771726, має тривалий період напіввиведення, зазвичай між 1 і 4 тижнями. Можуть виникнути серйозні побічні ефекти (наприклад, гепатотоксичність, гематотоксичність або алергічні реакції, див. Нижче), навіть якщо лікування лефлуномідом припинено. Тому, коли виникають такі токсичні реакції або якщо з якихось інших причин необхідно швидко вивести A771726 з організму, слід дотримуватися процедури вимивання. Цю процедуру можна повторити, якщо це клінічно необхідно.
Про процедури вимивання та інші рекомендовані дії у разі запланованої або несподіваної вагітності див. Розділ 4.6.
Печінкові реакції
Повідомлялося про рідкісні випадки тяжкого ураження печінки, включаючи летальні випадки при лікуванні лефлуномідом. Багато з цих випадків траплялися протягом перших 6 місяців лікування. Часто зустрічалися супутні лікування іншими гепатотоксичними препаратами. Вважається істотним ретельне дотримання рекомендацій з контролю.
Перед початком лікування лефлуномідом слід перевіряти рівень АЛТ (SGPT) і з тією ж частотою, що і повний аналіз крові (кожні 2 тижні) протягом перших 6 місяців терапії та кожні 8 тижнів після цього.
Для підвищення рівня АЛТ (SGPT) у 2–3 рази від верхньої межі норми слід розглянути можливість зниження дози препарату Арава з 20 до 10 мг і проводити щотижневий моніторинг. Якщо підвищення ALT (SGPT) більше ніж у 2 рази перевищує верхню межу норми, зберігається або якщо підвищення перевищує 3 рази, слід припинити застосування лефлуноміду та розпочати процедуру вимивання. Після припинення лікування лефлуномідом рекомендується проводити моніторинг ферментів печінки до нормалізації рівня ферментів печінки.
Враховуючи можливість посилення гепатотоксичної дії, рекомендується утримуватися від вживання алкогольних напоїв під час лікування лефлуномідом.
Оскільки активний метаболіт лефлуноміду, A771726, сильно зв’язується з білками плазми крові та виводиться через печінковий метаболізм та секрецію жовчі, у пацієнтів з гіпопротеїнемією рівень A771726 у плазмі крові може збільшитися. Арава протипоказана пацієнтам з тяжкою гіпопротеїнемією або печінковою недостатністю (див. Розділ 4.3).
Гематологічні реакції
Разом з рівнем АЛТ перед початком лікування, а також кожні 2 тижні протягом перших 6 місяців терапії та кожні 8 тижнів після цього слід проводити повний аналіз крові, що містить лейкоцитарну формулу та тромбоцити.
У пацієнтів з наявною анемією, лейкопенією та / або тромбоцитопенією, а також у пацієнтів з порушенням функції кісткового мозку або у яких існує ризик придушення діяльності кісткового мозку, ризик гематологічних змін збільшується. нижче) для зниження рівня A771726 у плазмі крові.
У разі важких реакцій крові, включаючи панцитопенію, Араву та будь -яке інше супутнє мієлосупресивне лікування слід припинити та розпочати процедуру вимивання Арави.
Поєднання з іншими методами лікування
Застосування лефлуноміду з протималярійними препаратами, що застосовуються при ревматичних захворюваннях (наприклад, хлорохін та гідроксихлорохін), внутрішньом’язово або перорально введене золото, D-пеніциламін, азатіоприн та інші імунодепресанти, включаючи інгібітори ФНП-альфа, не було Досі достатньо вивчено у рандомізованих дослідженнях (за винятком метотрексату, див. розділ 4.5). Ризик, пов’язаний із комбінованою терапією, особливо при тривалому лікуванні, невідомий. Оскільки така терапія може викликати адитивну або навіть синергічну токсичність (наприклад, гепато- або гематотоксичність), пов’язану з іншим DMARD (наприклад, метотрексатом) не рекомендується.
Слід бути обережним при одночасному застосуванні лефлуноміду з іншими лікарськими засобами, такими як НПЗЗ, що метаболізуються CYP2C9, такими як фенітоїн, варфарин, фенпрокумон та толбутамід.
Перехід на іншу терапію
Оскільки лефлуномід залишається в організмі протягом тривалого часу, перехід на інший DMARD (наприклад, метотрексат) без проведення процедури вимивання (див. Нижче) може збільшити ймовірність виникнення залежності навіть протягом тривалого періоду часу після заміни (тобто токсичність органів).
Так само недавнє лікування гепатотоксичними або гематотоксичними препаратами (наприклад, метотрексатом) може призвести до посилення небажаних ефектів; тому початок лікування лефлуномідом слід ретельно розглянути з огляду на ці аспекти користі / ризику, і рекомендується дуже ретельний моніторинг на початковій фазі після переходу на інше лікування.
Шкірні реакції
У разі виразкового стоматиту введення лефлуноміду слід припинити.
