Діючі речовини: Ривароксабан
Ксарелто 2,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
Пакети Xarelto доступні для розмірів упаковки:- Ксарелто 2,5 мг таблетки, вкриті оболонкою
- Ксарелто 10 мг, таблетки, вкриті оболонкою
- Xarelto 15 мг таблетки, вкриті оболонкою, Xarelto 20 мг, вкриті плівковою оболонкою
Чому використовується Xarelto? Для чого це?
Вам призначили Ксарелто, тому що у вас був діагностований гострий коронарний синдром (сукупність станів, що включає серцевий напад та нестабільну стенокардію, важку форму болю в грудях), і ви побачили збільшення деяких серцевих маркерів у аналізах крові.
У дорослих Xarelto знижує ризик повторного серцевого нападу або ризик смерті від захворювання, пов’язаного з серцем або судинами.
Ксарелто містить діючу речовину ривароксабан і належить до групи ліків, які називаються антитромботичними засобами. Його дія обумовлена блокуванням фактора згортання крові (фактор Ха), що супроводжується зниженням схильності крові до утворення згустків.
Xarelto не буде дано вам одному. Ваш лікар також призначить вам:
- ацетилсаліцилова кислота (також відома як аспірин) або
- ацетилсаліцилова кислота плюс клопідогрель або тиклопідин.
Протипоказання Коли Ксарелто не слід застосовувати
Не приймайте Ксарелто
- якщо у вас алергія на ривароксабан або будь -який інший інгредієнт цього препарату (перерахований у розділі 6)
- якщо у вас надмірна кровотеча (кровотеча)
- якщо у вас є захворювання або стан на тій частині тіла, що збільшує ризик серйозної кровотечі (наприклад, виразка шлунка, рани або кровотеча в мозку, нещодавня операція на мозку або очах)
- якщо ви приймаєте ліки для запобігання згортання крові (наприклад, варфарин, дабігатран, апіксабан або гепарин), за винятком випадків, коли ви змінюєте антикоагулянтну терапію або коли отримуєте гепарин через венозний або артеріальний катетер, щоб він був відкритим.
- якщо у вас гострий коронарний синдром і раніше у вас була кровотеча або згусток крові в мозку (інсульт)
- якщо у вас захворювання печінки, що збільшує ризик кровотечі,
- під час вагітності або годування груддю
Не приймайте Xarelto і повідомте свого лікаря, якщо будь -яка з описаних умов стосується вас.
Заходи безпеки при застосуванні Що потрібно знати, перш ніж приймати Ксарелто
Поговоріть зі своїм лікарем або фармацевтом, перш ніж приймати Ксарелто
Будьте особливо обережні з Xarelto
- якщо у вас підвищений ризик кровотечі, як це могло бути, якщо у вас є:
- важке захворювання нирок, оскільки функція нирок може змінити кількість ліків, які діють в організмі
- якщо ви приймаєте інші ліки для запобігання згортанню крові (наприклад, варфарин, дабігатранетексилат, апіксабан або гепарин), якщо ви змінюєте свою антикоагулянтну терапію або коли ви отримуєте гепарин через венозний або артеріальний катетер, щоб він залишався відкритим (див. розділ «Інші ліки та Ксарелто» ")
- порушення кровотечі
- дуже високий кров'яний тиск, який не контролюється медикаментами
- захворювання шлунка або кишечника, які можуть викликати кровотечу, такі як запалення кишечника або шлунка, або запалення стравоходу, наприклад, викликане гастроезофагеальною рефлюксною хворобою (хвороба, при якій кислотність шлунка підвищується вгору по стравоходу)
- розлад кровоносних судин в задній частині ока (ретинопатія)
- захворювання легенів із збільшеними, заповненими гноєм бронхами (бронхоектази) або попередня кровотеча з легенів
- пухлина, розташована в критичному органі тіла
- йому більше 75 років
- важить 60 кг і менше
Якщо що -небудь із вищезазначеного стосується вас, повідомте свого лікаря перед тим, як приймати Ксарелто. Ваш лікар вирішить, чи слід вам лікуватися цим препаратом і чи слідкувати за вами під пильним наглядом.
Якщо вам потрібно зробити операцію:
- Дуже важливо, щоб ви приймали Ксарелто до і після операції точно у час, зазначений вашим лікарем.
Діти та підлітки
Ксарелто не рекомендується приймати людям віком до 18 років. Інформації про його застосування у дітей та підлітків недостатньо.
Взаємодії Які препарати або продукти харчування можуть змінити дію Xarelto
Повідомте свого лікаря або фармацевта, якщо ви приймаєте, нещодавно приймали або могли б приймати будь -які інші ліки, включаючи ліки, відпущені без рецепта.
- Якщо ви приймаєте:
- деякі ліки від грибкових інфекцій (наприклад, кетоконазол, ітраконазол, вориконазол, позаконазол), якщо вони не наносяться тільки на шкіру
- деякі противірусні препарати проти ВІЛ / СНІДу (наприклад, ритонавір)
- інші ліки, що використовуються для пригнічення згортання крові (наприклад, еноксапарин, клопідогрель або антагоністи вітаміну К, такі як варфарин та аценокумарол)
- протизапальні та знеболюючі ліки (наприклад, напроксен або ацетилсаліцилова кислота)
- дронедарон, ліки, що використовується для лікування фібриляції передсердь
Якщо будь -яка з описаних умов стосується вас, повідомте свого лікаря перед прийомом Ксарелто, оскільки ефект від застосування Ксарелто може посилитися.
Якщо ваш лікар вважає, що у вас підвищений ризик розвитку виразки шлунка або кишечника, він може призначити профілактичне лікування виразки.
- Якщо ви приймаєте:
- деякі ліки для лікування епілепсії (фенітоїн, карбамазепін, фенобарбітал)
- Звіробій (Hypericum perforatum), лікарський засіб на основі трав, що застосовується при депресії
- рифампіцин, антибіотик
Якщо будь -яка з описаних умов стосується вас, повідомте свого лікаря перед прийомом Ксарелто, оскільки ефект від застосування Ксарелто може зменшитися. Ваш лікар вирішить, чи слід Вам лікувати Ксарелто та чи слідкувати за Вами під пильним наглядом.
Попередження Важливо знати, що:
Вагітність та годування груддю
Не приймайте Xarelto під час вагітності або годування груддю.Якщо є ймовірність завагітніти, використовуйте надійний метод контролю над народжуваністю під час прийому Xarelto. Якщо ви завагітніли під час прийому цього препарату, негайно повідомте про це свого лікаря, який вирішить, як продовжити лікування.
Водіння автомобіля та роботу з машинами
Ксарелто може викликати запаморочення (поширений побічний ефект) або непритомність (нечастий побічний ефект) (див. Розділ 4, "Можливі побічні ефекти"). Якщо ці симптоми з’являються, не керуйте автомобілем та не працюйте з механізмами.
Ксарелто містить лактозу.
Якщо ваш лікар сказав вам, що у вас «непереносимість деяких цукрів, зверніться до лікаря перед тим, як приймати цей лікарський засіб.
Доза, спосіб та час введення Як застосовувати Xarelto: дозування
Завжди приймайте цей препарат точно так, як вам сказав ваш лікар. Якщо є сумніви, зверніться до лікаря або фармацевта.
Яку дозу приймати
Рекомендована доза - одна таблетка 2,5 мг двічі на день. Завжди приймайте Xarelto в один і той же час доби (наприклад, одну таблетку вранці та одну ввечері). Це ліки можна приймати з їжею або без неї.
Якщо вам важко ковтати таблетку цілою, запитайте у лікаря, як приймати Xarelto інакше. Планшет можна подрібнити і змішати з невеликою кількістю води або яблучного пюре безпосередньо перед прийомом.
При необхідності лікар може дати вам подрібнену таблетку Xarelto через трубку, вставлену у ваш шлунок.
Xarelto не буде дано вам одному. Ваш лікар також призначить вам:
- ацетилсаліцилова кислота (також відома як аспірин) або
- ацетилсаліцилова кислота плюс клопідогрель або тиклопідин.
Ваш лікар призначить правильну дозу цих ліків (зазвичай 75-100 мг ацетилсаліцилової кислоти на день або добову дозу 75-100 мг ацетилсаліцилової кислоти плюс щоденну дозу 75 мг клопідогрелю або стандартну добову дозу тиклопідину. ).
Коли починати роботу з Xarelto
Лікування препаратом Ксарелто слід починати якомога швидше після стабілізації гострого коронарного синдрому, не раніше ніж через 24 години після госпіталізації та тоді, коли парентеральна антикоагуляція (шляхом ін’єкції) зазвичай припиняється. Довго продовжуйте його лікування.
Передозування Що робити, якщо ви прийняли занадто багато Xarelto
Якщо ви прийняли більше Ксарелто, ніж слід
Негайно зверніться до лікаря, якщо ви прийняли занадто багато таблеток Ксарелто. Якщо ви прийняли занадто багато Xarelto, ризик кровотечі збільшується.
Якщо ви забули прийняти Ксарелто
Не приймайте подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу. Якщо ви пропустили дозу, прийміть наступну дозу в звичайний час.
Якщо Ви припините прийом Ксарелто
Приймайте Ксарелто регулярно до тих пір, поки це призначить лікар.
Не припиняйте прийом Xarelto без попередньої консультації з лікарем. Якщо ви припините прийом цього ліки, це може збільшити ризик нового серцевого нападу або інсульту або смерті від хвороби серця або судин.
Якщо у вас виникнуть додаткові запитання щодо застосування цього препарату, зверніться до лікаря або фармацевта.
Побічні ефекти Які побічні ефекти Xarelto
Як і всі ліки, Ксарелто може викликати побічні ефекти, хоча вони виникають не у всіх.
Як і інші подібні ліки (антитромботичні засоби), Ксарелто може спричинити потенційно небезпечну для життя кровотечу. Масивна кровотеча може спричинити різке зниження артеріального тиску (шок). У деяких випадках кровотеча може не виникнути. Бути очевидною.
Можливі побічні ефекти, які можуть свідчити про кровотечу:
Негайно повідомте лікаря, якщо ви помітили будь -який з наступних побічних ефектів:
- тривала або надмірна крововтрата
- незвичайна слабкість, втома, блідість, запаморочення, головний біль, набряк невідомого походження, задишка, біль у грудях або стенокардія, які можуть бути ознаками кровотечі,
Ваш лікар може вирішити уважно стежити за вами або змінити тип лікування.
Загальний список можливих побічних ефектів:
Поширені (можуть вражатися до 1 з 10 користувачів)
- крововиливи в шлунок або кишечник, урогенітальні кровотечі (включаючи кров у сечі та рясні місячні), кровотеча з носа, кровотеча з ясен
- крововилив в око (включаючи крововилив у білок очей)
- кровотеча в тканини або порожнини тіла (гематома, синці)
- кашель крові
- кровотеча зі шкіри або під шкірою
- кровотеча після операції
- втрата крові або рідини з операційної рани
- набряки в кінцівках
- біль в кінцівках
- лихоманка
- зменшення кількості еритроцитів, що може викликати блідість і слабкість або задишку
- біль у шлунку, розлад травлення, нудота або блювота, запор, діарея
- низький кров'яний тиск (симптоми включають запаморочення або непритомність при стоянні)
- зниження сили та енергії (слабкість, втома), головний біль, запаморочення,
- висип, свербіж
- порушення роботи нирок (це можна встановити за допомогою тестів, проведених лікарем)
- збільшення деяких ферментів печінки в аналізах крові
Нечасті (можуть виникнути до 1 з 100 користувачів)
- крововилив у мозок або всередині черепа
- кровотеча в одному суглобі, що викликає біль і набряк
- непритомність
- нездужання
- сухість у роті
- прискорене серцебиття
- алергічні реакції, включаючи шкірні
- кропив’янка
- порушення функції печінки (це можна встановити за допомогою тестів, проведених лікарем)
- аналізи крові можуть показати збільшення білірубіну, деяких ферментів у підшлунковій залозі або печінці або кількість тромбоцитів
Рідкісні (можуть виникнути до 1 з 1000 користувачів)
- кровотеча в м’язах
- локалізований набряк
- пожовтіння шкіри та очей (жовтяниця)
- утворення скупчення крові (гематоми) в паху як ускладнення серцевої процедури, що включає введення катетера в артерію ноги (псевдоаневризма)
Частота невідома (частоту неможливо оцінити за наявними даними)
- підвищення тиску в м’язах ніг або рук після «кровотечі», що викликає біль, набряк, зміни відчуттів, оніміння або параліч (компартментний синдром після «кровотечі»)
- ниркова недостатність після сильної кровотечі
Після реєстрації препарату спостерігалися такі побічні ефекти: ангіоневротичний набряк та алергічний набряк (набряк обличчя, губ, рота, язика або горла).
Повідомлення про побічні ефекти
Якщо у Вас виникли будь -які побічні ефекти, зверніться до лікаря або фармацевта, що включає будь -які можливі побічні ефекти, не зазначені у цій інструкції. Ви також можете повідомляти про побічні ефекти безпосередньо за допомогою національної системи повідомлень, наведеної у Додатку V. Повідомляючи про побічні ефекти, ви можете допомогти надати більше інформації про безпеку застосування цього лікарського засобу.
Термін придатності та утримання
Зберігайте цей препарат подалі від очей та недоступного для дітей місця.
Не використовуйте цей лікарський засіб після закінчення терміну придатності, зазначеного на картонній упаковці та кожному блістері після EXP / EXP. Термін придатності відноситься до останнього дня цього місяця.
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
Не викидайте ліки через стічні води або побутові відходи. Попросіть свого фармацевта, як викинути ліки, які ви більше не використовуєте. Це допоможе захистити навколишнє середовище.
Склад і лікарська форма
Що містить Ксарелто
- Діюча речовина - ривароксабан. Кожна таблетка містить 2,5 мг ривароксабану.
- Інші інгредієнти:
Ядро таблетки: мікрокристалічна целюлоза, кроскармелоза натрію, моногідрат лактози, гіпромелоза, лаурилсульфат натрію, стеарат магнію.
Накладка на таблетки: макрогол 3350, гіпромелоза, діоксид титану (Е 171), жовтий оксид заліза (Е 172).
Як виглядає Ксарелто та вміст упаковки
Таблетки, вкриті плівковою оболонкою, Xarelto 2,5 мг-світло-жовті, круглі, двоопуклі, з хрестом BAYER з тисненням на одній стороні та «2,5» та трикутником на іншій стороні.
Таблетки поставляються у блістерах у картонній упаковці з 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 або 196 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або перфорованих одиничних блістерах у картонній упаковці по 10 х 1 або 100 х 1, вкритих плівковою оболонкою, або в упаковці. кратні розміри, що включають 10 упаковок, кожна з яких містить 10 х 1 таблетки, вкриті оболонкою.
Не всі розміри упаковок можна продавати.
Джерело з інформацією про упаковку: AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Вміст, опублікований у січні 2016 р. Наявна інформація може бути не актуальною.
Щоб мати доступ до найновішої версії, бажано зайти на веб-сайт AIFA (Італійське агентство з лікарських засобів). Відмова від відповідальності та корисна інформація.
01.0 НАЗВА ЛЕКАРСТВЕННОГО ПРОДУКТУ
Таблетки XARELTO 2,5 мг, покриті плівкою
▼ Лікарський засіб підлягає додатковому моніторингу. Це дозволить швидко ідентифікувати нову інформацію про безпеку. Медичних працівників просять повідомляти про будь -які підозрювані побічні реакції. Інформацію про те, як повідомляти про побічні реакції, дивіться у розділі 4.8.
02.0 ЯКІСНИЙ І КІЛЬКІСНИЙ СКЛАД
Кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 2,5 мг ривароксабану.
Допоміжна речовина з відомими ефектами:
кожна таблетка, вкрита плівковою оболонкою, містить 33,92 мг лактози (у вигляді моногідрату), див. розділ 4.4.
Повний список допоміжних речовин див. У розділі 6.1.
03.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ФОРМА
Таблетка, вкрита плівковою оболонкою (таблетка).
Круглі, двоопуклі, світло -жовті таблетки (діаметр 6 мм, радіус кривизни мм) з хрестом BAYER з тисненням на одній стороні та "2,5" та трикутником з тисненням на іншій стороні.