У пацієнтів, які приймали лефлуномід, повідомлялося про дуже рідкісні випадки синдрому Стівенса-Джонсона або токсичного епідермального некролізу. Як тільки спостерігаються шкірні та / або слизові реакції, які викликають підозру на такі серйозні реакції, Араву та інші види лікування, потенційно пов'язані з такими реакціями, слід припинити та негайно розпочати процедуру вимивання лефлуноміду. У таких випадках необхідне повторне вплив лефлуноміду у таких випадках протипоказаний (див. розділ 4.3).
Повідомлялося про гнійничковий псоріаз та погіршення стану псоріазу після застосування лефлуноміду. Припинення лікування може розглядатися у зв’язку з хворобою пацієнта та історією хвороби.
Інфекції
Відомо, що імуносупресивні лікарські засоби, такі як лефлуномід, схильні пацієнтів до небезпеки інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції. Більш серйозні інфекції можуть виникати в природі, і з цієї причини може знадобитися раннє та агресивне лікування. У разі важкої та неконтрольованої інфекції може знадобитися припинити лікування лефлуномідом та впровадити процедуру прискореної елімінації, як описано нижче.
Повідомлялося про рідкісні випадки прогресуючої мультиформної лейкоенцефалопатії (ПМЛ) у пацієнтів, які приймали лефлуномід одночасно з іншими імунодепресантами.
Необхідно враховувати ризик розвитку туберкульозу. Пацієнтам з іншими факторами ризику розвитку туберкульозу слід провести туберкулінову пробу.
Реакції дихання
Під час лікування лефлуномідом повідомлялося про випадки інтерстиціального захворювання легенів (див. Розділ 4.8). Ризик цього трапляється у пацієнтів з інтерстиціальною хворобою легенів в анамнезі. Інтерстиціальна хвороба легенів-це небезпечне для життя захворювання, яке може виникнути гостро під час терапії. Легеневі симптоми, такі як кашель та задишка, можуть бути приводом для припинення терапії та для подальшого дослідження.
Периферична нейропатія
Повідомлялося про випадки периферичної нейропатії у пацієнтів, які отримували Arava. Більшість пацієнтів покращилися після «припинення застосування препарату Арава». Проте «існувала» значна варіабельність клінічного перебігу, тобто у деяких пацієнтів нейропатія зникала, а у деяких пацієнтів були стійкі симптоми. Вік старше 60 років, супутні нейротоксичні препарати та діабет можуть збільшити ризик периферичної нейропатії.Якщо у пацієнта, який отримує Араву, розвивається периферична нейропатія, подумайте про припинення терапії Аравою та проведення процедури усунення препарату (див. розділ 4.4).
Кров'яний тиск
Перед початком терапії лефлуномідом і періодично після цього слід перевіряти артеріальний тиск.
Продовження роду (рекомендації для чоловіків)
Пацієнтів чоловічої статі слід попередити про можливу опосередковану чоловіком токсичність для плода. Під час лікування лефлуномідом також має бути забезпечена надійна контрацепція.
Немає конкретних даних щодо ризику токсичності для плода, опосередкованого чоловіками. Однак жодних експериментів на тваринах для оцінки цього специфічного ризику не проводилося. Щоб мінімізувати будь -яку можливість ризику, пацієнт, який має намір генерувати, повинен припинити прийом лефлуноміду і одночасно приймати 8 г холестираміну 3 рази на день протягом 11 днів або 50 г порошку активованого вугілля 4 рази на день протягом 11 днів. .
Згодом в обох випадках вперше вимірюється концентрація A771726 у плазмі крові. Тому концентрацію A771726 у плазмі крові слід знову визначити через інтервал щонайменше 14 днів. Якщо обидві концентрації в плазмі нижче 0,02 мг / л і після додаткового періоду очікування щонайменше 3 місяці, ризик токсичної дії на плід дуже низький.
Процедура змивання
8 г холестираміну слід вводити 3 рази на день. Крім того, 4 рази на день слід вводити 50 г порошкоподібного активованого вугілля. Тривалість повного вимивання зазвичай становить 11 днів. Тривалість може змінюватися залежно від клінічних або лабораторних показників.
Лактоза
Арава містить лактозу. Пацієнтам з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не слід приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Дослідження взаємодії проводилися тільки у дорослих.
У разі нещодавнього або одночасного застосування гепатотоксичних або гематотоксичних препаратів або коли лікування лефлуномідом супроводжується лікуванням такими препаратами без періоду вимивання (див. Також порядок дій щодо зв’язку з іншими видами лікування, див. Розділ 4.4), може збільшити частоти небажаних ефектів, тому рекомендується ретельніше контролювати печінкові ферменти та гематологічні показники на початковій фазі після переходу на інше лікування.
У дослідженні на невеликій кількості пацієнтів (n = 30), в якому введення лефлуноміду (10-20 мг / добу) поєднувалося з метотрексатом (10-25 мг / тиждень), концентрація печінкових ферментів була підвищена 2–3 рази у 5 із 30 пацієнтів. У всіх випадках це збільшення було скасовано продовженням прийому обох препаратів (2 випадки) або припиненням прийому лефлуноміду (3 випадки). Спостерігалося збільшення більш ніж у 3 рази у 5 пацієнтів: це збільшення регресувалося при продовженні прийому обох препаратів (2 випадки) або при припиненні введення лефлуноміду (3 випадки).