04.0 КЛІНІЧНА ІНФОРМАЦІЯ
04.1 Терапевтичні показання
Ксарелто, що вводиться разом лише з ацетилсаліциловою кислотою (ацетилсаліцилова кислота, АСК) або з АСК та клопідогрелем або тиклопідином, призначені для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після гострого коронарного синдрому (ГКС) з підвищеними серцевими біомаркерами (див. Розділи 4.3, 4.4 та 5.1).
04.2 Дозування та спосіб введення
Дозування
Рекомендована доза становить 2,5 мг двічі на день.
Крім того, пацієнтам слід приймати добову дозу 75-100 мг АСК або добову дозу 75-100 мг АСК на додаток до добової дози 75 мг клопідогрелю або стандартної добової дози тиклопідину.
Лікування необхідно регулярно оцінювати у кожного пацієнта, враховуючи, з одного боку, ризик ішемічних подій, а з іншого - ризик кровотечі. обмежено до 24 місяців (див. розділ 5.1)
Лікування препаратом Ксарелто слід починати якомога швидше після стабілізації події ГКС (включаючи процедури реваскуляризації); не раніше ніж через 24 години після госпіталізації та в той час, коли зазвичай парентеральна антикоагуляція припиняється.
Якщо дозу пропущено, пацієнт повинен продовжувати приймати рекомендовану регулярну дозу відповідно до встановленої схеми дозування. Не слід приймати подвійну дозу, щоб компенсувати пропущену дозу.
Перехід від антагоністів вітаміну К (AVK) до Xarelto
У пацієнтів, які переходять з VKA на Xarelto, після прийому XareltoМіжнародний нормалізований коефіцієнт (INR) буде хибно високим. INR не призначений для вимірювання антикоагулянтної активності Xarelto, тому його не слід використовувати (див. Розділ 4.5).
Перехід від Xarelto до антагоністів вітаміну К (AVK)
Під час переходу від Ксарелто до АВК існує ймовірність неадекватного антикоагулянтного ефекту. Щоразу, коли змінюється інший антикоагулянт, необхідно забезпечити адекватний і безперервний рівень антикоагуляції. Зауважте, що Xarelto може допомогти підвищити INR.
Пацієнтам, які переходять з Ксарелто на ВКА, ВКА слід призначати у комбінації, поки МНВ не стане ≥2.0. У перші два дні перехідної фази дозування ВКА має бути початковим стандартом, а потім базуватиметься на "INR. На етапі супутнього лікування Xarelto та AVK, МНВ слід визначати не раніше ніж через 24 години після попередньої дози Xarelto, але до наступної дози.Після припинення прийому Xarelto, INR можна достовірно визначити. минуло з моменту останньої дози (див. розділи 4.5 та 5.2).
Перехід від парентеральних антикоагулянтів на Ксарелто
У пацієнтів, які отримують парентеральний антикоагулянт, припиніть лікування парентеральним антикоагулянтом та розпочніть терапію Ксарелто за 0–2 години до наступного разу, коли має відбутися наступний прийом парентерального лікарського засобу (наприклад, низькомолекулярний гепарин).) Або після припинення прийому безперервного парентерального препарату продукту (наприклад, внутрішньовенний нефракціонований гепарин).
Перехід від Xarelto на парентеральні антикоагулянти
Введіть першу дозу парентерального антикоагулянта, коли слід було ввести наступну дозу Ксарелто.
Особливі популяції
Порушення функції нирок
Обмежені клінічні дані у пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 15-29 мл / хв) свідчать про те, що концентрація ривароксабану у плазмі крові значно підвищується. Тому Xarelto слід з обережністю застосовувати таким пацієнтам. Не рекомендується застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну
Не потрібно коригувати дозу пацієнтам з легкою нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 50-80 мл / хв) або помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-49 мл / хв) (див. Розділ 5.2).
Порушення функції печінки
Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, пов’язаними з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, включаючи пацієнтів з цирозом печінки з В та С за шкалою Чарльза П’ю (див. Розділи 4.3 та 5.2).
Літнє населення
Немає коригування дози ù (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Вага тіла
Немає коригування дози (див. Розділи 4.4 та 5.2).
Секс
Немає коригування дози (див. Розділ 5.2).
Педіатричне населення
Безпека та ефективність препарату Ксарелто у дітей віком від 0 до 18 років не встановлені.
Спосіб введення
Для перорального застосування.
Ксарелто можна приймати з їжею або без неї (див. Розділи 4.5 та 5.2).
Пацієнтам, які не можуть проковтнути таблетки цілими, таблетку Xarelto можна подрібнити і змішати з невеликою кількістю води або яблучного пюре безпосередньо перед вживанням і ввести всередину.
Після подрібнення таблетку Xarelto також можна вводити за допомогою зонда за умови підтвердження правильного розміщення пробірки. Подрібнену таблетку слід ввести з невеликою кількістю води через пробірку, яку потім слід промити водою (див. Розділ 5.2).
04.3 Протипоказання
Підвищена чутливість до активної речовини або до будь -якої з допоміжних речовин, перерахованих у розділі 6.1.
Триває клінічно значуща кровотеча.
Травми або стани, що становлять значний ризик великої кровотечі. Вони можуть включати нещодавні або постійні виразки шлунка, наявність злоякісних новоутворень з високим ризиком кровотечі, нещодавні травми мозку або спинного мозку, операції на мозку, хребті чи офтальмології, нещодавні внутрішньочерепні крововиливи, відомі або підозрювані варикозні розширення стравоходу, артеріовенозні вади розвитку, аневризми судин або великі внутрішньоспінальні утворення або внутрішньомозкові судинні дисфункції.
Одночасне лікування іншими антикоагулянтами, такими як нефракціоновані гепарини, низькомолекулярні гепарини (еноксапарин, далтепарин тощо), похідні гепарину (фондапаринукс та ін.), Пероральні антикоагулянти (варфарин, дабігатрану етексилат, апіксабан тощо), за винятком конкретний випадок зміни антикоагулянтної терапії (див. розділ 4.2) або при введенні нефракціонованих гепаринів у дозах, необхідних для підтримки відкритого центрального катетера, венозного або артеріального (див. розділ 4.5).
Одночасне лікування ГКС з антитромбоцитарною терапією у пацієнтів з попереднім інсультом або транзиторною ішемічною атакою (транзиторна ішемічна атака, TIA) (див. Розділ 4.4).
Печінкові розлади, пов'язані з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, включаючи пацієнтів із цирозом печінки з дитячим шкалою В і В (див. Розділ 5.2).
Вагітність та період лактації (див. Розділ 4.6).
04.4 Спеціальні попередження та відповідні запобіжні заходи щодо використання
Ефективність та безпеку Xarelto вивчали у поєднанні з антитромбоцитарними засобами аспірином та клопідогрелем / тиклопідином.Лікування іншими антитромбоцитарними засобами, такими як, наприклад. прасугель або тикагрелор не вивчався і не рекомендується.
Протягом усього періоду лікування рекомендується спостереження відповідно до звичайної практики пацієнта на антикоагулянтній терапії.
Ризик кровотечі
Як і при застосуванні інших антикоагулянтів, пацієнти, які приймають Ксарелто, повинні перебувати під ретельним наглядом щодо ознак кровотечі. Рекомендується застосовувати його з обережністю в умовах підвищеного ризику кровотечі. У разі сильної кровотечі введення препарату Ксарелто слід припинити.
У клінічних дослідженнях під час тривалого лікування ривароксабаном на додаток до одноразової або подвійної антитромбоцитарної терапії частіше повідомлялося про кровотечу зі слизових оболонок (наприклад, кровотечі з носа, ясен, шлунково-кишкові та сечостатеві органи) та анемію. Тому, окрім адекватного клінічного спостереження, може бути важливим, якщо це буде визнано доцільним, проведення лабораторних перевірок гемоглобіну / гематокриту для виявлення прихованої кровотечі.
Деякі субпопуляції пацієнтів, детально описані нижче, мають підвищений ризик кровотечі. Тому застосування Ксарелто у поєднанні з подвійною антитромбоцитарною терапією у пацієнтів, для яких відомо, що вони мають підвищений ризик кровотечі, слід зважити щодо користі з точки зору запобігання атеротромботичним подіям. Крім того, таких пацієнтів слід ретельно контролювати на предмет виявлення ознак. та симптоми ускладнень кровотечі та анемії після початку лікування (див. розділ 4.8).
Зниження гемоглобіну або артеріального тиску невідомого походження повинно призвести до пошуку геморагічного вогнища.
Хоча лікування ривароксабаном не вимагає постійного контролю експозиції, вимірювання рівня ривароксабану за допомогою каліброваного кількісного аналізу антифактора Ха може бути корисним у виняткових ситуаціях, коли знання про вплив ривароксабану можуть бути корисними для прийняття клінічного рішення, наприклад у випадках передозування та екстрена операція (див. розділи 5.1 та 5.2).
Порушення функції нирок
У пацієнтів з тяжкою нирковою недостатністю (рівень кліренсу креатиніну у плазмі крові ривароксабану може значно зрости (у середньому в 1,6 рази), що може збільшити ризик кровотечі. рекомендовано до застосування пацієнтам з кліренсом креатиніну
Пацієнтам із помірною нирковою недостатністю (кліренс креатиніну 30-49 мл / хв), які приймають інші лікарські засоби, що підвищують концентрацію ривароксабану у плазмі крові, Ксарелто слід застосовувати з обережністю (див. Розділ 4.5).
Взаємодія з іншими лікарськими засобами
Застосування Ксарелто не рекомендується пацієнтам, які одночасно отримують системні азольні протигрибкові засоби (такі як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол) або інгібітори протеази ВІЛ (наприклад ритонавір). Ці активні речовини є потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp та тому може збільшити концентрацію ривароксабану у плазмі крові до клінічно значущої міри (у середньому в 2,6 рази), що може призвести до збільшення ризику кровотечі (див. розділ 4.5).
Будьте обережні, якщо пацієнти одночасно отримують лікарські засоби, що впливають на гемостаз, такі як нестероїдні протизапальні препарати (НПЗЗ), ацетилсаліцилова кислота та антиагреганти. Для пацієнтів, яким загрожує виразкова хвороба, можна розглянути відповідне профілактичне лікування (див. Розділ 4.5).
Після гострого коронарного синдрому пацієнт, який отримує Ксарелто і АСК, або Ксарелто і АСК плюс клопідогрель / тиклопідин, повинен одночасно отримувати НПЗЗ, лише якщо користь перевищує ризик кровотечі.
Інші фактори ризику кровотечі
Як і інші антитромботичні засоби, ривароксабан не рекомендується застосовувати пацієнтам із підвищеним ризиком кровотечі, таким як:
• вроджені або набуті порушення кровотечі
• важка неконтрольована артеріальна гіпертензія
• інші захворювання шлунково -кишкового тракту без активної виразки, які потенційно можуть призвести до ускладнень кровотечі (наприклад, запальне захворювання кишечника, езофагіт, гастрит та гастроезофагеальна рефлюксна хвороба)
• судинна ретинопатія
• бронхоектази або легенева кровотеча в анамнезі
З обережністю слід застосовувати пацієнтам із ГКС:
•> 75 років при одночасному застосуванні з АСК окремо або з АСК плюс клопідогрель або тиклопідин
• з низькою масою тіла (
Пацієнти з попереднім інсультом або ТІА
Ксарелто 2,5 мг протипоказаний для лікування ГКС у пацієнтів з попереднім інсультом або ТІА (див. Розділ 4.3). Деякі пацієнти з ГКС з попереднім інсультом або ТІА були вивчені, але обмежені дані щодо ефективності вказують на те, що ці пацієнти не отримують користі від лікування.
Спинальна / епідуральна анестезія або пункція
У разі нейровіальної анестезії (спинальна / епідуральна анестезія) або спинномозкової / епідуральної пункції пацієнти, які отримують антитромботичні засоби для профілактики тромбоемболічних ускладнень, ризикують отримати епідуральну або спинальну гематому, що може спричинити тривалий або постійний параліч. Цей ризик може бути збільшений у разі післяопераційного використання постійних епідуральних катетерів або комбінованого застосування лікарських засобів, що змінюють гемостаз. Ризик може також зрости у разі травматичної або повторної епідуральної або спинальної пункції. Пацієнтів слід часто контролювати щодо ознаки та симптоми неврологічних змін (наприклад, оніміння або слабкість нижніх кінцівок, дисфункція кишечника або сечового міхура). Необхідна негайна діагностика та лікування при наявності неврологічних порушень. співвідношення між очікуваною користю та ризиком, наявним у пацієнтів, які отримують антикоагулянтну терапію або у пацієнтів, для яких для антитромботичної профілактики запланована антикоагулянтна терапія. Немає клінічного досвіду застосування ривароксабану у дозі 2,5 мг тільки з АСК або з АСК плюс клопідогрель або тиклопідин у таких ситуаціях.
Щоб зменшити потенційний ризик кровотечі, пов’язаної із одночасним застосуванням ривароксабану та нейраксіальної (епідуральної / спінальної) анестезії або спинальної пункції, слід враховувати фармакокінетичний профіль ривароксабану. Краще встановити або видалити епідуральний катетер або зробити пункцію поперековий відділ хребта, коли оцінюється низький антикоагулянтний ефект ривароксабану (див. розділ 5.2). Однак точний час для досягнення достатньо низького антикоагулянтного ефекту у кожного пацієнта невідомий.
Антиагрегантні засоби слід припинити відповідно до вказівок виробника.
Рекомендації щодо дозування до та після інвазивних процедур та операцій
Якщо потрібна інвазивна процедура або хірургічне втручання, лікування препаратом Ксарелто 2,5 мг слід припинити, якщо це можливо і на підставі клінічного висновку лікаря, щонайменше за 12 годин до операції. бажано, введення антитромбоцитарних засобів слід припинити відповідно до вказівок виробника.
Якщо процедуру неможливо відкласти, слід оцінити підвищений ризик кровотечі з урахуванням терміновості втручання.
Лікування препаратом Ксарелто слід відновити якомога швидше після інвазивної процедури або операції, як тільки це дозволить клінічна ситуація та досягне адекватного гемостазу, на основі оцінки лікаря (див. Розділ 5.2).
Літнє населення
Літній вік може спричинити підвищений ризик кровотечі (див. Розділ 5.2).
Інформація про допоміжні речовини
Ксарелто містить лактозу. Пацієнти з рідкісними спадковими проблемами непереносимості галактози, дефіцитом лактази Лаппа або мальабсорбцією глюкози-галактози не повинні приймати цей препарат.
04.5 Взаємодія з іншими лікарськими засобами та інші форми взаємодії
Інгібітори CYP3A4 та P-gp
Одночасне застосування ривароксабану та кетоконазолу (400 мг один раз на день) або ритонавіру (600 мг двічі на день) призвело до збільшення середньої AUC ривароксабану у 2,6 / 2,5 рази та середнього Cmax ривароксабану у 1,7 / 1,6 рази із значним збільшенням фармакодинаміки наслідки: це може бути пов'язано з підвищеним ризиком кровотечі. Тому застосування Ксарелто не рекомендується пацієнтам, які одночасно отримують системне лікування азоловими протигрибковими засобами, такими як кетоконазол, ітраконазол, вориконазол та позаконазол, або інгібітори протеази ВІЛ. Ці активні речовини є потужними інгібіторами CYP3A4 та P-gp (див. Розділ 4.4).
Вважається, що активні речовини, які значно пригнічують лише один із метаболічних шляхів ривароксабану, CYP3A4 або P-gp, меншою мірою підвищують концентрацію ривароксабану у плазмі крові. Наприклад, кларитроміцин (500 мг двічі на день), який вважається потужним інгібітором CYP3A4 та слабким або помірним інгібітором P-gp, спричинив 1,5-кратне збільшення середньої AUC ривароксабану та 1-кратне збільшення. не вважається клінічно значущим (для пацієнтів з нирковою недостатністю: див. розділ 4.4).
Еритроміцин (500 мг тричі на день), який помірно інгібує CYP3A4 та P-gp, призвів до збільшення середньої AUC та середнього C ривароксабану у 1,3 рази. Це збільшення не вважається клінічно значущим.