У пацієнтів з ревматоїдним артритом не спостерігалося фармакокінетичної взаємодії між лефлуномідом (10-20 мг / добу) та метотрексатом (10-25 мг / тиждень).
Рекомендується, щоб пацієнти, які отримують лефлуномід, не отримували лікування холестираміном або порошкоподібним активованим вугіллям, оскільки це призводить до швидкого та значного зниження концентрації A771726 у плазмі крові (активний метаболіт лефлуноміду; див. Також розділ 5). Вважається, що механізм, відповідальний за таку поведінку, можна знайти в перериванні ентерогепатичної рециркуляції та / або в шлунково -кишковому діалізі A771726.
Попереднє введення нестероїдних протизапальних препаратів (НПЗЗ) та / або кортикостероїдів може бути продовжено навіть після початку лікування лефлуномідом.
Ферменти, які беруть участь у процесі метаболізму лефлуноміду та його метаболітів, поки точно не відомі. Дослідження в природних умовах щодо можливої взаємодії з циметидином (речовина, що неспецифічно інгібує цитохром Р450) не виявило значної взаємодії. спостерігалися приблизно 40% концентрації A771726 без істотних змін у площі під кривою (AUC). Механізм, що визначає цей ефект, поки невідомий.
Освіта в пробірці вказують на те, що A771726 пригнічує активність цитохрому P4502C9 (CYP2C9). У клінічних дослідженнях не було виявлено жодних проблем з безпекою при одночасному застосуванні з лефлуномідом та НПЗЗ, що метаболізуються за допомогою CYP2C9. Рекомендується обережність при одночасному застосуванні лефлуноміду. за допомогою CYP2C9, таких як фенітоїн, варфарин, фенпрокумон та толбутамід.
У дослідженні, проведеному на здорових добровольцях, яке включало одночасне застосування лефлуноміду та трифазного контрацептиву для перорального застосування, що містить 30 мкг етинілестрадіолу, не спостерігалося жодного зниження контрацептивної активності вищезгаданого препарату; фармакокінетичні параметри A771726 були в межах очікуваних значень.
Щеплення
Немає клінічних даних про ефективність та безпеку щеплень під час лікування лефлуномідом. Однак вакцинація живими атенуйованими вакцинами не рекомендується. Для введення живої ослабленої вакцини, навіть якщо після припинення лікування Аравою, рекомендується враховуючи тривалий період напіввиведення лефлуноміду.
04.6 Вагітність та лактація
Вагітність
Вважається, що активний метаболіт лефлуноміду, A771726, викликає серйозні вроджені дефекти при введенні під час вагітності.
Арава протипоказана під час вагітності (див. Розділ 4.3).
Жінки репродуктивного віку повинні використовувати ефективні засоби контрацепції протягом та до 2 років після лікування (див. "Період очікування" нижче) або до 11 днів після лікування (див. Скорочений "період вимивання" нижче).
Пацієнтка повинна бути поінформована про те, що за наявності будь -якої затримки менструального циклу або з будь -якої іншої причини, яка передбачає вагітність, вона повинна негайно повідомити лікаря, який призначить тест на вагітність. Якщо це позитивно, лікар і пацієнт повинні обговорити ризики, які можуть бути пов'язані з цією ситуацією. Можливо, швидке зниження концентрації активного метаболіту в крові (шляхом проведення процедури виведення ліків, описаної нижче), що проводиться при першій затримці менструального циклу, може зменшити ризик для плода від застосування лефлуноміду.
У невеликому проспективному дослідженні у жінок (n = 64), які ненавмисно завагітніли під час лікування лефлуномідом, яке приймали протягом не більше трьох тижнів після зачаття та проходили процедуру елімінації препарату, не було виявлено істотних відмінностей (p = 0,13) у загальна частота основних структурних дефектів (5,4%) порівняно з обома групами порівняння (4,2% у групі із захворюванням [n = 108] та 4,2% у здорових добровольців [n = 78]).
У випадку жінок, які отримують лефлуномід та бажають завагітніти, рекомендується одна з наведених нижче процедур, щоб переконатися, що плід не піддається впливу токсичних концентрацій A771726 (контрольна концентрація нижче 0,02 мг / л).
Період очікування
Рівні A771726 у плазмі крові можуть тривалий час залишатися вище 0,02 мг / л. Концентрація може зменшитися до 0,02 мг / л приблизно через 2 роки після припинення лікування лефлуномідом.
Після 2-річного періоду очікування вперше вимірюється концентрація A771726 у плазмі крові. Отже, концентрацію A771726 у плазмі все ще слід визначати через інтервал щонайменше 14 днів. Немає можливого тератогенного ризику, якщо обидві концентрації в плазмі нижче 0,02 мг / л.