У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю еритроміцин (500 мг тричі на день) викликав середнє збільшення AUC ривароксабану в 1,8 рази та збільшення C у 1,6 рази порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. У пацієнтів з помірною нирковою недостатністю еритроміцин викликав середнє збільшення AUC ривароксабану в 2,0 рази та збільшення C у 1,6 рази порівняно з суб’єктами з нормальною функцією нирок. Ефект еритроміцину є додатковим до ефекту ниркової недостатності (див. Розділ 4.4).
Флуконазол (400 мг один раз на день), який вважається помірним інгібітором CYP3A4, збільшив середню AUC ривароксабану в 1,4 рази, а середній C - у 1,3 рази. Це підвищення не вважається клінічно значущим. Ниркова недостатність: див. Розділ 4.4).
Через обмежені клінічні дані щодо застосування дронедарону слід уникати його одночасного застосування з ривароксабаном.
Антикоагулянти
Після одночасного застосування еноксапарину (разова доза 40 мг) та ривароксабану (разова доза 10 мг) спостерігався адитивний вплив на активність антифактора Ха за відсутності інших впливів на тести на згортання крові (PT, aPTT). Еноксапарин не змінював фармакокінетику ривароксабану.
Через підвищений ризик кровотечі слід бути обережним у разі одночасного лікування будь -якими іншими антикоагулянтами (див. Розділи 4.3 та 4.4).
НПЗЗ / антиагреганти
Після одночасного застосування ривароксабану (15 мг) та напроксену (500 мг) клінічно значущого збільшення часу кровотечі не спостерігалося. Однак у деяких людей може бути більш виражена фармакодинамічна відповідь.
При одночасному застосуванні з ривароксабаном та 500 мг ацетилсаліцилової кислоти не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних або фармакодинамічних взаємодій.
Клопідогрель (300 мг навантажувальної дози з подальшою підтримуючою дозою 75 мг) не виявив фармакокінетичної взаємодії з ривароксабаном (15 мг), але значним збільшенням часу кровотечі, не пов'язаним зі ступенем агрегації тромбоцитів або рівнем рецепторів Р-селектину або GPIIb / IIIa.
Будьте обережні, якщо пацієнти одночасно приймають НПЗЗ (включаючи ацетилсаліцилову кислоту) та антиагреганти, оскільки ці лікарські засоби зазвичай підвищують ризик кровотеч (див. Розділ 4.4).
Варфарин
Перехід від антагоніста вітаміну К варфарину (МНВ від 2,0 до 3,0) до ривароксабану (20 мг) або від ривароксабану (20 мг) до варфарину (МНР від 2,0 до 3,0) призвів до збільшення протромбінового часу / МНР (неопластин), а не адитиву (можна спостерігати одиничні значення INR до 12), тоді як вплив на aPTT, інгібування активності фактора Ха і ендогенний тромбіновий потенціал (ETP) були адитивними.
Якщо бажані фармакодинамічні ефекти ривароксабану протягом перехідного періоду, можна використовувати тести на антифакторну активність Ха, ПіКТ та гептест, оскільки на них не впливає варфарин. На четвертий день після останньої дози варфарину всі тести ( включаючи PT, aPTT, інгібування активності Ха і ETP) лише відображають ефект ривароксабану.
Якщо бажано перевірити фармакодинамічні ефекти варфарину протягом перехідного періоду, МНВ можна використати за найнижчої концентрації (Cvalle) ривароксабану (через 24 години після попереднього прийому ривароксабану), оскільки в цей час на цей тест мінімально впливає ривароксабан.
Фармакокінетичних взаємодій між варфарином та ривароксабаном не спостерігалося.
Індуктори CYP3A4
Одночасне застосування ривароксабану та потужного індуктора CYP3A4 рифампіцину призвело приблизно до 50% зниження середньої AUC ривароксабану з паралельним зменшенням його фармакодинамічних ефектів. Звіробій (Hypericum perforatum)) може знизити концентрацію ривароксабану у плазмі крові. Тому слід уникати одночасного застосування сильних індукторів CYP3A4, якщо пацієнт уважно не контролюється на наявність ознак та симптомів тромбозу.
Інші супутні методи лікування
При одночасному застосуванні ривароксабану та мідазоламу (субстрат CYP3A4), дигоксину (субстрат P-gp), аторвастатину (субстрат CYP3A4 та P-gp) або омепразолу (інгібітора протонної помпи) не спостерігалося клінічно значущих фармакокінетичних чи фармакодинамічних взаємодій. Ривароксабан не інгібує та не індукує жодну з основних ізоформ CYP, таку як CYP3A4.
Клінічно значущих взаємодій з їжею не спостерігалося (див. Розділ 4.2).
Лабораторні параметри
Параметри згортання крові (наприклад, PT, aPTT, HepTest) передбачувано змінюються через механізм дії ривароксабану (див. Розділ 5.1).
04.6 Вагітність та період лактації
Вагітність
Безпека та ефективність Xarelto у вагітних жінок не встановлені. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність (див. Розділ 5.3). Щодо потенційної репродуктивної токсичності, невід'ємного ризику кровотечі та доказів того, що ривароксабан проникає через плаценту., Xarelto протипоказаний під час вагітності (див. розділ 4.3).
Жінкам репродуктивного віку слід уникати вагітності під час лікування ривароксабаном.
Час годування
Безпека та ефективність препарату Ксарелто у жінок, що годують груддю, не встановлені. Дані на тваринах свідчать про те, що ривароксабан виділяється у жіноче молоко. Тому Ксарелто протипоказаний під час лактації (див. Розділ 4.3). Необхідно прийняти рішення про припинення грудного вигодовування або припинення / утримання від терапії.
Родючість
Спеціальних досліджень з ривароксабаном для визначення його впливу на фертильність у чоловіків та жінок не проводилося. У дослідженні фертильності самців та самок на щурах не було виявлено ефектів (див. Розділ 5.3).
04.7 Вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами
Xarelto має незначний вплив на здатність керувати автомобілем та працювати з механізмами. Повідомлялося про такі побічні реакції, як непритомність (частота: нечасто) та запаморочення (частота: часто) (див. Розділ 4.8). керувати автомобілем або працювати з механізмами.
04.8 Побічні ефекти
Короткий опис профілю безпеки
Безпека ривароксабану була визначена в одинадцяти дослідженнях фази III, в яких взяли участь 32 625 пацієнтів, які зазнали впливу ривароксабану (див. Таблицю 1).
Таблиця 1: Кількість досліджених пацієнтів, максимальна добова доза та тривалість лікування у дослідженнях фази III
* Пацієнти, які зазнали принаймні однієї дози ривароксабану
Найчастіше повідомлялося про побічні реакції у пацієнтів, які отримували ривароксабан, були кровотечі (див. Розділ 4.4 та "Опис окремих побічних реакцій" нижче). Найчастіше повідомлялося про кровотечу (≥4%) - носова кровотеча (5,9%) та кровотеча з шлунково -кишкового тракту (4,2%).
В цілому побічні ефекти, пов’язані з лікуванням, спостерігалися приблизно у 67% пацієнтів, які зазнали принаймні однієї дози ривароксабану. Приблизно у 22% пацієнтів спостерігалися побічні ефекти, які вважалися пов'язаними з лікуванням дослідниками.У пацієнтів, які отримували 10 мг препарату Ксарелто та які перенесли операцію з заміни стегна або коліна, а також у пацієнтів, госпіталізованих за медичними показаннями, кровотеча сталася відповідно у 6,8% та 12,6% пацієнтів, а анемія - у 5,9% та 2,1% пацієнтів відповідно. У пацієнтів, які отримували 15 мг Xarelto двічі на день, відбувалися кровотечі, потім 20 мг один раз на день для лікування ТГВ або ПЕ, або 20 мг один раз на день для запобігання рецидиву ТГВ та ПЕ. Приблизно у 27,8% пацієнтів, а анемія трапилася приблизно у 2,2 % пацієнтів. У пацієнтів, які отримували профілактику інсульту та системної емболії, повідомлялося про кровотечі будь-якого типу та ступеня з частотою 28 на 100 пацієнто-років та анемію з частотою 2,5 на 100 пацієнт-років. які отримували лікування для профілактики атеротромботичних подій після гострого коронарного синдрому (ГКС), повідомлялося про кровотечі будь-якого ступеня тяжкості з частотою 22 на 100 пацієнто-років. Анемія-1,4 на 100 пацієнт-років.
Таблиця побічних реакцій
Побічні реакції, що спостерігалися при застосуванні Xarelto, перераховані в таблиці 2 нижче, класифіковані за системними органами (відповідно до MedDRA) та за частотою.
Частоти визначаються наступним чином:
дуже часто (≥ 1/10)
поширені (≥ 1/100,
нечасті (≥ 1/1000,
рідко (≥ 1/10000,
дуже рідкісний (
невідомо (частоту неможливо оцінити за наявними даними).
Таблиця 2: Усі побічні реакції, пов'язані з лікуванням, про які повідомлялося у пацієнтів у дослідженнях фази III
Спостереження у профілактиці венозної тромбоемболії (ВТЕ) у дорослих пацієнтів, яким проводиться планова операція з заміни стегна або коліна
B спостерігається при лікуванні ТГВ та ПЕ та у профілактиці рецидивів як дуже поширене явище у жінок
C спостерігається як рідкість у профілактиці атеротромботичних подій у пацієнтів після ГКС (після перкутанного коронарного втручання)
Опис окремих побічних реакцій
Завдяки фармакологічному механізму дії застосування Ксарелто може бути пов'язане з підвищеним ризиком явної або прихованої кровотечі в будь-якій тканині або органі, що може призвести до постгеморагічної анемії. Ознаки, симптоми та ступінь тяжкості (включаючи летальний результат) змінюються залежно від локалізації та ступеня чи ступеня кровотечі та / або анемії (див. Розділ 4.9 Лікування кровотечі). У клінічних дослідженнях частіше повідомлялося про кровотечу зі слизових оболонок (наприклад, кровотечу з носа, ясен, шлунково-кишковий тракт та сечостатеву систему) та анемію порівняно з лікуванням ВКА під час тривалого лікування ривароксабаном. доцільно проводити лабораторні перевірки гемоглобіну / гематокриту для виявлення прихованої кровотечі. Ризик кровотечі може бути збільшений у певних категорій пацієнтів, наприклад. у пацієнтів з тяжкою неконтрольованою артеріальною гіпертензією та / або які проходять супутнє лікування з ефектом на гемостаз (див. Ризик геморагічної реакції у розділі 4.4). Менструація може бути більш тривалої інтенсивності та / або тривалості. Ускладнення кровотечі можуть проявлятися у вигляді слабкості, блідості, запаморочення, головного болю або набряки невідомого походження, задишка та шок невідомого походження.
Повідомлялося про відомі ускладнення важкої кровотечі, такі як компартмент -синдром та ниркові порушення, спричинені гіпоперфузією. Тому при оцінці стану пацієнтів на антикоагулянтній терапії слід враховувати можливість кровотечі.
Зауваження постмаркетинг
У постмаркетинговому періоді повідомлялося про такі побічні реакції, пов'язані із застосуванням Ксарелто. Частота цих побічних реакцій, про які повідомлялося під час досвіду постмаркетинг неможливо оцінити.
Порушення з боку імунної системи: Ангіоневротичний набряк та алергічний набряк.
З боку гепатобіліарної системи: холестаз, гепатит (включаючи гепатоцелюлярну травму) (у об’єднаних дослідженнях фази III такі випадки були рідкісними (≥ 1/10000,
Порушення з боку крові та лімфатичної системи: тромбоцитопенія (у об’єднаних дослідженнях фази III ці явища були нечасті (≥ 1/1000,
Повідомлення про підозрювані побічні реакції
Повідомлення про підозрювані побічні реакції, що виникають після реєстрації лікарського засобу, є важливими, оскільки вони дозволяють здійснювати постійний моніторинг співвідношення користь / ризик лікарського засобу. , веб -сайт: http://www.agenziafarmaco.gov.it/it/responsabili.
04.9 Передозування
Повідомлялося про рідкісні випадки передозування до 600 мг без ускладнень кровотечі або інших побічних реакцій. Через обмежену абсорбцію очікується граничний ефект без подальшого збільшення середньої експозиції у плазмі крові при супратерапевтичних дозах 50 мг ривароксабану або вище.
Немає специфічного антидоту, який би міг антагонізувати фармакодинамічні ефекти ривароксабану.
У разі передозування ривароксабану можна розглянути можливість застосування активованого вугілля для зменшення абсорбції.
Лікування кровотечі
Якщо у пацієнта, який отримує ривароксабан, виникає ускладнення кровотечі, подальше введення ривароксабану слід відкласти або, відповідно, припинити лікування. Період напіввиведення ривароксабану становить приблизно 5–13 годин (див. Розділ 5.2). Лікування пацієнта має бути індивідуалізованим залежно від тяжкості та місця кровотечі. За необхідності може бути проведено відповідне симптоматичне лікування, таке як механічне стиснення (наприклад, у разі важкого носового кровотечі), хірургічний гемостаз з процедурами контролю кровотечі, відновлення рідини та підтримка гемодинаміки, введення продуктів крові (концентрати еритроцитів або свіжозамороженої плазми, залежно від супутньої анемії або коагулопатії) або тромбоцитів.
Якщо кровотечу неможливо контролювати за допомогою описаних заходів, слід застосувати специфічний прокоагулянт для усунення антикоагулянтної дії, такий як концентрат протромбінового комплексу (PCC), концентрат активованого протромбінового комплексу (APCC) або рекомбінантний фактор VIIa (r-FVIIa).
Однак на сьогодні клінічний досвід застосування цих препаратів у пацієнтів, які отримували ривароксабан, дуже обмежений. Рекомендація також ґрунтується на обмежених доклінічних даних. Слід розглянути можливість повторного введення рекомбінантного фактора VIIa з коригуванням дози відповідно до покращення кровотечі. На основі місцевої доступності слід звернутися до експерта з коагуляції у разі великої кровотечі (див. Розділ 5.1).
Очікується, що сульфат протаміну та вітамін К не впливають на антикоагулянтну активність ривароксабану. Досвід застосування транексамової кислоти у пацієнтів, які отримували ривароксабан, обмежений, хоча досвіду застосування амінокапронової кислоти та апротиніну немає. Не існує жодного наукового обґрунтування можливої користі або досвіду застосування системного гемостатичного десмопресину у пацієнтів, які отримували ривароксабан.
05.0 ФАРМАКОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ
05.1 Фармакодинамічні властивості
Фармакотерапевтична група: Інгібітор прямого фактора Ха, код АТС: B01AF01
Механізм дії
Ривароксабан є прямим і високоселективним інгібітором фактора Ха, з пероральною біодоступністю. Інгібування фактора Ха порушує внутрішні та зовнішні шляхи каскаду згортання крові та гальмує утворення тромбіну та розвиток тромбу.
Фармакодинамічні ефекти
У людей спостерігалося дозозалежне інгібування активності фактора Ха. При тестуванні з неопластином на протромбіновий час (РТ) ривароксабан впливає залежно від дози, з тісною кореляцією з концентраціями у плазмі крові (значення r дорівнює 0,98). Різні результати отримуються з іншими реагентами. ПТ має бути виражено в секундах, оскільки МНВ (Міжнародне нормалізоване співвідношення) калібрується та перевіряється лише для кумаринів і не може бути використане для інших антикоагулянтів.
У клінічному фармакологічному дослідженні, що досліджує потенціал антагонізувати фармакодинамічні ефекти ривароксабану у здорових дорослих осіб (n = 22), вплив одноразових доз (50 МО / кг) двох різних типів ПКК, одна ПКК при трьох факторах (фактори II, IX та X) та 4-факторну PCC (фактори II, VII, IX та X). 3-факторний ПКС зменшив середні значення РТ з неопластином приблизно на 1,0 секунди протягом 30 хвилин, порівняно зі зменшенням приблизно на 3,5 секунди, що спостерігалося при 4-факторному ПКК. На відміну від цього, 3-факторний PCC мав більший та швидший загальний ефект антагонізуючих змін у генеруванні ендогенного тромбіну, ніж 4-факторний PCC (див. Розділ 4.9).
Активований частковий тромбопластиновий час (aPTT) та HepTest збільшувалися залежно від дози; проте вони не рекомендуються для визначення фармакодинамічних ефектів ривароксабану. Під час лікування ривароксабаном у клінічній практиці немає необхідності контролювати параметри згортання крові. Однак, якщо це клінічно показано, рівні ривароксабану можна виміряти за допомогою відповідного калібруваного кількісного тесту на антифакторXa (див. Розділ 5.2).