Для отримання додаткової інформації про зразки, що підлягають аналізу, зверніться до власника реєстраційного посвідчення або його місцевого представника (див. Розділ 7).
Процедура змивання
Після припинення лікування лефлуномідом:
• 8 г холестираміну слід вводити 3 рази на день протягом 11 днів,
• Крім того, 50 г порошкоподібного активованого вугілля слід вводити 4 рази на день протягом 11 днів.
Однак після виконання обох процедур вимивання потрібна перевірка 2 -ма тестами, розділеними інтервалом щонайменше 14 днів та періодом очікування півтора місяця між першим досягненням концентрації у плазмі крові нижче 0.02 мг / л та запліднення. .
Жінкам репродуктивного віку слід попередити, що після припинення лікування до прийняття рішення про вагітність необхідний період очікування 2 роки. Якщо період очікування приблизно 2 роки із впровадженням надійних форм контрацепції не вважається можливим., Прийняття може бути рекомендована процедура змивання.
Як холестирамін, так і порошкоподібне активоване вугілля можуть впливати на всмоктування естрогенів та гестагенів таким чином, що під час процедури вимивання холестираміном або порошком активованого вугілля не може бути гарантована надійна контрацепція з оральними контрацептивами. Використання альтернативних методів контрацепції.
Час годування
Дослідження на тваринах показують, що лефлуномід або його метаболіти проникають у грудне молоко, тому жінки, що годують груддю, не повинні приймати лефлуномід.
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
У разі виникнення таких побічних ефектів, як запаморочення, здатність пацієнта зосереджуватися та реагувати негайно може бути порушена. У таких випадках пацієнтам слід утримуватися від керування автомобілем та роботи з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Найбільш поширеними побічними ефектами при застосуванні лефлуноміду є: помірне підвищення артеріального тиску, лейкопенія, парестезія, головний біль, запаморочення, діарея, нудота, блювота, зміни слизової оболонки рота (наприклад, афтозний стоматит, виразка у роті), біль у животі, посилене випадання волосся, екзема , висип (включаючи макулопапульозний висип), свербіж, сухість шкіри, теносиновит, підвищення КФК, анорексія, втрата ваги (зазвичай незначна), астенія, легкі алергічні реакції та підвищення рівня печінкових ферментів (трансамінази (особливо АЛТ), рідше гамма-ГТ, лужна фосфатаза, білірубін).
Класифікація очікуваних значень частоти:
дуже часто (≥ 1/10); поширені (≥1 / 100,
У межах кожного класу частот повідомляється про небажані ефекти у порядку їх зменшення.
Інфекції та інвазії
Рідко: серйозні інфекції, включаючи сепсис, який може бути фатальним.
Як і інші потенційні імуносупресивні засоби, лефлуномід може підвищити сприйнятливість до інфекцій, включаючи опортуністичні інфекції (див. Також розділ 4.4). Тому загальна захворюваність інфекціями може збільшитися (особливо при риніті, бронхіті та пневмонії).
Новоутворення доброякісні, злоякісні та неуточнені (включаючи кісти та поліпи)
Застосування деяких імуносупресивних засобів підвищує ризик розвитку злоякісних пухлин, особливо лімфопроліферативного типу.
Порушення з боку крові та лімфатичної системи
Часто: лейкопенія (лейкоцити> 2 Г / л)
Нечасто: анемія, легка тромбоцитопенія (тромбоцити
Рідко: панцитопенія (можливо, внаслідок антипроліферативного механізму), лейкопенія (еозинофілія лейкоцитів)
Дуже рідко: агранулоцитоз
Недавнє, одночасне або послідовне застосування потенційно мієлотоксичних препаратів може бути пов'язане з більш високим ризиком гематологічних ефектів
Порушення імунної системи
Часто: легкі алергічні реакції
Дуже рідко: важкі анафілактичні / анафілактоїдні реакції, васкуліт, включаючи некротичний шкірний васкуліт
Порушення обміну речовин і харчування
Поширені: збільшення значень CPK
Нечасто: гіпокаліємія, гіперліпідемія, гіпофосфатемія
Рідко: збільшення значень ЛДГ
Невідомо: гіпоурикемія
Психічні розлади
Нечасто: тривога
Розлади нервової системи
Часто: парестезії, головний біль, запаморочення, периферична нейропатія
Патології серця
Часто: помірне підвищення артеріального тиску
Рідко: сильне підвищення артеріального тиску
Порушення дихання, грудної клітки та середостіння
Рідко: інтерстиціальна хвороба легенів (включаючи інтерстиціальну пневмонію), яка може бути смертельною
Шлунково -кишкові розлади
Часто: діарея, нудота, блювота, зміни слизової оболонки порожнини рота (наприклад, афтозний стоматит, виразки у роті), біль у животі.