Клінічна ефективність та безпека
Клінічна програма ривароксабану була створена для демонстрації ефективності Xarelto у запобіганні серцево-судинної смерті, інфаркту міокарда або інсульту у людей з нещодавно перенесеними ГКС (інфаркт міокарда з елевацією ST). Інфаркт, STEMI], інфаркт міокарда без підвищення ST [ інфаркт міокарда без підвищення ST, NSTEMI] або нестабільна стенокардія [нестабільна стенокардія, UA]). У ключовому подвійному сліпому дослідженні ATLAS SCA 2 TIMI 51 15 526 пацієнтів були рандомізовані у співвідношенні 1: 1: 1 до одного з трьох лікувальні групи: Ксарелто 2,5 мг перорально двічі на день, 5 мг перорально двічі на день або плацебо двічі на день, спільно з АСК окремо або з АСК плюс тієнопіридин (клопідогрель або тиклопідин). Пацієнти з ГКС та молодше 55 років мають цукровий діабет або перенесений інфаркт міокарда. Середній час лікування становив 13 місяців і тривалість максимальна тривалість лікування становила приблизно 3 роки. 93,2% пацієнтів отримували АСК плюс тієнопіридин спільно, а 6,8% - лише АСК. З пацієнтів, які отримували подвійну антитромбоцитарну терапію, 98,8% отримували клопідогрель, 0,9% - тиклопідин та 0,3% - прасугрел. Пацієнти отримали першу дозу Ксарелто не раніше ніж через 24 години і до 7 днів (в середньому 4,7 дня) після госпіталізації, але якомога швидше після стабілізації події ГКС, включаючи процедури реваскуляризації, і в цей час парентеральна антикоагулянтна терапія буде призупинено.
Обидві схеми прийому ривароксабану, 2,5 мг двічі на день та 5 мг двічі на день, були ефективними у подальшому зниженні частоти серцево -судинних подій на тлі стандартного антитромбоцитарного лікування. нижча доза: тому ривароксабан у дозі 2,5 мг двічі на день разом із ацетилсаліциловою кислотою (АСК) окремо або з АСК та тієнопіридином (клопідогрель або тиклопідин) рекомендується для профілактики атеротромботичних явищ у дорослих пацієнтів після ГКС з підвищеними серцевими біомаркерами.
Порівняно з плацебо, Ксарелто значно знизив первинну комбіновану кінцеву точку смерті від серцево -судинної хвороби, інфаркту міокарда або інсульту. Перевага визначалася зменшенням смерті від серцево -судинної хвороби та інфаркту міокарда, які з'явилися за короткий час та при послідовному лікуванні. Були ефективними протягом усього періоду лікування Перша вторинна кінцева точка (смерть від будь -якої причини, інфаркт міокарда або інсульт) також була значно знижена. Подальший ретроспективний аналіз показав номінально значне зниження частоти тромбозу стента порівняно з плацебо (див. таблицю 3). Показники первинного результату безпеки (великі кровотечі, що не спричинені АКШ, за TIMI) були вищими у пацієнтів, які отримували Xarelto, порівняно з пацієнтами, які отримували плацебо (див. Таблицю 5). Однак показники частоти були подібними. смертельних кровотеч, гіпотонії, що потребує лікування внутрішньовенними інотропними засобами, та операції з приводу постійної кровотечі.
У таблиці 4 наведені результати ефективності у пацієнтів, які проходять черезшкірне коронарне втручання (ЧКВ). Результати безпеки у цій підгрупі пацієнтів були порівнянні з загальними результатами безпеки.
Пацієнти з підвищеними біомаркерами (тропонін або CK-MB) та без попереднього інсульту / ТІА становили 80% досліджуваної популяції. Результати цієї групи пацієнтів також узгоджувалися із загальною ефективністю та безпекою.
б) проти плацебо; Журнал-ранг p-значення * статистично вищий ** номінально значущий
б) проти плацебо; Журнал-ранг p-значення ** номінально значущі
а) популяція, яку можна оцінити з метою безпеки, піддається лікуванню
б) проти плацебо; Журнал-ранг p-значення
* статистично значущі
Педіатричне населення
Європейське агентство з лікарських засобів відстрочило зобов'язання надсилати результати досліджень із застосуванням Xarelto в одному або кількох підгрупах педіатричної популяції при лікуванні тромбоемболічних подій. Європейське агентство з лікарських засобів скасувало зобов’язання надсилати результати досліджень з Xarelto у всіх підгрупах педіатричної популяції щодо профілактики тромбоемболічних подій (див. Розділ 4.2 для інформації про застосування у педіатрії).
05.2 Фармакокінетичні властивості
Поглинання
Ривароксабан швидко всмоктується, і пікові концентрації (Cmax) досягаються через 2-4 години після прийому таблетки.
Пероральне всмоктування ривароксабану майже повне, а біодоступність у таблетках по 2,5 мг та 10 мг перорально висока (80-100%), незалежно від голодування або прийому їжі. Прийом з їжею не впливає на AUC або Cmax ривароксабану у дозах 2,5 мг та 10 мг. Таблетки 2,5 мг та 10 мг ривароксабану можна приймати з їжею або без неї.
Фармакокінетика ривароксабану є приблизно лінійною приблизно до 15 мг один раз на день. У більш високих дозах всмоктування обмежується розчиненням зі зменшенням біодоступності та швидкості всмоктування зі збільшенням дози. Цей аспект більш виражений в умовах голодування, ніж після їжі. Різниця у фармакокінетиці ривароксабану є помірною, з міндивидуальною варіабельністю (CV%) від 30%до 40%.
Всмоктування ривароксабану залежить від місця вивільнення в шлунково -кишковому тракті. Повідомлялося про зменшення AUC та Cmax на 29% та 56% у порівнянні з таблеткою, коли гранули ривароксабану потрапляють у проксимальну частину тонкої кишки. Вплив ще більше зменшується, коли ривароксабан потрапляє в дистальний відділ тонкої кишки або висхідну товсту кишку. Тому слід уникати введення ривароксабану дистально в шлунок, оскільки абсорбція ривароксабану, а отже, може бути зменшена експозиція.
Біодоступність (AUC та Cmax) була порівнянна для 20 мг ривароксабану, що вводився перорально у вигляді подрібненої таблетки, змішаної з яблучним пюре або ресуспендованої у воді, і вводився зондом, а потім рідкою їжею, порівняно з цілою таблеткою. З огляду на передбачуваний та пропорційний дозі фармакокінетичний профіль ривароксабану, результати біодоступності, отримані в цьому дослідженні, ймовірно, застосовуватимуться навіть до менших доз ривароксабану.
Розповсюдження
У людини зв'язування з білками плазми крові є високим і досягає приблизно 92% -95% .Основним компонентом зв'язування є сироватковий альбумін. Обсяг розподілу помірний, Vss близько 50 літрів.
Біотрансформація та елімінація
Приблизно 2/3 введеної дози ривароксабану зазнає метаболічної деградації; одна половина потім виводиться нирками, а друга половина - фекальними шляхами. Решта 1/3 введеної дози виводиться безпосередньо через нирки у вигляді незміненого активного інгредієнта з сечею, головним чином шляхом активної ниркової секреції.
Ривароксабан метаболізується за допомогою CYP3A4, CYP2J2 та механізмів, незалежних від CYP. Окислювальна деградація морфолінонової групи та гідроліз амідних зв’язків є основними місцями біотрансформації. в пробірці, ривароксабан є субстратом транспортних білків P-gp (P-глікопротеїн) та Bcrp (білок стійкості до раку молочної залози).
Незмінений ривароксабан є основною сполукою, присутньою у плазмі крові людини, у якій не виявляються важливі або активні метаболіти, що циркулюють. З системним кліренсом приблизно 10 л / год ривароксабан можна описати як речовину з низьким кліренсом. Після внутрішньовенного введення дози 1 мг період напіввиведення становить приблизно 4,5 год. Після перорального застосування виведення обмежується швидкістю всмоктування. Виведення ривароксабану з плазми відбувається з термінальним періодом напіввиведення 5-9 годин у молодих людей та 11-13 годин у літніх людей.