Нечасто: порушення смаку
Дуже рідко: панкреатит
Гепатобіліарні порушення
Часто: підвищення показників функції печінки (трансамінази [особливо АЛТ], рідше гамма-ГТ, лужна фосфатаза, білірубін)
Рідко: гепатит, жовтяниця / холестаз
Дуже рідко: тяжкі пошкодження печінки, такі як печінкова недостатність та гострий некроз печінки, які можуть бути смертельними
Порушення з боку шкіри та підшкірної клітковини
Часто: посилене випадання волосся, екзема, висип (включаючи макулопапульозну висип), свербіж, сухість шкіри
Нечасто: кропив’янка
Дуже рідко: токсичний епідермальний некроліз, синдром Стівенса-Джонсона, мультиформна еритема
Невідомо: шкірний червоний вовчак, пустульозний псоріаз або загострення псоріазу
Порушення опорно -рухового апарату та сполучної тканини
Поширені: теносиновит
Нечасто: розрив сухожилля
Ниркові та сечові розлади
Невідомо: ниркова недостатність
Захворювання репродуктивної системи та молочної залози
Невідомо: незначне (оборотне) зниження концентрації сперматозоїдів, загальна кількість сперматозоїдів та швидка прогресуюча рухливість
Загальні розлади та стан на місці введення
Поширені: анорексія, втрата ваги (зазвичай незначна), астенія
04.9 Передозування
Симптоми
Були повідомлення про хронічне передозування у пацієнтів, які приймали Араву у щоденних дозах, що перевищували рекомендовану добову дозу в п'ять разів, а також повідомлялося про гостре передозування у дорослих та дітей. У більшості випадків передозування не повідомлялося про побічні явища. Побічними явищами, що відповідають профілю безпеки лефлуноміду, були: біль у животі, нудота, діарея, підвищення рівня печінкових ферментів, анемія, лейкопенія, свербіж та висип.
Лікування
У разі передозування або токсичності рекомендується застосування холестираміну або активованого вугілля для прискорення виведення препарату. Оральний прийом холестираміну трьом здоровим добровольцям у дозі 8 г тричі на день протягом 24 годин знижував рівень А771726 у плазмі крові приблизно на 40% за 24 години та з 49% до 65% за 48 годин.
Було показано, що активоване вугілля (порошок у вигляді суспензії), що вводиться перорально або через назогастральний зонд (50 г кожні 6 годин, протягом 24 годин), знижує концентрацію A771726, активного метаболіту лефлуноміду, на 37% за 24 години та на 48% за 48 годин.
При клінічній необхідності ці процедури вимивання можна повторити.
Дослідження як на гемодіалізі, так і на CAPD (хронічний амбулаторний перитонеальний діаліз) показують, що A771726, основний метаболіт лефлуноміду, не піддається діалізу.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: речовини з селективною імуносупресивною дією.
Код ATC: L04AA13.
Фармакологія людини
Лефлуномід-модифікуючий хворобу протиревматичний засіб з антипроліферативними властивостями.
Фармакологія тварин
В експериментальних моделях ревматоїдного артриту та інших аутоімунних захворювань, а також при трансплантації лефлуномід переважно активний при введенні на етапі сенсибілізації. Речовина має властивості імуномодуляції / імуносупресії, має антипроліферативну дію та має протизапальні властивості.
Найкращий захисний ефект лефлуномід проявляє на моделях тварин з аутоімунними захворюваннями при введенні на ранній стадії прогресування захворювання.
В природних умовах, лефлуномід швидко і майже повністю метаболізується до А771726, який є активним в пробірці і вважається відповідальним за терапевтичний ефект.
Механізм дії
А771726, активний метаболіт лефлуноміду інгібує фермент дигідрооротатдегідрогеназу (DHODH) людини і проявляє антипроліферативну активність.
Клінічна ефективність та безпека
Ревматоїдний артрит
Ефективність препарату Арава у лікуванні ревматоїдного артриту була продемонстрована в 4 контрольованих дослідженнях (одна фаза II та три фази III). У дослідженні фази II дослідження YU203 402 суб’єкти з ревматоїдним артритом були рандомізовані до групи плацебо (n = 102), лефлуноміду 5 мг / день (n = 95), 10 мг / день (n = 101) або 25 мг / добу ( n = 104). Тривалість лікування становила 6 місяців.
Усі пацієнти, які отримували лефлуномід у дослідженнях фази III, отримували початкову дозу 100 мг протягом 3 днів.
Дослідження MN301 рандомізувало 358 суб’єктів з активним ревматоїдним артритом для лікування 20 мг лефлуноміду на день (n = 133), 2 г сульфасалазину на добу (n = 133) або плацебо (n = 92). Тривалість лікування становила 6 місяців.
Дослідження MN303 було необов’язковим 6-місячним сліпим продовженням дослідження MN301 без групи плацебо, щоб отримати 12-місячні порівняльні результати між лефлуномідом та сульфасалазином.
У дослідженні MN302 999 суб’єктів з активним ревматоїдним артритом були рандомізовані для лікування 20 мг лефлуноміду на добу (n = 501) або метотрексату 7,5 мг / тиждень, збільшеного до 15 мг / тиждень (n = 498). Додавання фолієвої кислоти було необов’язковим і застосовувалося лише у 10% пацієнтів. Тривалість лікування становила 12 місяців.
У дослідженні US301 482 суб’єкти з активним ревматоїдним артритом були рандомізовані для лікування 20 мг лефлуноміду на добу (n = 182), метотрексату 7,5 мг / тиждень, збільшення до 15 мг / тиждень (n = 182) або плацебо (n = 118 ). Усі пацієнти приймали фолат по 1 мг двічі на день. Тривалість лікування становила 12 місяців.
Лефлуномід у добовій дозі не менше 10 мг (10-25 мг у дослідженні YU203, 20 мг у дослідженнях MN301 та US301) статистично достовірно перевершував плацебо у зменшенні ознак та симптомів ревматоїдного артриту у всіх трьох плацебо-контрольованих дослідженнях. Показники відповіді Американського коледжу ревматології (ACR) у дослідженні YU203 становили 27,7% для плацебо, 31,9% для 5 мг / добу, 50,5% для 10 мг / день і 54,5% для 25 мг / день лефлуноміду. У випробуваннях III фази показники відповіді ACR на лефлуномід 20 мг / день порівняно з плацебо становили 54,6% проти 28,6% (дослідження MN301) та 49,4% проти 26,3% (дослідження US301). Після 12 місяців активного лікування показники відповіді відповідно до ACR у пацієнтів, які отримували лефлуномід, становив 52,3% (дослідження MN301 / 303), 50,5% (дослідження MN302) та 49,4% (дослідження US301), порівняно з 53,8% (дослідження MN301 / 303) у пацієнтів, які отримували сульфасалазин, та 64,8% (дослідження MN302) та 43,9% (дослідження US301) у пацієнтів, які отримували метотрексат. У дослідженні MN302 лефлуномід був значно менш ефективним, ніж метотрексат. Однак у дослідженні US301 не було виявлено істотної різниці між лефлуномідом та метотрексатом у первинних параметрах ефективності. Різниці між лефлуномідом та сульфасалазином не спостерігалося (дослідження MN301). Ефект лікування лефлуномідом був очевидним через 1 місяць, стабілізувався між 3 та 6 місяцями і продовжувався протягом усього лікування.
Рандомізоване, подвійне сліпе, паралельне групове дослідження непідкупності порівнювало відносну ефективність двох різних щоденних підтримуючих доз лефлуноміду, 10 мг та 20 мг. З отриманих результатів можна зробити висновок, що результати ефективності підтримуючої дози 20 мг були більш сприятливими, тоді як, з іншого боку, результати безпеки були більш сприятливими для підтримуючої дози 10 мг.
Педіатричне населення
Лефлуномід вивчали у багатоцентровому, контрольованому та активному, рандомізованому, подвійному сліпому дослідженні, у якому брали участь 94 пацієнти (47 на руку) з поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту. Пацієнти віком від 3 до 17 років з поліартикулярним перебігом активного ювенільного ревматоїдного артриту незалежно від типу початку захворювання та раніше не отримували лікування метотрексатом або лефлуномідом. кг. Після 16 тижнів лікування різниця у частоті відповіді відповідно до Визначення покращення для ювенільного ревматоїдного артриту (DOI ≥30%) була статистично значущою (р = 0,02) для групи метотрексату. У пацієнтів, які відповіли, ця відповідь зберігалася протягом 48 тижнів (див. Розділ 4.2).
Профіль побічних ефектів був схожим із лефлуномідом та метотрексатом; проте доза, що застосовується у пацієнтів із меншою масою тіла, призвела до відносно низької експозиції (див. розділ 5.2) .Ці дані не дозволяють рекомендувати ефективну та безпечну дозу.
Псоріатичний артрит
Ефективність Arava була продемонстрована в контрольованому, рандомізованому подвійному сліпому дослідженні (3L01) у 188 пацієнтів з псоріатичним артритом, які отримували 20 мг на добу. Тривалість лікування становила 6 місяців.
Лефлуномід 20 мг на добу значно перевершував плацебо у зменшенні симптомів артриту у пацієнтів з псоріатичним артритом: PsARC (критерії відповіді на лікування псоріатичного артриту) виявив 59% респондентів у групі, яка отримувала лефлуномід, проти 29,7% у групі плацебо через 6 місяців ( стор
Постмаркетингові дослідження
Рандомізоване дослідження оцінювало клінічну ефективність швидкості відповіді у нових пацієнтів із DMARD (n = 121) з початковою РА, які отримували подвійне сліпе в двох паралельних групах або 20 мг, або 100 мг лефлуноміду протягом перших трьох днів лікування. Після початкової фази тривав відкритий тривалий період підтримки протягом трьох місяців, протягом яких обидві групи отримували по 20 мг лефлуноміду щодня. У групі пацієнтів, які отримували навантажувальну дозу, загальної користі не спостерігалося. Дані про безпеку, отримані з обидві групи лікування відповідали відомому профілю безпеки лефлуноміду, проте частота побічних ефектів з боку шлунково -кишкового тракту та підвищення рівня ферментів печінки мали тенденцію бути вищою у пацієнтів, які отримували навантажувальну дозу лефлуноміду 100 мг.