Особливі популяції
Секс
Клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці між пацієнтами чоловічої та жіночої статі немає.
Літнє населення
У літніх пацієнтів спостерігалися більш високі концентрації в плазмі, ніж у молодих пацієнтів, середні значення AUC приблизно в 1,5 рази вищі, головним чином через (очевидне) зниження загального та ниркового кліренсу. Корекція дози не потрібна.
Вагові категорії
Екстремальні показники маси тіла (120 кг) мали лише «зменшений» вплив на концентрацію ривароксабану в плазмі (менше 25%). Коригування дози не потрібне.
Міжетнічні відмінності
Між етнічними, афроамериканськими, іспаномовними, японськими чи китайськими пацієнтами клінічно значущих відмінностей у фармакокінетиці та фармакодинаміці ривароксабану не спостерігалося.
Порушення функції печінки
У пацієнтів з цирозом печінки з легкою печінковою недостатністю (класифікованої як А за Чайлд-П’ю) спостерігалися лише незначні зміни у фармакокінетиці ривароксабану (середнє збільшення AUC ривароксабану в 1,2 рази), майже порівнянне з тими у здоровій контрольній групі. (класифікована як Child Pugh B), середня AUC ривароксабану значно зросла в 2,3 рази порівняно зі здоровими добровольцями. Незв’язана AUC була збільшена в 2,6 рази. У цих пацієнтів також знижувалася ниркова елімінація ривароксабану, подібно до пацієнтів з помірною нирковою недостатністю. Дані щодо пацієнтів з тяжкою печінковою недостатністю відсутні.
Інгібування активності фактора Ха збільшувалося у 2,6 рази у пацієнтів з помірною печінковою недостатністю порівняно зі здоровими добровольцями; Подовження ПТ також було збільшено в 2,1 рази. Пацієнти з помірною печінковою недостатністю були більш чутливими до ривароксабану, що призвело до збільшення нахилу кореляційної лінії ФК / ФД між концентрацією та ПТ.
Ксарелто протипоказаний пацієнтам із захворюваннями печінки, пов'язаними з коагулопатією та клінічно значущим ризиком кровотечі, включаючи пацієнтів з цирозом печінки з В та С за шкалою Чарльза П’ю (див. Розділ 4.3).
Порушення функції нирок
На основі визначення кліренсу креатиніну спостерігалося збільшення експозиції ривароксабану у зв’язку зі зниженням функції нирок. 29 мл / хв), концентрації ривароксабану у плазмі крові (AUC) були збільшені відповідно у 1,4, 1,5 та 1,6 рази. Відповідне збільшення фармакодинамічних ефектів було більш вираженим. У пацієнтів з легкою, помірною та тяжкою нирковою недостатністю загальне пригнічення активності фактора Ха було збільшився відповідно у 1,5, 1,9 та 2,0 рази порівняно зі здоровими добровольцями; аналогічно, ПТ збільшився відповідно у 1,3, 2,2 та 2,4 рази. Дані щодо пацієнтів з кліренсом креатиніну відсутні.
Через високе зв’язування з білками плазми крові ривароксабан не підлягає діалізу.
Не рекомендується застосовувати пацієнтам з кліренсом креатиніну
Фармакокінетичні дані у пацієнтів
У пацієнтів, які отримували ривароксабан у дозі 2,5 мг двічі на день для профілактики атеротромботичних подій у пацієнтів із ГКС, середня геометрична концентрація (діапазон прогнозування 90%) через 2-4 години та приблизно через 12 годин після введення (що вони приблизно представляють максимальну та мінімальну концентрацію у діапазон споживання) становив 47 (13-123) та 9,2 (4,4-18) мкг / л відповідно.
Фармакокінетичний / фармакодинамічний зв’язок
Фармакокінетичний / фармакодинамічний (ФК / ФД) зв’язок між концентрацією ривароксабану у плазмі та різними кінцевими показниками ФД (інгібування фактора Ха, ФТ, aPTT, HepTest) оцінювали після введення широкого спектру доз (5–30 мг двічі на день) на день). Взаємозв’язок між концентрацією ривароксабану та активністю фактора Ха найкраще описується моделлю Emax. Для PT лінійна модель регресії зазвичай найкраще описує дані. Залежно від різних реагентів, нахил значно відрізняється. Коли для PT використовували неопластин, вихідний показник PT склав близько 13 с, а нахил-3-4 с / (100 мкг / л). Результати аналізу ФК / ФД у фазах II та III порівнянні з даними, отриманими у здорових добровольців.
Педіатричне населення
Безпека та ефективність у дітей та підлітків до 18 років не перевірені.
05.3 Дані доклінічної безпеки
Неклінічні дані не виявляють особливої небезпеки для людини на основі звичайних досліджень фармакології безпеки, токсичності одноразової дози, фототоксичності, генотоксичності, канцерогенного потенціалу та токсичності для молоді.
Ефекти, що спостерігалися у дослідженнях токсичності при повторних дозах, були переважно обумовлені надмірною фармакодинамічною активністю ривароксабану.У щурів спостерігалося підвищення рівня IgG та IgA у плазмі крові при клінічно значущих рівнях впливу.
У щурів ніякого впливу на фертильність самців чи самок не спостерігалося. Дослідження на тваринах показали репродуктивну токсичність, пов'язану з фармакологічним механізмом дії ривароксабану (наприклад, ускладнення кровотечі). При клінічно значущих концентраціях у плазмі крові спостерігалася ембріонально-фетальна токсичність (втрата після імплантації, затримка / прогресуюча окостеніння). ), збільшення частоти поширених вад розвитку та аномалій плаценти. У пре- та постнатальному дослідженні на щурах спостерігалося зниження життєздатності нащадків у токсичних для матері дозах.
06.0 ФАРМАЦЕВТИЧНА ІНФОРМАЦІЯ
06.1 Допоміжні речовини
Ядро планшета
Мікрокристалічна целюлоза
Кроскармелоза натрію
Моногідрат лактози
Гіпромелоза
Лаурилсульфат натрію
Стеарат магнію
Покривна плівка
Макрогол 3350
Гіпромелоза
Діоксид титану (E 171)
Жовтий оксид заліза (E 172)
06.2 Несумісність
Не актуально.
06.3 Строк дії
3 роки
06.4 Особливі умови зберігання
Цей лікарський засіб не вимагає особливих умов зберігання.
06.5 Характер безпосередньої упаковки та вміст упаковки
Блістери з ПП / алюмінію у картонній упаковці з 14, 28, 30, 56, 60, 98, 168 або 196 таблеток, вкритих плівковою оболонкою, або перфорованих одиничних дозах у картонній упаковці 10x1 або 100x1 або у багатоупаковках, що містять 100 таблеток, вкритих плівковою оболонкою (10 упаковок 10х1).
Не всі розміри упаковок можна продавати.
06.6 Інструкції з використання та поводження
Ніяких спеціальних вказівок щодо утилізації.
07.0 ВЛАСНИК РОЗРОБНИЦТВА
Bayer Pharma AG
13342 Берлін
Німеччина
08.0 НОМЕР РОЗВИТКУ З РОБОТИ
14 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/025 038744254 / E
28 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/026 038744266 / E
56 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/027 038744278 / E
Блістер по 60 таблеток (PP / алюміній) EU / 1/08/472/028 038744280 / E
98 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/029 038744292 / E
168 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/030 038744304 / E
196 таблеток у блістері (PP / алюміній) EU / 1/08/472/031 038744316 / E
10 блістерів по 10 таблеток (PP / алюміній) EU / 1/08/472/032 038744328 / E
Блістер 100 x 1 таблетка (PP / алюміній) EU / 1/08/472/033 038744330 / E
10 блістерів 10 x 10 x 1 (PP/алюміній) ЄС/1/08/472/034
30 таблеток у блістері (PP/alu) EU/1/08/472/035
09.0 ДАТА ПЕРШОГО ДОЗВІЛЕННЯ АБО ОНОВЛЕННЯ ДОЗВІЛЛЯ
Дата першого дозволу: 30 вересня 2008 року
Дата останнього оновлення: 22 травня 2013 р
10.0 ДАТА ПЕРЕГЛЯНУ ТЕКСТУ
05/2015