05.2 "Фармакокінетичні властивості
Лефлуномід швидко перетворюється в його активний метаболіт, A771726, шляхом метаболізму першого проходження (відкриття кільця), який відбувається в стінці кишечника та печінці.
У дослідженні з лефлуномідом, міченим 14С, у трьох здорових добровольців не виявлено незмінного лефлуноміду в плазмі, сечі та фекаліях. В інших дослідженнях виявлення немодифікованого лефлуноміду в плазмі було рідкісним, однак, на рівнях в порядку величини нг / мл. "Бізнес Арави в природних умовах.
Поглинання
Дані екскреції, отримані в результаті дослідження 14C, свідчать про поглинання не менше 82-95% введеної дози. Час, необхідний для досягнення концентрації A771726 у плазмі, досягає пікових значень; пікові рівні у плазмі крові можна побачити через 1–24 години після одноразового введення. Лефлуномід можна вводити одночасно з їжею, оскільки ступінь всмоктування після їжі та натщесерця є подібним.Ураховуючи дуже тривалий період напіввиведення A771726 (приблизно 2 тижні) у клінічних дослідженнях Навантажувальну дозу 100 мг застосовували протягом 3 днів для полегшення швидкого досягнення стаціонарний стан концентрацій A771726. За відсутності навантажувальної дози, за оцінками, для досягнення рівноважної концентрації в плазмі потрібно майже 2 місяці прийому. Результати, отримані у дослідженнях із введенням повторних доз пацієнтам з ревматоїдним артритом, показали, що фармакокінетичні параметри A771726 демонструють лінійну тенденцію в межах діапазону застосовуваних доз (5-25 мг). У цих дослідженнях клінічний ефект він тісно корелював із A771726 Концентрації в плазмі крові та добова доза лефлуноміду. При дозах 20 мг / добу середня концентрація A771726 у плазмі крові стаціонарний стан становить близько 35 мкг / мл. Біля стаціонарний стан плазмові концентрації приблизно в 33-35 разів перевищують концентрації, пов'язані з введенням одноразової дози.
Розповсюдження
У плазмі людини A771726 значною мірою зв’язується з білками (альбумінами). Незв'язана частка A771726 становить приблизно 0,62%. Зв’язування A771726 є лінійним у концентраціях у терапевтичному діапазоні. Зв’язування є дещо нижчим і більш варіабельним у плазмі крові у пацієнтів з ревматоїдним артритом або хронічною нирковою недостатністю. Широке зв’язування A771726 з білками може спричинити витіснення інших препаратів із високим зв’язуванням з білками. Однак були проведені дослідження взаємодії зв'язування з білками плазми крові в пробірціпри застосуванні клінічно значущих концентрацій варфарину вони не продемонстрували взаємодії. Подібні дослідження показали, що ібупрофен та диклофенак не витісняють А771726, тоді як вільна фракція А771726 зазнає 2-3-кратного збільшення присутності толбутаміду. A771726 здатний витісняти ібупрофен, диклофенак та толбутамід, але вільна частка цих препаратів збільшується лише на 10-50%. Немає ознак того, що ці ефекти є клінічно значущими. Відповідно до вираженого зв’язування з білками, A771726 має низький рівень очевидний об’єм розподілу (приблизно 11 літрів) Немає переважного поглинання еритроцитами.
Біотрансформація
Метаболізація лефлуноміду призводить до утворення первинного метаболіту (A771726) та кількох другорядних метаболітів, включаючи TFMA (4-трифторметилаланін). Метаболічна біотрансформація лефлуноміду до A771726 та подальша метаболізація A771726 не контролюються одним ферментом і, як було показано, відбуваються у мікросомальних та цитозольних клітинних фракціях. Дослідження взаємодії, проведені з циметидином (неспецифічним інгібітором цитохрому Р450) та рифампіцином (неспецифічним індуктором цитохрому Р450), показали, що in vivo ферменти CYP не беруть участі, за винятком обмеженої міри, в метаболізмі лефлуноміду.
Ліквідація
Елімінація A771726 відбувається повільно і характеризується видимим кліренсом приблизно 31 мл / год. У пацієнтів період напіввиведення становить приблизно 2 тижні. Після введення радіоактивно міченої дози лефлуноміду радіоактивність виводиться в однаковій мірі з фекаліями (ймовірно, шляхом виділення з жовчю) та сечею. A771726 був виявлений у калі та сечі навіть через 36 днів після одноразового введення. Основні метаболіти сечі складаються з продуктів глюкуроніду, отриманих з лефлуноміду (в основному присутні у зразках, відібраних у перші 24 години), та з похідного оксанілової кислоти A771726. Основним компонентом у фекаліях є A771726.
У людей пероральне введення суспензії порошку активованого вугілля або холестираміну спричиняло швидке та значне збільшення швидкості елімінації A771726 та зниження концентрації у плазмі крові (див. Розділ 4.9) через механізм діалізу шлунково -кишкового тракту та / або до переривання ентерогепатичної рециркуляції.
Ниркова недостатність
Лефлуномід вводився у вигляді одноразової пероральної дози (100 мг) 3 пацієнтам на гемодіалізі та 3 пацієнтам на безперервному амбулаторному перитонеальному діалізі (КАПД). Фармакокінетика A771726 у пацієнтів із ХАПП виявилася подібною до такої у здорових добровольців: більш швидке виведення A771726 спостерігалося у пацієнтів на гемодіалізі, це виведення не було спричинене екстракцією препарату у діалізних рідинах.
Печінкова недостатність
Немає даних про лікування пацієнтів з печінковою недостатністю. Активний метаболіт, A771726, міцно зв'язується з білками плазми крові та виводиться з жовчю після метаболізму в печінці; ці процеси можуть бути порушені порушенням функції печінки.
Педіатричне населення
Фармакокінетику A771726 після перорального застосування лефлуноміду оцінювали у 73 педіатричних пацієнтів з поліартикулярним перебігом ювенільного ревматоїдного артриту у віці 3-17 років. Результати "популяційного фармакокінетичного аналізу цих клінічних досліджень показали, що педіатричні пацієнти з масою тіла ≤40 кг мають знижену" системну експозицію A771726 (оцінена за Css) порівняно з дорослими пацієнтами з ревматоїдним артритом (див. Розділ 4.2).
Літні громадяни
Фармакокінетичні дані від пацієнтів літнього віку (> 65 років) обмежені, але демонструють хорошу відповідність з даними, отриманими у молодих людей.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Дослідження гострої токсичності проводилися шляхом перорального та внутрішньочеревного введення лефлуноміду у мишей та щурів. Повторне пероральне введення лефлуноміду мишам (до 3 місяців), щурам та собакам (до 6 місяців) та мавпам (до 1 місяця) показало, що основними токсичними органами -мішенями є спинний мозок, кров, шлунково -кишковий тракт, шкіра , селезінка, тимус і лімфатичні вузли. Основні ефекти (представлені анемією, лейкопенією, зменшенням кількості тромбоцитів та панмієлопатією) відображають основний механізм дії препарату (пригнічення синтезу ДНК). Хайнц та / або тільця виявлені у щурів та собак. Хауелл Інші ефекти, що впливають на серце, печінку, рогівку та дихальні шляхи, можна інтерпретувати як інфекції, викликані імуносупресією. Токсичність у тварин була виявлена у дозах, еквівалентних терапевтичним дозам для людини.
Лефлуномід не є мутагенним. Однак індукований вторинний метаболіт TFMA (4-трифторметилаланін) в пробірці кластогенність і точкові мутації. В даний час недостатньо інформації про його здатність надавати подібний ефект в природних умовах.
У дослідженні канцерогенності щурів було показано, що лефлуномід не має канцерогенного потенціалу. В аналогічному дослідженні на мишах виявлено більш високу частоту злоякісних лімфом у самців у групі з високими дозами: цей ефект пояснюється імуносупресивною активністю лефлуноміду. та карциноми легенів. Актуальність результатів досліджень на щурах у клінічній практиці лефлуноміду є сумнівною.
Лефлуномід не виявляв антигенних властивостей на моделях тварин.
У терапевтичних дозах для людини лефлуномід проявляв ембріотоксичні та тератогенні властивості при введенні щурам та кроликам.Окрім того, у дослідженнях токсичності багаторазове введення лефлуноміду викликало несприятливий вплив на репродуктивні органи самців. Фертильність не знижувалася.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшетів:
Кукурудзяний крохмаль
Повідон (E1201)
Кросповідон (E1202)
Безводний колоїдний кремнезем
Стеарат магнію (E470b)
Моногідрат лактози.
Покриття:
Тальк (E553b)
Гідроксипропілметилцелюлоза (E464)
Діоксид титану (E171)
Макрогол 8000
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки.
06.4 Особливі умови зберігання
Пухирі: зберігати в оригінальній упаковці.
Пляшка: тримайте контейнер щільно закритим.
06.5 Характер негайної упаковки та вміст упаковки
Блистерні упаковки: алюмінієва фольга / алюмінієва фольга. Розмір упаковки: 30 і 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Флакон: 100 мл поліетиленовий флакон високої щільності з гвинтовою кришкою з вбудованим контейнером для осушувача, що містить 30 або 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Sanofi-Aventis Deutschland GmbH, D-65926 Франкфурт-на-Майні, Німеччина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
ЄС / 1/99/118 / 001-004
034702011
034702023
034702035
034702047
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 02 вересня 1999 року
Остання дата поновлення: 02 вересня 2009 року
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
Грудень 2012 року
